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Allgemeine Informationen

Definition

• Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Thrombozytopenie, sie wird verursacht durch eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten.
  
  • Die Diagnose einer ITP setzt nach internationaler Übereinkunft wiederholte Thrombozytenzahlen < 100 x 10⁹/l voraus.
• Terminologie: auch als Morbus Werlhof bezeichnet nach dem deutschen Arzt Paul Gottlieb Werlhof (1699–1767)

Häufigkeit

• Prävalenz und Inzidenz
  • Prävalenz bei Erwachsenen 9–26/100.000
  • Inzidenz 2–4/100.000 pro Jahr
• Alter
• mittleres Alter erwachsener Patient*innen um 60 Jahre
• Geschlecht
• Im mittleren Alter sind Frauen häufiger betroffen, ab dem 60. LJ Männer.

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Primäre ITP (80 %): keine auslösende Ursache erkennbar
• Sekundäre ITP (20 %): ausgelöst z. B. durch Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Lymphome, Medikamente

Pathogenese

• Erworbene Thrombozytopenie, die ITP ist nicht erblich.
• Mehrere Mechanismen führen zu den erniedrigten Thrombozytenzahlen:
  1. Autoantikörper gegen verschiedene Thrombozytenoberflächenproteine führen zu vorzeitiger Phagozytose von Thrombozyten durch das monozytär-phagozytäre System (besonders in der Milz).
  2. direkte T-Zell vermittelte Zytotoxizität gegen Thrombozyten
  3. verminderte Thrombozytenproduktion durch direkte Schädigung der Megakaryozyten sowie durch relativen Mangel an Thrombopoetin (TPO).
• Nach dem zeitlichen Verlauf können unterschieden werden:
  • neu diagnostiziert
  • persistierend (3–12 Monate)
  • chronisch (> 12 Monate).

Klinisches Bild

• Blutungssymptome 
  • Petechien im Bereich der Beine (seltener an Rumpf und Armen)
  • Blutungen der Mund- und Nasenschleimhaut
  • urogenitale Blutungen, verstärkte Menstruationsblutungen, verstärkte Blutungen schon bei kleinen Traumata
  • flächenhafte Hämatome/Gelenkblutungen eher untypisch für ITP
  • Innere Blutungen sind selten, z. B. intrazerebrale Blutung (< 1 %).
• Häufigkeit und Stärke von Blutungen
• 20–30 % der Patient*innen mit neu diagnostizierter und 30–40 % der Patient*innen mit chronischer ITP weisen keine Blutungssymptome auf.
• nicht selten nur asymptomatische, okkulte Blutungen (Mikrohämaturie, positiver Stuhltest)
• Bei ITP besteht eine geringere Blutungsneigung als bei Thrombozytopenien anderer Ursache.
• Neben den Blutungen sind die Patient*innen vor allem gefährdet durch:
  • Thrombembolien 
  • Infektionen nach Splenektomie.
• Daneben berichten ITP-Patient*innen häufig über Erschöpfung, Müdigkeit und depressive Störungen (Fatigue).

Prädisponierende Faktoren

• Folgende Erkrankungen und Umstände können eine sekundäre ITP auslösen:^,
• Virusinfektionen
• Hepatitis B/C
• HIV
• andere virale Infektionen
• bakterielle Infektionen
• Helicobacter pylori, Tuberkulose
• Autoimmunerkrankungen, u. a.:
• Antiphospholipid-Syndrom
• systemischer Lupus erythematodes
• Immundefizienz-Syndrome
• lymphoproliferative Erkrankungen
• medikamenteninduzierte Immunreaktion
• nach Impfungen (z. B. MMR)

ICD-10

• D69.3 Idiopathische thrombozytopenische Purpura

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• ITP ist eine Ausschlussdiagnose, es gibt keinen beweisenden Test.
• Für die Erstdiagnose ist in der Regel ausreichend:
  • Anamnese
  • klinische Untersuchung
  • Labor: isolierte Thrombozytopenie (wiederholt < 100 x 10⁹/l) bei normalen Leukozyten-, Erythrozyten- und Gerinnungsparametern

