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Allgemeine Informationen

Definition¹

• Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL), auch akute lymphatische Leukämie, ist eine maligne Erkrankung des hämatopoetischen Systems, die von schnell wachsenden unreifen lymphatischen Zellen (Lymphoblasten) ausgeht.
• Abgrenzung vom lymphoblastischen Lymphom
  • akute lymphoblastische Leukämie (ALL): > 25 % Lymphoblasten im Knochenmark
  • lymphoblastisches Lymphom, auch Prolymphozyten-Leukämie: < 25 % Lymphoblasten im Knochenmark und fehlende leukämische Ausschwemmung
• Die reifzellige B-ALL wird der Gruppe der Burkitt-Leukämien/-Lymphome zugeordnet. Diese sind oft schnell progredient und brauchen eine besondere Behandlung.

Klassifikation

Nach WHO (2016)²

• B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom
  • B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom, nicht näher bezeichnet
  • B-lymphatische Leukämie/B-lymphatisches Lymphom mit wiederkehrenden genetischen Anomalien
    • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1
    • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(v;11q23.3);KMT2A rearrangiert
    • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
    • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hyperdiploidie
    • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit Hyperdiploidie
    • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
    • B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
    • Provisorische Entität: B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom, BCR-ABL1–like
    • Provisorische Entität: B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom mit iAMP21
• T-lymphatische Leukämie/T-lymphatisches Lymphom
  • Provisorische Entität: Early T-cell precursor lymphoblastische Leukämie

Häufigkeit

Gesamtinzidenz

• Jährliche Inzidenz Gesamtbevölkerung: 1,1/100.000

Im Kindesalter³

• Häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter
  • 85 % aller kindlichen Leukämien
  • etwa 1/3 aller malignen Erkrankungen
• Bei Kindern unter 5 Jahren: 5,3/100.000, Häufigkeitsgipfel zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr
• Bei Kindern unter 15 Jahren: 3,3/100.000

Im Erwachsenenalter

• Mit zunehmendem Alter weiterer Rückgang, ab 50 wieder Zunahme der Häufigkeit
• Bei über 80-Jährigen: 2,3/100.000

Geschlechterverteilung

• Männliches Geschlecht etwas häufiger betroffen (1,4:1,0)

Ätiologie und Pathogenese

Pathogenese

• Genetische Veränderungen tragen zur leukämischen Transformation von hämatopoetischen Stammzellen bei, mit der Folge einer Zellfunktionsänderung.
• Die malignen Zellen verlieren die Fähigkeit zur Reifung und Differenzierung.
• Die unkontrollierte Proliferation führt dazu, dass die normalen Zellen im Knochenmark verdrängt werden und sich eine Zytopenie in einer oder mehreren Zelllinien entwickelt.

Prädisponierende Faktoren

• Chromosomenschäden, entweder kongenital (z. B. Trisomie 21) oder erworben (z. B. myelotoxische Chemikalien, Radioaktivität), erhöhen das Risiko für Leukämien.
• Einige wenige Betroffene haben früher Zytostatika oder Strahlenbehandlung bekommen.

ICD-10

• C91 Lymphatische Leukämie
  • C91.0 Akute lymphatische Leukämie [ALL]
  • C91.7 Sonstige lymphatische Leukämie
  • C91.8 Reifzellige B-ALL vom Burkitt-Typ
  • C91.9 Lymphatische Leukämie, nicht näher bezeichnet
• C83.5 Lymphoblastisches Lymphom
  • B-Zell-Vorläufer-Lymphom
  • Lymphoblastisches B-Zell-Lymphom
  • Lymphoblastisches Lymphom o.n.A.
  • Lymphoblastisches T-Zell-Lymphom
  • T-Zell-Vorläufer-Lymphom

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Typisches Erkrankungsbild mit aplastischer Anämie, Blutungsneigung und Infektanfälligkeit
• Zytopenie oder Panzytopenie, Blasten im peripheren Blut und stark vermehrt im Knochenmark

Differenzialdiagnosen

• Mononukleose
• Akute myeloische Leukämie
• Chronische lymphatische Leukämie
• Hodgkin-Lymphom
• Non-Hodgkin-Lymphom

