Allgemeine Informationen

• Sofern nicht anders vermerkt, basiert der Artikel auf diesen Referenzen.^1-3

Definition

• Der Begriff Eisenüberladung bezeichnet pathologische Prozesse, die entweder durch eine erhöhte Eisenzufuhr oder eine gestörte Elimination von überschüssigem Eisen zustande kommen.
  • Als Hämosiderose werden die damit einhergehenden Ablagerungen von Eisen bezeichnet, am häufigsten in Leber, Pankreas, Gelenken, Herz, Hypophyse und Gonaden.
  • Biochemisch wird bei den meisten Betroffenen eine hohe Serum-Transferrin-Sättigung festgestellt, viele haben erhöhte Ferritinwerte und mäßig erhöhte Transaminasen (GPT) im Serum.
• Primäre (hereditäre) Eisenüberladung (Hämochromatose)
  • Hämochromatose Typ 1 (HFE-Hämochromatose)
    • angeboren, Mutationen im HFE-Gen
    • häufigste genetisch bedingte Erkrankung in der nordeuropäischen Bevölkerung
    • autosomal-rezessive Erbkrankheit
    • Ursache für 80–90 % aller Hämochromatosefälle
• Sekundäre Eisenüberladung
  • erworbene Eisenüberladung, meist aufgrund von anderen Erkrankungen
    • z. B. bei Thalassämie, Lebererkrankungen oder infolge zahlreicher Bluttransfusionen
• Die Begriffe Hämochromatose und Hämosiderose werden in der medizinischen Literatur nicht einheitlich verwendet.
  • Mit Hämochromatose im engeren Sinn sind nur die hereditären Formen der Eisenüberladung gemeint.
  • Gelegentlich wird Hämochromatose auf alle Formen der Eisenüberladung bezogen, die durch eine vermehrte Eisenaufnahme entstehen, oder sogar gleichbedeutend mit „Hämosiderose“ und „Eisenüberladung“ verwendet.
  • Im Folgenden verwenden wir als Überbegriff „Eisenüberladung“. Als „Hämochromatose“ bezeichnen wir nur die hereditären Formen.

Häufigkeit

• Hämochromatose ist die häufigste Erbkrankheit unter Europäer*innen, insbesondere aus den nördlichen Teilen Europas.
• Prävalenz der Krankheit
  • Schätzungsweise gibt es in Mitteleuropa unter 100.000 Einw. ca. 250 homozygote Personen, die bereits erkrankt sind oder die Krankheit im Laufe ihres Lebens entwickeln können.
  • Studien zeigen, dass die Penetranz des Gens, d. h. der Anteil der Personen mit Gendefekt, die die Krankheit entwickeln, zwischen 1–3 % liegt.
  • Bei heterozygoten Träger*innen erkrankt ca. 1 Person von 300 Betroffenen an Hämochromatose.
• Geschlecht
  • Hämochromatose tritt etwa 10- bis 20-mal häufiger bei Männern als bei Frauen auf.

Ätiologie und Pathogenese

• Die hereditäre Hämochromatose ist eine Störung der Eisenregulierung, die zu einer toxischen Erhöhung von Eisen in vitalen Organen und dadurch zur Entwicklung von Leberzirrhose, Knochen- und Gelenkerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzerkrankungen führt.
• Hereditäre Hämochromatose⁴
  • Hämochromatose Typ 1, autosomal-rezessive Erbkrankheit
  • Über 90 % der von einer hereditären Hämochromatose Betroffenen sind homozygot mit C282Y-Mutationen im HFE-Gen auf Chromosom 6.
    
