Allgemeine Informationen

Definition

• Definition der Angioödeme (früher auch Quincke-Ödeme genannt)
  • 1–3 Tage (max. 7 Tage) dauernde lokalisierte Ödeme
  • Manifestionsorgane sind Haut, Magen-Darm-Trakt, seltener Zunge/Larynx/Pharynx.
  • Rezidive in unregelmäßigen Abständen
  • Das klinische Symptom „Angioödem“ gehört zu mehreren Krankheitsentitäten unterschiedlicher Pathogenese.

Klassifikation

• Angioödeme werden grundsätzlich in bradykininvermittelte und mastzellvermittelte unterteilt, jeweils mit Untergruppen.
• Die Unterscheidung hat auch therapeutische Bedeutung.

Bradykininvermittelte Angioödeme

• C1-INH-Defizienz/Defekt (C1-INH = C1-Inhibitor)
  • angeboren (HAE = hereditäres Angioödem)
    • HAE 1 (C1-INH-Defizienz)
    • HAE 2 (C1-INH-Defekt)
  • erworben (AAE = erworbenes Angioödem)
    • AAE-C1-INH (erworbenes Angioödem mit C1-INH-Defizienz)
• C1-INH normal
  • angeboren
    • HAE-nC1-INH (hereditäres Angioödem mit normalem C1-INH) durch Genmutation von Faktor XII, Angiopoietin-1 oder Plasminogen
  • erworben
    • medikamenteninduziertes Angioödem (z. B. durch ACE-Hemmer)

Mastzellvermittelte Angioödeme

• IgE-vermittelt
  • Angiödeme mit Anaphylaxie und Urtikaria
• Nicht-IgE-vermittelt
  • Angioödeme mit Urtikaria

Unklarer Mediator

• Idiopathische Angioödeme

Häufigkeit

• Angioödeme können in allen Altersstufen auftreten.
• Angioödeme kommen bei ca. 45 % aller anaphylaktischen Reaktionen vor.¹
• Angioödeme als Nebenwirkung von ACE-Hemmern treten bei 0,2–0,7 % der Patient*innen auf.¹
• Das hereditäre Angioödem ist im Vergleich relativ selten.
  • Inzidenz ca. 1,5:100.000
  • Erstmanifestation meist in den ersten beiden Lebensdekaden
  • Männer und Frauen gleich häufig betroffen

Ätiologie und Pathogenese

• Angioödeme sind Schwellungen tiefer dermaler/subkutaner bzw. mukosaler/submukosaler Gewebe.
• Die Schwellungen entstehen durch eine passager erhöhte Permeabilität von Blutgefäßen.
• Ätiologisch können die hereditären von den erworbenen Angioödemen unterschieden werden, pathophysiologisch die bradykininvermittelten von den mastzellvermittelten.

Pathogenese bradykininvermittelter Angioödeme

• Dysregulation des Kininsystems mit Erhöhung des Bradykininspiegels durch:
  • verminderte Hemmung der Bradykininproduktion durch Mangel/Defizienz des C1-Inhibitors (oder Mutationen anderer regulierender Faktoren)
  • verminderten Abau von Bradykinin durch Angiotensin-Converting-Enzym, z. B. unter ACE-Hemmer-Therapie
    

    Hereditäres Angioödem (HAE)
• Bradykinin ist ein vasoaktives Peptid und führt zu Vasodilatation, erhöhter Gefäßpermeabilität und Ödembildung.
• Bradykininvermittelte betreffen im Gegensatz zu mastzellvermittelten Angioödemen auch den Gastrointestinaltrakt und häufiger die oberen Atemwege.

Hereditäres Angioödem

• Selten, Inzidenz ca. 1,5/100.000
• autosomal-dominant verererbt, in ca. 20–25 % der Fälle Neumutationen
• Beginn von Schwellungen in der Kindheit oder Adoleszenz, etwa 90 % der Patient*innen sind bis zum 21. Lebensjahr symptomatisch.
• Häufig Prodromi vor der Attacke (Abgeschlagenheit, Durst, Depression, Aggressivität, Erythema marginatum)
• Haut, Gastrointestinaltrakt und Atemwege können betroffen sein.
  • 1/3 besteht aus rein abdominellen Attacken.
  • Obere Luftwege sind nur in 1–2 % der Attacken betroffen, das unbehandelte Larynxödem bei HAE-C1-INH weist allerdings eine Mortalität von 30 % auf.
• Frequenz und Schweregrad variierend von wöchentlich 2–3 Attacken bis zu seltenen Attacken im Lauf von Jahren
  • Die Attackenfrequenz ist bei Frauen höher als bei Männern.
• Überwiegend spontane Attacken, mögliche Auslöser sind Traumen (Stöße, Druck) psychischer Stress, Infektionen, Operationen im Kopfbereich (Zahnoperationen, Tonsillektomie).
  • bei Frauen häufiger emotionaler Stress und Östrogene als Trigger, bei Männern eher Traumen und physikalische Faktoren

Angioödem durch eworbenen C1-INH-Mangel

• Gleiche Symptomatik wie bei HAE
• Laborchemisch erniedrigte C1-INH-Spiegel
• Patient*innen sind bei Erkrankungsbeginn im Allgemeinen älter als bei HAE (> 40 Jahre).
• Häufig assoziiert mit Grunderkrankungen (Lymphom, benigne monoklonale Gammopathie), daher sollte eine erweiterte Diagnostik durchgeführt werden.