Anamnese

• Meist subakuter Beginn mit:
  • Abgeschlagenheit und Müdigkeit – Anämie
  • häufige Infektionen – Granulozytopenie
  • Blutungstendenz in Haut und Schleimhäuten – Thrombozytopenie.
• Einige Patient*innen haben:
  
  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit und Erbrechen (meningeale Affektion)
  • unscharfes Sehen
  • Doppelbilder
  • Ekzeme
  • leukämische Meningitis
  • Knochen- und Gelenkschmerzen
  • Hodenschwellung
  • Hautinfiltrate.

Klinische Untersuchung

• Oft reduzierter Allgemeinzustand
• Blässe, sonstige Anämiezeichen
• Hautblutungen: Petechien, Ekchymosen, Hämatome
• Langwierige Infektionen
• Lymphknotenschwellungen, lokalisierter oder fortgeschrittener Tumor
• Moderate Hepatosplenomegalie
• Schmerzempfindlichkeit bei der Palpation von Knochen, insbesondere Sternum und Tibia

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Differenzialblutbild
  • typischer Befund: Lymphoblasten im peripheren Blut und Zytopenie in den sonstigen Zelllinien
  • Dominanz von gleichartigen unreifen Lymphoblasten
  • selten aleukämische Form der ALL: Leukopenie
• Harnsäure erhöht

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Röntgen-Thorax in zwei Ebenen
  • Mediastinaler Tumor?
• Sonografie – Zielregionen
  • Abdomen
  • Mediastinum
  • Lymphknoten
  • Hoden
• Fragestellung
  • Organomegalie?
  • Niereninfiltrate?
  • Darminfiltrate?
  • Thymusbefall?
  • Pleurabefall?
  • Perikarderguss?

Untersuchungen im Krankenhaus

• Knochenmarkaspirat und Knochenmarkbiopsie
• Evtl. Lymphknotenbiopsie
• CT, ggf. MRT oder PET von Thorax/Abdomen/Becken
• Liquordiagnostik

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf ALL unverzügliche diagnostische Abklärung und Therapie an einem hämatoonkologischen Zentrum
• Ein schneller Behandlungsstart innerhalb von 1–2 Tagen kann von entscheidender Bedeutung für die Prognose sein, insbesondere bei hoher Malignomlast.

Therapie

Therapieziele

• Ggf. vor Therapiebeginn
  • Erhalt der Reproduktionsfähigkeit durch Kryokonservierung von Keimzellen
• Induktionstherapie
  • komplette Remission durch Eradikation der Leukämiezellen mit Normalisierung von Blutbild und Knochenmark
  • Rückgang der klinischen Symptome
• Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie
  • Remission erhalten.
  • ZNS-Befall verhindern.
• Palliation
  • Symptome lindern.
  • Lebensqualität verbessern.

Allgemeines zur Therapie

• Individuelle Behandlung nach:
  • Phänotyp
  • Genotyp
  • Progressionsrisiko
  • Lebensalter
• Induktionsphase mit Hochdosis-Zytostatika
• Anschließend zytostatische Konsolidierungsbehandlung zum Erhalt der Remission (Postremissionstherapie)
• Evtl. Strahlentherapie
• Evtl. allogene Stammzelltransplantation
• Bei Rezidiv ggf. neuere immuntherapeutische Ansätze

Risikobewertung

• Die Bewertung des individuellen Risikos der erkrankten Person ist von entscheidender Bedeutung für die Wahl der Therapie.
• Zum Diagnosezeitpunkt werden Erwachsene in zwei Risikogruppen (Rückfallrisiko) eingeteilt:
  1. Standardrisikogruppe
  2. Hochrisikogruppe.
• Kinder werden meistens in die Gruppen Standardrisiko, hohes Risiko und sehr hohes Risiko eingeteilt.
• Grundlagen der Risikobewertung sind u. a.:
  
  • Alter
  • klinische Behandlung
  • Befunde, z. B. Knochenmarkuntersuchungen.