Differenzialdiagnose der Thrombozytopenien

Verminderte Thrombozytenbildung

• Schädigung des Knochenmarks (Medikamente, Alkohol, Zytostatika u. a.)
• Infiltration und Verdrängung des Knochenmarks (hämatologische Neoplasien, seltener solide Tumoren)
• Myelofibrose
• Myelodysplastische Syndrome
• Knochenmarkshypo-/aplasie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
• Wiskott-Aldrich-Syndrom (auch vermehrter Verbrauch)
• Schwerer Vitaminmangel
• Seltene genetische Defekte: Bernard-Soulier-Syndrom, Glanzmann-Thrombasthenia u. a.
• Auch bei der ITP kann die Thrombozytenbildung im Knochenmark gestört sein.

Vermehrter Thrombozytenverbrauch

• Primäre/sekundäre Immunthrombozytopenie
• Weitere immunologische Thrombozytopenien (nicht ITP)
  • heparininduzierte Thrombozytopenie
  • Thrombozytopenie nach GP IIb/IIIa-Inhibitor-Gabe
  • posttransfusionelle Purpura
  • schwangerschaftsassoziierte Thrombozytopenie
  • neonatale Alloimmunthrombozytopenie
• Weitere Verbrauchsthrombozytopenien (nicht immunologisch)
  • mikroangiopathische hämolytische Anämien (TTP, HUS)
  • Verbrauchskoagulopathie
  • Von-Willebrand-Syndrom Typ 2b
  • massive Lungenembolie
  • große Hämangioendotheliome (z. B. Kasabach-Merritt-Syndrom)

Andere Thrombozytopenie

• Thrombozytopenie bei Milzvergrößerung
• Thrombozytenverlust bei massiver Blutung
• Thrombozytopenie bei schweren Infektionen inkl. COVID-19
• Pseudothrombozytopenie (Problem der Laboranalytik)

Stufendiagnostik bei V. a. ITP bzw. persistierender/chronischer ITP

• ITP ist die häufigste Ursache einer isolierten Thrombozytopenie.
• Eine symptomatische Thrombozytopenie muss abgeklärt werden.
• Bei asymptomatischen Patient*innen muss nur zwingend abgeklärt werden, wenn die Thrombozytenzahl wiederholt < 100 x 10⁹/l liegt oder eine B-/Trizytopenie vorliegt.

Basisdiagnostik bei V. a. ITP in der Hausarztpraxis

• Anamnese 
  • aktuelle und frühere Blutungen
  • Infektionen
  • Symptome, die auf eine Autoimmunerkrankung hinweisen können (z. B. Gelenkbeschwerden, Augensymptome, Exantheme, Muskelschmerzen, Vaskulitissymptome etc.).
  • B-Symptomatik
  • Medikamente (z. B. Heparin)
  • Schwangerschaft
  • Thrombembolien (2-fach erhöhtes Risiko bei ITP-Patient*innen)
  • Impfungen
  • Familien-/Berufsanamnese
• Klinische Untersuchung
  • Blutungszeichen, auch der Schleimhäute
  • Zeichen der Anämie (bei schon länger bestehenden Blutungen)
  • Lymphknoten
  • Leber‑, Milzgröße
    • Geringgradige Splenomegalie ist bei jüngeren Patient*innen nicht selten, deutliche Splenomegalie weist auf andere Ursache hin.
  • Exantheme
  • Temperatur
• Labor
  • Blutbild (EDTA und Citrat zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie)
    • Blutausstrich (Befundung durch hämatologisch erfahrenen Arzt)
  • Gerinnung
    • INR, Thromboplastinzeit (Quick-Wert), aPTT, Fibrinogen
  • Glukose
    • Ausschluss eines Diabetes vor evtl. Kortikoidtherapie
  • Urin
    • Untersuchung auf Mikrohämaturie
  • Stuhl
    • Untersuchung auf okkultes Blut