    • Seltener kann auch eine H63D-Mutation im HFE-Gen als Krankheitsursache vorliegen.
  • Ein Defekt im HFE-Gen führt zu einer erhöhten Eisenaufnahmen im Dünndarm.
  • Es gibt auch andere, seltenere genetische Varianten der Hämochromatose:
    • Hämochromatose Typ 2 (juvenile Hämochromatose, Mutation im HFE2-Gen oder HAMP-Gen)
    • Hämochromatose Typ 3 (Mutation im TRF2-Gen)
    • Hämochromatose Typ 4 (Mutation im Ferroportin-Gen/SLC40A1-Gen).
• Heterozygote
  • Heterozygote entwickeln selten die Krankheit.
  • Heterozygote mit C282Y-Mutation
    • Entwickeln die Krankheit nur in Ausnahmefällen.
  • Compound-Heterozygotie (C282Y-Mutation kombiniert mit H63D-Mutation im HFE-Gen)
    • Das Krankheitsrisiko ist erhöht, aber niedriger als bei einer C282Y-Homozygotie.
• Erhöhte Eisenaufnahme
  • Bei einer täglich erhöhten Eisenaufnahme von 1–3 mg über den Normalbedarf (ca. 1 mg) hinaus hat der Körper nach 40–50 Jahren 20–40 g Eisen aufgenommen.
  • Die Eisenablagerung betrifft vor allem die Leber, später aber auch andere Organe und kann zur Zerstörung von Gewebe führen.
  • Mit steigenden Eisenmengen nimmt die Menge an freiem Eisen, das direkt toxisch auf die Zellen wirkt, zu.
  • Es dauert einige Zeit, bis sich so große Eisenmengen ablagern, dass Organe geschädigt werden.
• Frauen
  • Frauen im fertilen Alter scheinen aufgrund einer geringeren Eisenaufnahme über die Nahrung und des monatlichen Eisenverlustes teilweise gegen eine Eisenüberladung geschützt zu sein.

ICPC-2

• B99 Blut-/Lymph-, Milzerkrankung, andere
• D97 Lebererkrankung NNB

ICD-10

• E83.1 Störungen des Eisenstoffwechsels; Hämochromatose

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Zum diagnostischen Vorgehen s. u. Empfohlene Diagnostik.
• Anamnese, Familienanamnese, klinische Befunde und (oft zufälliger) Fund von erhöhtem GPT begründen den Krankheitsverdacht.
• Serumferritin
  • Kann normal sein, steigt aber nach und nach an.
  • Weiterführende Diagnostik wird empfohlen bei:
    • Ferritin > 300 µg/l (> 633 pmol/l) bei Männern
    • Ferritin > 200 µg/l (> 422 pmol/l) bei Frauen.

Weiterführende Untersuchungen

• Transferrinsättigung (S-Eisen/TEBK)
  • Verdacht auf Eisenüberladung bei:
    • Transferrinsättigung > 55 % bei Männern
    • Transferrinsättigung > 50 % bei Frauen.
  • Gleichzeitig erhöhtes Ferritin bestätigt die Diagnose.
• Gentest zum Nachweis der HFE-Mutation
  • Testung nur erwägen, wenn Serumferritin und Transferrinsättigung erhöht sind.
  • vor der Entscheidung für oder gegen eine Testung
    • genetische Beratung durch eine humangenetische Beratungsstelle gemäß Gendiagnostikgesetz
  • nachgewiesene Mutation (Homozygotie) und erhöhte Serumwerte
    • Die Diagnose gilt als sicher.
  • nachgewiesene Mutation ohne Veränderung der Serumwerte
    • Reicht nicht aus, um die Diagnose zu stellen.
    • Nur 1–3 % der Betroffenen entwickeln die Krankheit.
• Eisen
• Transferrin
• Leberbiopsie mit Histologie 
  • Bei negativem Gentest, wenn Klinik und Blutwerte auf eine Eisenüberladung deuten und mittels nichtinvasiver Methoden nicht sicher entschieden werden kann, ob eine Hämosiderose vorliegt.
  • zum Nachweis einer evtl. Leberzirrhose
• Screening?
  • Ein allgemeines genetisches oder biochemisches Screening wird nicht empfohlen.
  • Nur ein kleiner Anteil der Homozygoten (1–3 %) gelangt unbehandelt in ein klinisches Stadium.
  • geringe Krankheitsanfälligkeit bei den durch das Screening aufgedeckten Fällen
  • Prädiktive Gentests sollten nur auf Initiative der Betroffenen erfolgen und erfordern eine vorausgehende ergebnisoffene genetische Beratung.

Differenzialdiagnosen

• Sekundäre Eisenüberladung
  • durch Einnahme höherer Eisendosen über einen längeren Zeitraum
  • Thalassämie, aufgrund der regelmäßigen Bluttransfusionen
  • selten aufgrund eines metabolischen Syndroms (Übergewicht, hohe Blutlipide und Diabetes)
• Leberschäden aufgrund anderer Ursachen, z. B.:
  
  • Hepatitis B
  • Hepatitis C
  • nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)
• Dysmetabolische Hyperferritinämie
• Exzessive Eisensupplementierung, meist mit exzessiver Vitamin-C-Gabe
• Hereditäre Aceruloplasminämie (sehr selten)