Hochspezialisierte Behandlung

• Die intensive zytostatische Behandlung einer akuten Leukämie ist sehr belastend, hat erhebliche Nebenwirkungen und kann schwere Komplikationen mit sich bringen. Die Behandlung ist von erfahrenen Hämatolog*innen in einer Spezialabteilung einzusetzen und zu leiten.
• Wenn bei einem jüngeren Erwachsenen das Rezidiv einer akuten Leukämie eintritt, ist eine Hochdosis-Chemotherapie in Kombination mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation in der Regel die einzige Behandlung mit kurativer Perspektive.
• Bei bestimmten Untergruppen der ALL und eindeutig erhöhtem Rezidivrisiko kann die Stammzelltransplantation auch in der ersten Remission indiziert sein.
• Tumorlyse-Syndrom
  • massenhafter Tumorzell-Zerfall mit Freisetzung toxischer Konzentrationen von Harnsäure und Kalium
  • Gefahr des Nierenversagens
  • beim Burkitt-Lymphom/-Leukämie besonders hohes Risiko
  • vorbeugend reichliche Flüssigkeitszufuhr (ca. 3.000 ml/m²/d)
  • vor der Induktionstherapie: Vorphase-Therapie mit Dexamethason/Cyclophosphamid
  • ggf. Allopurinol oder Rasburicase

Medikamentöse Therapie

• 85 % der Kinder und 50 % der Erwachsenen können mithilfe einer adäquaten Chemotherapie geheilt werden.
• Die zytostatische Induktionsbehandlung ist weniger myelosuppressiv als bei myeloischer Leukämie und führt nicht immer zu Knochenmarkaplasie.
• Während der Induktionsbehandlung: ZNS-Prophylaxe durchführen.
  • Methotrexat intrathekal
  • ggf. Kombination mit Cytarabin und einem Kortikosteroid
  • ggf. Schädelbestrahlung

Rezidivierende und Refraktäre Erkrankung

• Ggf. weitere Induktionstherapie
• Immuntherapie
  • Mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab konnten die Behandlungsergebnisse beim Burkitt-Lymphom/-Leukämie und der B-Zell-Vorläufer ALL deutlich verbessert werden.⁴
  • Der Anti-CD19-Antikörper Blinatumomab und das CD22-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Inotuzumab konnten bei Frührezidiven und refraktären Rezidiven der B-Vorläufer-ALL bessere Ergebnisse erzielt werden als mit der Standardchemotherapie.^5-6
  • Chimeric-Antigen-Receptor-T-Zellen (CAR-T): Herstellung ex vivo aus T-Zellen der an ALL erkrankten Person. Die Zellen werden mit einem einem Antigen-Rezeptor gegen Oberflächenmarker von Leukämiezellen sowie verschiedenen Signaltransduktions-Elementen versehen. Mit Tisagenlecleucel wurde 2018 das erste CAR-T-Therapeutikum zugelassen.⁷

Palliativbehandlung

• Schmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Verstopfung
• Maligne Obstruktion
• Mundtrockenheit
• Mangelernährung und Dehydrierung
• Atembeschwerden
• Depression
• Angst
• Delir

Prävention

• ZNS-Prophylaxe unter der Induktionstherapie
• Prophylaxe des Tumorlyse-Syndroms

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Oft subakutes oder akutes Erstauftreten
• Oft stürmischer, zuweilen aber auch schleppender Verlauf
• Die meisten Betroffenen erreichen eine primäre Remission.
• Bei Rezidiven ist eine Heilung nur durch eine Knochenmarktransplantation zu erreichen.

Komplikationen

• Lebensbedrohliche Infektionen oder Blutungen
• Psychosoziale Nachwirkungen
  • Der Erkrankungs- und Behandlungsprozess kann Schmerzen und Unwohlsein mit sich bringen, außerdem psychische Belastungen, die wiederum Angst, Depressivität, Trauer und Wut erzeugen können.
  • Körperliche Veränderungen wie Gewichtsverlust oder -zunahme, Mondgesicht und Haarausfall führen zuweilen zu einem herabgesetzten Selbstwertgefühl und zu sozialer Isolation.
  • Besondere Risikofaktoren mit negativen Spätfolgen (z. B. Lernschwierigkeiten in der Schule) sind eine Strahlenbehandlung und eine Behandlungszeit länger als 3 Jahre.
• Eine intrathekale Chemotherapie kann u. U. leichte kognitive Defizite nach sich ziehen.