Basisdiagnostik bei V. a. ITP bei Hämatolog*in

• Knochenmarkspunktion
  • Optional im Rahmen der Basisdiagnostik: wenn nach Anamnese, Klinik und Labor eine ITP wahrscheinlich ist, ist eine KM-Punktion nicht zwingend erforderlich.
  • Empfohlen wird sie bei älteren Patient*innen ≥ 60 Jahre (zunehmende Häufigkeit von Differenzialdiagnosen wie Lymphome, Myelodysplasie u. a.).
  • Sie wird außerdem empfohlen bei atypischen Befunden:
    • Veränderungen auch von Erythrozyten und Leukozyten
    • für ITP untypische Anamnese (z. B. B-Symptome) oder klinische Befunde (z. B. vergrößerte Lymphknoten, Hepatosplenomegalie)

Weiterführende Diagnostik bei persistierender/chronischer ITP

• Blutgruppentestung
  • für Notfall-Pass, vor OPs
• Serum-Elektrophorese und/oder Serum-Immunglobuline
  • Ausschluss von multiplem Myelom, Immundefekt-Syndromen
• Autoimmundiagnostik (CCP-Antikörper, ANA, ANCA, anti-DS-DNA, Antiphospholipid-AK, Lupus-Antikoagulans)
  
  • Diagnostik auf Autoimmunerkrankungen als Ursache für sekundäre ITP
• Thrombozytenglykoprotein-spezifische Autoantikörper
  
  • bei persistierender Thrombozytopenie und Zweifel an der Diagnose ITP
• Von-Willebrand-Faktor
  • bei Von-Willebrand-Syndrom Typ 2b evtl. mäßige bis schwere Thrombozytopenien
• Schilddrüsenwerte
  • bis 10 % der ITP-Patient*innen mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung
• Test auf Helicobacter pylori
  • bei Nachweis Indikation zur Eradikation
• Serologie auf Hepatitis B/C, HIV
  • vor immunsuppresiver Therapie oder Splenektomie
• Bildgebung (Sonografie, Röntgen, CT)
  • Ausschluss von soliden Tumoren, Lymphomen
• Knochenmarkspunktion
  • vor Splenektomie: Ausschluss von Differenzialdiagnosen mit größtmöglicher Sicherheit vor irreversiblem Eingriff

Indikation zur Überweisung/Klinikeinweisung

• Überweisung an Hämatolog*innen bei persistierender/chronischer ITP zur weiteren Abklärung
• Krankenhauseinweisung bei starken Blutungen

Therapie

Therapieziele

• Grundsätzlich Blutungen vermeiden und Lebensqualität erhalten.
• Die Therapieziele können nach Erkrankungsstadium differenziert werden:
  • neu diagnostiziert (häufig Spontanremission) 
    • Blutungsstillung und Heilung, bei kurzer Therapiedauer unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen
  • persistierend (Spontanremission seltener)
  • Blutungsstillung und Heilung; da Therapie häufiger längerfristig, sind Nutzen und Nebenwirkungen stärker gegeneinander abzuwägen.
  • chronisch
    • Lebensqualität, ggf. unter Inkaufnahme einer chronischen Thrombozytopenie
    • Therapie nur bei schwereren Blutungen zwingend, bei oligo- oder asymptomatischen Patient*innen auch „Watch and Wait“ möglich, Beachtung der Präferenz der Betroffenen