Anamnese

• Hämochromatose in der Familie

Frühsymptome

• Die meisten Betroffenen haben in der Frühphase der Erkrankung keine Beschwerden.
• Symptome treten selten vor dem 30. Lebensjahr bei Männern bzw. vor dem 50. Lebensjahr bei Frauen auf.
• Müdigkeit und Abgeschlagenheit (Asthenie)
  • Sind häufig die ersten Beschwerden.
• Gelenkschmerzen und -veränderungen (Arthropathie)
  • Treten bei vielen Betroffenen nach und nach auf.
  • Häufiger Befall des 2. und 3. MCP-Gelenks, aber auch größere Gelenke wie Knie und Hüfte können betroffen sein.
  • Chondrokalzinose: radiologisch sichtbare Kalzifizierungen von hyalinem Knorpel oder Faserknorpel
• Verringerte Libido und Potenz bei Männern und Amenorrhö bei Frauen
  • Sind nicht ungewöhnlich.
• Evtl. Bauchschmerzen

Fortgeschrittene Krankheit

• Symptome einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz
  • Treten erst spät auf.
• Kardiale Symptome
  
  • Kardiomyopathie und Arrhythmien kommen bei ca. 25 % vor.
• Diabetes
  • Tritt bei 50–60 % auf.
• Blutende Ösophagusvarizen aufgrund einer Leberzirrhose erst im späten Krankheitsverlauf

Klinische Untersuchung

• In der Frühphase gibt es keinen klinischen Befund.
• Arthritis, Befall von MCP-Gelenken können erste Symptome sein.
• Anzeichen einer gestörten Leberfunktion (Spätsymptome)
  • Palmarerythem
  • Verlust der Körperbehaarung
  • Hodenathrophie, Gynäkomastie
• Andere Hautveränderungen?
  • evtl. Verfärbung der Haut durch Eiseneinlagerung
    
    • grau oder bronzefarben
    • Der klassische Bronzediabetes aufgrund einer Pankreassiderose und daraus resultierendem Insulinmangel ist äußerst selten.
  • Porphyria cutanea tarda
    • brüchige Haut
    • Blasenbildung an lichtexponierten Hautstellen (Hände, Unterarmstreckseiten, Gesicht, Nacken)
• Hepatomegalie und Splenomegalie (Spätsymptome)

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Transferrinsättigung
  
  • Bestimmung anhand von S-Fe und TEBK (normal 15–45 %) 
  • Blutentnahme morgens nüchtern
  • Grenzwerte
    • > 50 % (Frauen) bzw. > 55 % (Männer): Verdacht auf Eisenüberladung
    • > 61 %: Sensitivität und Spezifität für Hämochromatose ca. 95 %
    • < 45 % schließt die Erkrankung aus.
  • Bei Verdacht auf Eisenüberladung sollten die Werte wegen erheblicher Tagesschwankungen nach 6–8 Wochen kontrolliert werden.
• Serumferritin
  
  • Ist meist erhöht.
  • Kann aber auch normal sein, vor allem bei Jüngeren und im frühen Krankheitsverlauf.
    • Jugendliche und fertile Frauen mit Hämochromatose können normale Serumferritinwerte haben.
    • Männer und ältere Menschen zeigen dagegen häufig deutlich erhöhte Werte (oft > 5.000 µg/l [> 10.550 pmol/l]).
  • Wird als Akut-Phase-Protein von vielen anderen möglichen
    Begleiterkrankungen beeinflusst.
    • Ein einzelner Serumferritinwert ist hinsichtlich der Beurteilung des Körpereisengehaltes nicht verlässlich.
  • Ist klinisch relevant, weil Serumferritin stärker mit den klinischen Manifestationen korreliert als die Transferrinsättigung und für die Behandlung daher bestimmend ist.
• Gentest zum Nachweis der HFG-Mutation
  • Nur dann erwägen, wenn Transferrinsättigung und Serumferritin auf eine Hämochromatose deuten.
  • meist homozygote C282Y-Mutation im HFG-Gen (Ia)
    • Es gibt auch andere und seltenere genetische Varianten der Hämochromatose.
• HbA1c, evtl. Glukose nüchtern
• Bei Personen mit erhöhtem Ferritin und erhöhtem Osteoporoserisiko Knochendichtemessung

Untersuchungsstrategie bei erhöhtem Ferritin

• Erhöhte Ferritinwerte werden außerhalb einer „akuten Phase” nachkontrolliert.
  • Bei Infektionen abwarten, bis diese abgeklungen sind.
  • Die Blutentnahme sollte am Morgen nüchtern erfolgen mit zusätzlicher Bestimmung der Transferrinsättigung.
  • Sind Serumferritin und Transferrinsättigung erhöht, sollte ein Gentest erwogen werden.
• Andere Erklärungen für hohe Ferritinwerte
  • Lebererkrankungen, erhöhter Alkoholkonsum, metabolisches Syndrom und maligne Erkrankungen (Leukämie, Lymphom)
  • Es ist deshalb wichtig, eine Hyperferritinämie genauer zu untersuchen, wenn Hämochromatose nicht die Ursache sein kann.