Prognose

• Primäre Remission
  
  • bei 90 % aller Erwachsenen und 95 % aller Kinder
• Postremissionstherapie
  • Ist kurativ bei 30–50 % aller Erwachsenen und bei 60–80 % aller Kinder.
• Sekundäre Malignome
  • Die Personen, die in ihrer Kindheit eine akute lymphatische Leukämie überlebten, haben – verglichen mit der Gesamtbevölkerung – ein etwa 14-mal so hohes Risiko für die Entwicklung einer sekundären Malignomerkrankung.

Prognostische Faktoren

• Sensitivität gegenüber Chemotherapie
  • Variiert mit den genetischen Subtypen der ALL.
• Alter
  • prognostisch hoch relevant
  • Die Philadelphia-Chromosom-positive-ALL zeigt z. B. eine günstige Prognose bei Kindern von 1–9 Jahren, eine schlechtere Prognose bei Jugendlichen und eine sehr schlechte Prognose bei Erwachsenen.
  • Über 60-Jährige haben meist eine schlechte Prognose; bei ihnen treten mehr behandlungsbedingte Komplikationen und Todesfälle auf.

Verlaufskontrolle

• Zu Beginn der ersten 3 Erhaltungszyklen (im 1. Jahr ungefähr alle 3 Monate) wird eine konventionelle Remissionsbewertung anhand des Blutausstrichs und Knochenmarkaspirats durchgeführt.
• Monatliche Kontrollen im 1. Jahr mit routinemäßigen hämatologischen Blutproben
• In den 2 nachfolgenden Jahren eine Kontrolle alle 3 Monate

Remissionskriterien

• Komplette Remission bei:
  • Hb > 10 g/dl (> 6,2 mmol/l), Granulozyten > 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten > 100 x 10⁹/l
  • keine Blasten im peripheren Blut, im Liquor oder in früher betroffenen extramedullären Lokalisationen
  • im Knochenmark: normale trilineare Hämatopoese und Blasten < 5 %.

Rezidivkriterien

• > 5 % Blasten im Knochenmark
• Evtl. Blasten im Liquor oder in anderen extramedullären Lokalisationen

Nach Abschluss der Krankenhausbehandlung

• Nach allogener Stammzelltransplantation
  • Rezidiverkennung
  • Erkennung einer chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft-versus-Host-Disease)
  • Diagnostik von Spätschäden
• Impfungen sind indiziert nach individueller Absprache mit der behandelnden Abteilung.
  • Nach einer allogenen Stammzelltransplantation und hochdosierter Behandlung mit autologem Stammzellsupport (HMAS) kann eine vollständige Revakzination indiziert sein.
  • Pneumokokken-Impfung nach 1 Jahr, danach alle 5 Jahre Antikörpertiter-Kontrolle und ggf. Auffrischung
  • Vermeiden Sie Lebendvakzine und perorale Vakzine in den ersten 2 Jahren nach HMAS.
• Fatigue, chronische Müdigkeit
  • subjektives Gefühl von Ermüdbarkeit und eingeschränkter Funktionskapazität; selbst nach Ruhe und Schlaf keine Besserung
  • besonders häufig nach Strahlentherapie oder Zytostatikabehandlung
  • Wird von vielen Betroffenen als die größte von allen behandlungsbedingten Belastungen erlebt.
  • Behandlung
    • Aufklärung über den Hintergrund der Beschwerden
    • leichtes, individuelles Trainingsprogramm
• Spätfolgendiagnostik
  • kardiologisch (Anthrazyklinkardiomyopathie)
  • endokrinologisch (nach Alkylanzien und Strahlentherapie)
  • hepatisch (nach Cytarabin oder Hepatitis)
  • zerebral (nach Schädelbestrahlung)

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Lindernde Behandlung bei fortgeschrittener Krebserkrankung

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Illustrationen