Allgemeines zur Therapie

• Die Indikationsstellung allein nach der Thrombozytenzahl ist obsolet.
• Belastung durch die Krankheitssymptome muss individuell gegen die Nebenwirkungen der Therapie abgewogen werden.
• Je länger die ITP andauert, desto weniger relevant werden die Thrombozytenzahlen bei der Indikationsstellung.
• Bei niedrigen Thrombozytenwerten und fehlender oder minimaler Blutungsneigung gibt es keine verbindliche Therapieempfehlung.
  • Alle Behandlungsoptionen, inklusive „Watch and Wait“, sollten erörtert werden.
  • Die Patient*innen sollten nicht zu einer Therapie gedrängt werden.
  • Andererseits sollte eine nach ausführlicher Information gewünschte Behandlung nicht verwehrt werden.
• Kriterien, die bei der Entscheidungsfindung berücksichtigt werden sollten:
  • die klinische Blutungsneigung
  • Thrombozytenzahl
  • Krankheitsstadium (neu diagnostizierte/persistierende/chronische ITP)
  • bisheriger Krankheitsverlauf und Blutungsanamnese
  • Therapienebenwirkungen
  • Konsequenzen für Ausbildung und Beruf (Berufsunfähigkeit vermeiden)
  • Patientenalter, Nebenerkrankungen, Begleitmedikation (insbes. Antikoagulanzien)
  • Zugang zu ambulanter und stationärer fachärztlicher Versorgung
  • Erfahrung der betreuenden Ärzt*innen/der Klinik 
  • Patientenpräferenz, Gesundheitskompetenz, psychosoziale Situation
  • Verletzungsrisiko bei Freizeitaktivitäten

Klassifikation von Blutungen

• Für die Therapieentscheidungen ist die Stärke von Blutungen von Bedeutung, zur Klassifizierung wird das WHO-Schema verwendet.
• WHO 0:
  • keine Blutungen
• WHO I:
  • Petechien, kleine Hämatome, Ekchymosen (< 10 cm), Schleimhautblutung (Mund, Nase), Epistaxis (< 1 h Dauer), subkonjunktivale Blutungen, vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation, < 2 Binden/d)
• WHO II: nicht transfusionspflichtig
  • Hämatome, Ekchymosen (> 10 cm), Epistaxis (> 1 h Dauer oder Tamponade), retinale Blutungen ohne Visusminderung, vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation, > 2 Binden/d), Meläna, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie, Blutungen in Muskel und Gelenke
• WHO III: transfusionspflichtige Blutungen
• WHO IV: Gefahr von Dauerschäden, lebensbedrohlich
  • retinale Blutungen mit Visusverminderung, ZNS-Blutungen, andere Organblutungen, die die Funktion der betroffenen Organe gefährden, letale Blutungen

Spezielle Therapie

Erstlinientherapie

Keine oder leichte Blutungen (WHO 0–II)

• Individuelle Entscheidung zwischen „Watch and Wait“ bzw. Therapie mit Kortikosteroiden
• Bei Thrombozyten > 20–30 x 10⁹/l eher abwartendes Vorgehen, bei niedrigeren Thrombozytenzahlen eher medikamentöse Behandlung
• Glukokortikoide: Die Wahl des Glukokortikoids und des Therapieschemas sollte sich primär nach der Expertise der Ärzt*innen richten, mögliche Schemata sind z. B.:
  • Prednison 1–2 mg/kg KG tgl. p. o. für 1–2 Wochen, dann allmähliche Reduktion
    • Während früher sehr langsam „ausgeschlichen“ wurde, sollte die Behandlungsdauer jetzt max. 6 Wochen betragen (weniger Nebenwirkungen, keine schlechteren Remissionsraten).
  • Dexamethason: 40 mg/d für 4 Tage, Wiederholung alle 2–4 Wochen, häufig 3 Zyklen
• Bei gutem Ansprechen der Erstlinientherapie und Rezidiv nach mehr als 6 Monaten kann diese nochmal angewandt werden.

Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen (WHO III–IV)

• Behandlung besteht primär aus Glukokortikoiden + i. v. Immunglobulinen.
  • Immunglobuline bewirken einen relativ raschen (allerdings nicht anhaltenden) Thrombozytenanstieg und sollen daher im Notfall eingesetzt werden.
• Im Einzelfall können erwogen werden: Thrombozytenkonzentrate, Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten, Rituximab, Notfallsplenektomie.