Medikamenteninduziertes Angioödem

• Am häufigsten durch ACE-Hemmer verursacht
• ACE baut Bradykinin in inaktive Metabolite ab, durch ACE-Hemmer akkumuliert Bradykinin
  

  Angioödem der Lippen
• Auftreten vor allem in den ersten 3 Monaten nach Beginn einer ACE-Hemmer-Therapie, vereinzelt aber auch erst nach jahrelanger Einnahme
• Am häufigsten Angioödeme im Bereich des oberen Atemtraktes (Zunge > Lippe > Pharynx/ Larynx)
• Höheres Risiko bei afrikanischer Abstammung und weiblichem Geschlecht
• Weitere Medikamente, die bradykininvermittelte Angioödeme auslösen können (deutlich seltener als ACE-Hemmer) sind u. a.:^,
  
  • AT-Antagonisten (Sartane)
  • NSAR
  • DPP-4-Hemmer (Gliptine)
  • Neprilysin-Inhibitoren
  • Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA)
  • Ronalazin
  • Racecadotril
  • mTOR-Hemmer (Sirolimus, Everolimus).

Pathogenese mastzellvermittelter Angioödeme

• Die Angioödeme entstehen durch Degranulation von Mastzellen mit Freisetzung von Histamin und anderen vasoaktiven und proentzündlichen Mediatoren.
• Mastzellvermittelte Angioödeme treten als Symptome allergischer Reaktionen, einer Urtikaria oder pseudoallergischer Episoden auf.¹
• Im Gegensatz zu bradykininvermittelten Angioödemen oft mit Juckreiz und/oder Urtikaria assoziiert¹

Angioödeme bei allergischen Reaktionen

• Angioödeme unmittelbar (Minuten bis wenige Stunden) nach Allergenexposition entsprechen einer Manifestation im Rahmen einer anaphylaktischen Reaktion.
• Akute Angioödeme sind mit ca. 45 % ein häufiges Merkmal einer Anaphylaxie.
• Auftreten oft nach Exposition gegenüber Insektengiften (Biene, Wespe), Medikamenten oder Nahrungsmitteln
• Rezidivierende allergische Angioödeme sind eher selten.

Angioödeme bei Urtikaria

• Urtikaria (Nesselsucht) ist durch das Auftreten von Quaddeln und/oder Angioödemen definiert
• 30 % der Patient*innen mit akuter Urtikaria berichten neben Quadeln auch über Angioödeme.
• Bei chronischer Urtikaria können Quaddeln und/oder Angioödeme sowohl spontan als auch getriggert auftreten.
• Angioödeme an verschiedenen Lokalisationen wie Zunge, Lippen oder Extremitäten, jedoch in Abgrenzung zum hereditären Angioödem nicht im Gastrointestinaltrakt

Prädisponierende Faktoren

• Genetik
• Allergene
• Medikamente

ICPC-2

• A92 Allergie/allergische Reaktion NNB

ICD-10

• T78.- Unerwünschte Nebenwirkungen, anderenorts nicht klassifiziert
  • T78.3 Angioneurotisches Ödem
• D84.1 Defekte im Komplementsystem
  • Inkl.:C1-Esterase-Inhibitor[C1-INH]-Mangel

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• In der Akutsituation Stellung der Verdachtsdiagnose basierend auf:
  • Anamnese
  • klinischer Symptomatik.

Differenzialdiagnosen

• Urtikaria
• Anaphylaxie
• Asthma
• Phlegmone
• Kontaktdermatitis
• Epiglottitis
• Erysipel
• Erythema multiforme
• Peritonsillarabszess
• Retropharyngealabszess
• Systemischer Lupus erythematodes