Zweitlinientherapie

• Nach Versagen der Erstlinientherapie kann Patient*innen mit Blutungen WHO 0–II eine Zweitlinientherapie angeboten werden (auch „Watch and Wait“ ist möglich).
• Bei Blutungen WHO III–IV besteht auf jeden Fall eine Therapieindikation.
• Als Zweitlinientherapie kommen infrage:
  • Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRA): Romiplostim, Eltrombopag
    • Beide Substanzen heben bei vielen Patient*innen die Thrombozytenzahl in einen sicheren Bereich an.
    • bei > 90 % der Patient*innen zumindest kurzfristiges Ansprechen, langfristiger Therapieerfolg bei 30–90 % 
    • Bei Absetzen sinken die Thrombozytenzahlen häufig wieder, aber nicht immer.
  • Fostamatinib (SYK-Inhibitoren, seit 2020 zugelassen)
    • Vergleichsdaten mit anderen Wirkstoffen, insbesondere TRA, liegen bislang nicht vor.
  • Splenektomie
    • höchste Rate an dauerhaften Remissionen in dem Sinne, dass keine weitere Behandlung notwendig ist.
    • klare Indikation bei Blutung WHO III–IV

Drittlinientherapie

• Zur Drittlinientherapie bei fehlender Remission oder Rezidiv stehen zur Verfügung:
  • Azathioprin
  • Ciclosporin
  • Cyclophosphamid
  • Danazol
  • Dapson
  • Hydroxychloroquin
  • Mycophenolat-Mofetil
  • Rituximab (vor und nach Splenektomie wirksam)

Komplementärmedizin

• Über die Hälfte der Patient*innen mit chronischer ITP benutzt komplementäre oder alternative Therapieformen, dies sollte erfragt werden, auch wegen möglicher Wechselwirkungen.

Impfungen

• ITP-Patient*innen können alle empfohlenen Standardimpfungen erhalten, nur bei immunsuppressiver Therapie sind Lebendimpfungen kontraindiziert.
• Impfungen scheinen bei ITP-Patient*innen keinen Rückfall oder eine Verschlimmerung der Thrombozytopenie zu induzieren.
• Viele Impfungen können bei ITP-Patient*innen mit niedrigen Thrombozytenzahlen s. c. statt i. m. verabreicht werden.
• Patient*innen vor geplanter Splenektomie oder Therapie mit Rituximab sollten frühzeitig gegen Pneumo- und Meningokokken sowie Haemophilus influenzae B geimpft werden.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Schwere Blutungen
• Venöse und arterielle Thrombembolien (Risiko bei ITP 2-fach erhöht)
• Komplikationen im Rahmen einer Splenektomie, erhöhtes Infektionsrisiko nach Splenektomie
• Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie

Verlauf und Prognose

• Häufig gutartiger und selbstlimitierender Verlauf
• Bei Anwendung der aktuell verfügbaren Therapien kann bei den meisten Patient*innen eine Kontrolle oder sogar anhaltende Remission erzielt werden.
• 1/3 bis 2/3 der Patient*innen mit chronischer ITP erreichen eine partielle oder komplette Remission, teilweise noch nach Jahren.
• Es existiert keine Marker für eine zuverlässige Vorhersage eines chronischen Verlaufs, Risikofaktoren hierfür sind:
  • Alter > 60. LJ
  • keine vorausgehende Erkrankung in der Anamnese
  • schleichender Beginn
  • geringe Blutungsneigung oder Zufallsbefund bei asymptomatischen Patient*innen
  • keine oder nur geringe Ansprache auf Erstlinientherapie
• Vor allem auch durch die neuen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten hat sich die Prognose in den letzten Jahren verbessert, die Mortalität bei Erwachsenen hat sich halbiert auf 0–7 %.

Verlaufskontrolle

• Regelmäßige Kontrollen des klinischen Zustands und der Thrombozytenzahlen

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Primäre Immunthrombozytopenie

Quellen

Autor*innen

• Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.