Anamnese

• Dynamik und Lokalisation eines akuten Angioödems bestimmen die therapeutische Dringlichkeit, eine Schnellanamnese kann folgende Fragen umfassen:
  1. Nehmen oder nahmen Sie bis vor kurzem ACE-Hemmer oder Sartane ein?
     • Akute Angioödeme, v. a. am Kopf und Hals sind bei Einnahme von ACE-Hemmern (oder AT-Antagonisten) als medikamenteninduziert anzusehen.
  2. Traten die Schwellungen (fast) immer an der Zunge auf?
     • Angioödeme durch ACE-Hemmer (ACEI-AE) treten bevorzugt im Kopf-Hals-Bereich auf, am häufigsten an der Zunge. Andere Angioödeme können auch die Zunge betreffen, jedoch üblicherweise nicht als bevorzugte Lokalisation.
  3. Traten bei Ihnen wiederholt Quaddeln auf?
     • Wiederkehrende Quaddeln sprechen für eine Urtikaria, in deren Rahmen auch Angioödeme auftreten können.
  4. Sprachen die Schwellungen immer gut auf Kortison und Antiallergika an?
     • Dies ist nur bei mastzellinduzierten Angioödemen der Fall.
  5. Traten bei Ihnen wiederholt tagelang andauernde, stärkste krampfartige Bauchschmerzen auf?
     • Dies spricht für das Vorliegen eines bradykininvermittelten Angioödems, vor allem bei HAE oder AAE mit C1-INH-Mangel.
  6. In welchem Alter traten bei Ihnen die Schwellungsbeschwerden (rezidivierende Bauchschmerzen) erstmals auf?
     • Kindheit und Jugendalter sprechen für ein HAE durch C1-INH-Mangel.
     • Jugend- und junges Erwachsenenalter sind typisch für das HAE-nC1-INH.
     • junges und mittleres Erwachsenenalter oft bei Urtikaria
     • Auftreten nach dem 40. Lebensjahr typisch für AAE-C1-INH oder ACEI-AE
  7. Traten und treten die Schwellungen aus heiterem Himmel auf oder können Sie das Auftreten von Attacken zumindest manchmal vorhersagen?
     • Beim HAE durch C1-INH Mangel treten oft Prodromi auf.
     • Mastzellvermittelte Angioödeme treten schlagartig auf.
  8. Waren oder sind andere Familienmitglieder von immer wiederkehrenden Schwellungsbeschwerden (rezidivierende Bauchschmerzen) betroffen?
     • beim HAE mit und ohne C1-INH-Mangel häufig positive Familienanamnese

Klinische Untersuchung

• Belegte Stimme, Heiserkeit, Stridor? (Larynxödem)
  • wenn möglich, Bestimmung der O₂-Sättigung
• Schluckbeschwerden, kloßiges Gefühl im Hals (Pharynxödem)
• Blutdruck/Puls (Hypotonie/Tachykardie bei anaphylaktischer Reaktion Grad II–IV)
• Hautschwellungen
  • Beim hereditären Angioödem (HAE) sind typischerweise Gesicht, Extremitäten und Genitalbereich betroffen.
  • Schwellungen beim HAE fast immer ohne Juckreiz, meist mit Spannungsgefühl
• Quaddeln (Urtikaria, Anaphylaxie)

Ergänzende Untersuchungen

• Bei Verdacht auf HAE: laborchemische Bestimmung von C1-INH-Konzentration, C1-INH-Aktivität und C4-Komplement im Plasma
  • Es sollen keine „Suchtests“ mit nur einem dieser Paramter durchgeführt werden.
    • bei positivem Ergebnis Kontrollmessung, vorzugsweise in Zentrum mit erfahrenem Labor
  • Bei nachgewiesenem C1-INH-Mangel sollen alle blutsverwandten Familienmitglieder auf einen C1-INH-Mangel untersucht werden.
• Bei Anaphylaxie^,
  • Allergieabklärung (Hauttests, spezifisches IgE, Provokationstests)
  • Zu Details siehe Artikel Anaphylaxie.
• Bei Urtikaria grundsätzlich Zurückhaltung hinsichtlich ergänzender Diagnostik
• Zu Details möglicher diagnostischer Maßnahmen siehe Artikel Urtikaria und Angioödem.

Indikationen zur Klinikeinweisung

Therapie

Therapieziele

• In der Akutsituation Sicherung der Vitalfunktionen
• Rezidive vermeiden.

Allgemeines zur Therapie

• Bei initial unklarer ätiologischer Zuordnung von Angioödemen werden diese aufgrund der größeren Häufigkeit meist zunächst wie mastzellvermittelte Angioödeme behandelt.¹
• Bei Unwirksamkeit dieser Behandlung ggf. Therapie wie bei bradykininvermitteltem Angioödem

Sicherung der Atemwege

• Bei Angioödemen im Kopf-Hals-Bereich ist das Freihalten der Atemwege oberste Priorität.¹
• Bei inspiratorischem Stridor und Abfall der Sauerstoffsättigung frühe Indikationsstellung zu Intubation und Beatmung¹
  • Intubation möglichst in Koniotomie bzw. Tracheotomiebereitschaft, da unter Intubationsversuch das Ödem rasch zunehmen kann.

Mastzellvermittelte Angioödeme

Angioödem bei Anaphylaxie

• Die wichtigsten Elemente der Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion sind: 
  • Adrenalin i. m.
  • O₂-Applikation
  • Volumengabe
  • Antihistaminika
  • Glukokortikoide.
• Zu Details der Therapie siehe Artikel Anaphylaxie, Erste Hilfe.

Angioödem bei Urtikaria

• Nichtsedierende Antihistaminika der 2. Generation
  • bei unzureichender Wirkung Erhöhung bis zur 4-fachen Dosis
• Zu Details der Therapie siehe Artikel Urtikaria und Angioödem.

Bradykininvermittelte Angioödeme

Hereditäres Angioödem (HAE)

• Bei bradykininvermittelten Angioödemen sind Adrenalin, Antihistaminika und Glukokortikoide wirkungslos.
• Zwei therapeutische Strategien kommen in Betracht:
  1. Behandlung von Attacken, sobald sie für die Patient*innen erkennbar sind (On-demand-Therapie, Bedarfstherapie).
  2. Dauertherapie mit dem Ziel der Attackenvermeidung (Langzeitprophylaxe).
• Patient*innen sollten mit Medikamenten zur Bedarfsbehandlung ausgestattet sein und sie im Idealfall auch selbst anwenden können (Schulung erforderlich).

Akuttherapie

• Zur Akuttherapie stehen zur Verfügung:
  • C1-INH-Konzentrat (i. v.)
  • Icatibant (BR2-Antagonist) (seit 2011 zur s. c. Selbstinjektion durch Patient*innen zugelassen)²

Kurzzeitprophylaxe

• Insbesondere zahnärztliche oder chirurgische Eingriffe im Kopf-/Halsbereich können verzögerte Attacken (bis 36 Stunden) auslösen.
• Zur Kurzzeitprophylaxe können C1-INH-Konzentrate vor einem geplanten Eingriff intravenös verabreicht werden.
• Auch im Rahmen von Infekten, insbesondere auch COVID-19-Erkrankungen, muss ggf. substituiert werden.

Langzeitprophylaxe

• Wenn eine bedarfsweise Attackentherapie nicht erfolgreich ist, sollte eine Langzeitprophylaxe erwogen werden mit:
  • C1-INH-Konzentrat
  • Androgenderivaten
  • Tranexamsäure
  • Lanadelumab (monoklonaler Antikörper) seit 2018 zur s. c. Gabe zugelassen
  • Berotralstat seit 2021 zur p. o. Prophylaxe zugelassen

Sonstige präventive Maßnahmen

• Östrogene (orale Antikonzeptiva, hormonale Ersatztherapie) und ACE-Hemmer können Häufigkeit und Schwere der Attacken bei HAE-C1-INH steigern und müssen abgesetzt werden (vorsichtshalber auch AT-Antagonisten).
• Nach gesicherter Diagnose „HAE-C1-INH“ soll eine eingehende Information von Patient*in und Familie über Krankheit und Verhalten im Notfall erfolgen.
• Jede Patient*in mit einem HAE-C1-INH sollte mit einem Notfallausweis ausgestattet sein (Bezug über unten aufgeführten Behandlungszentren und deutsche Selbsthilfegruppe).
• Jede Patient*in soll zuhause die Therapie für mindestens zwei Attacken vorrätig haben und auf Reisen mit sich führen.
• Im nächstgelegenen Krankenhaus sollten Patient*in und Krankheit bekannt sein.

Medikamenteninduziertes Angioödem

• Für das medikamenteninduzierte Angioödem (am häufigsten unter ACE-Hemmer-Therapie auftretend) besteht bislang keine zugelassene kausale Therapie.¹
  • Die Studienlage zur Behandlung dieser als bradykininvermittelt eingeordneten Ödeme ist uneinheitlich.³
• Im Sinne eines Therapieversuchs kann – zumal bei nicht immer eindeutiger Ätiologie – zunächst mit Glukokortikoiden und Antihistaminika behandelt werden.¹
• Bei fehlender Wirksamkeit kann dann (off label) die Gabe von C1-INH i. v. oder Icatibant s. c. erfolgen.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Respiratorische Insuffizienz
• Anaphylaktischer Schock

Verlauf und Prognose

• In den letzten Jahren Rückgang der Letalität des HAE (Aufklärungskampagnen, Aktivität der Patientenorganisationen).
• Zuvor Letalität in einzelnen Familien bis zu 25–50 %, fast immer durch Larynxödem.
• Todesfälle kommen aber auch heute noch vor, vor allem bei unerwarteter Erstmanifestation eines Larynxödems.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Angioödem
• Hereditäres Angioödem (HAE)

Patientenorganisation

• Internationale Patientenorganisation: HAEi – International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies

Illustrationen

Periokuläres Angioödem

Angioödem der Lippen

Hereditäres Angioödem