Diagnostik bei Spezialist*innen

Zur Früherkennung von Organschäden (obligat)

• Detektion kardialer oder hepatischer Eisenüberladung
  • Eisengehalt der Leber (quantitative MRT)
  • Kardio-MRT (T2-gewichtet) ab einem Patientenalter von 10 Jahren
• Leber
  • zusätzliche Laborwerte: Bilirubin, ChE, Quick, Albumin
  • Sonografie
• Herz
  • ab einem Patientenalter von 10 Jahren
    • Echokardiografie
    • Kardio-MRT funktionell
  • ab einem Patientenalter von 16 Jahren
    • Langzeit-EKG
• Endokrine Funktionen
  • Größe und Gewicht
  • bei Jugendlichen: Pubertätsstadium nach Tanner
  • Labor
    • Kalzium, Phosphat
  • ab einem Patientenalter von 10 Jahren zusätzlich
    • PTH, IGF, IGFB-3, TSH, FT4, oGTT, Testosteron/Östradiol, LH, FSH (Hypogonadismus als häufige Folge einer Eisenüberladung)

Weitere Untersuchungen (optional)

• Leberbiopsie mit Histologie
  • zur Diagnosestellung nicht notwendig
  • Wird bei besonders hohen Ferritinwerten (> 1.000 µg/l [> 2.110 pmol/l]) empfohlen, wenn das Ausmaß des Leberschadens nicht auf anderem Wege ermittelt werden kann.⁵
  • Bei erhöhtem Serumferritin ohne HFE-Mutationen ist eine Leberbiopsie notwendig, um die Diagnose zu stellen.
• Knochendichtemessung beim Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren für Osteoporose (z. B. Alter, Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum etc.)²
• Weitere Laborparameter
  • Cortisol-24-Stundenausscheidung
  • Amylase, Lipase (ab einem Patientenalter von 10 Jahren)
  • GnRH‐Test, STH‐Tests, ggf. nächtliches STH‐Sekretionsprofil

Indikationen zur Überweisung

• Die Überweisung erfolgt bei Verdacht auf Eisenüberladung, der durch zwei aufeinanderfolgende Tests (Transferrinsättigung, Serumferritin) bestätigt wird.
• An Praxis für Hepatologie, um das Ausmaß der Leberschädigung zu beurteilen.
• An Praxis für Endokrinologie oder Andrologie bei V. a. Hypogonadismus

Therapie

Therapieziel

• Komplikationen verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Eisenüberladung wird in der Regel mit Aderlass behandelt.
• Eine frühe Behandlung ist wichtig, um dauerhafte Gewebsschäden zu verhindern, und kann vorbeugend wirken.

Empfehlungen für Patient*innen

• Eine ausgewogene Ernährung wird empfohlen. Es ist nicht nachgewiesen, dass eine eisenarme Diät einen positiven Effekt auf die Krankheit hat.^2,5
• Eine zusätzliche Eisenzufuhr über Eisenpräparate oder entsprechende Nahrungsergänzungsmittel ist zu vermeiden. Dasselbe gilt für Vitamin-C-Präparate.³
  • Begleitend zu einer Chelattherapie mit Desferrioxamin können niedrig dosierte Vitamin-C-Gaben möglicherweise von Nutzen sein, weil dadurch die Verfügbarkeit von reaktionsfähigem Eisen erhöht wird.
• Mäßigung beim Alkohol ist wichtig, weil sowohl Eisen als auch Alkohol lebertoxisch sind.
  • Bei nachgewiesenem Leberschaden ist Alkoholabstinenz notwendig.

Medikamentöse Therapie

• Chelate werden nur in Ausnahmefällen angewandt, wenn Aderlässe nicht durchgeführt werden können, z. B. bei:
  • Anämie
  • schwerer Herzinsuffizienz
  • erheblichen Schwierigkeiten, einen venösen Zugang zu schaffen.
• Deferasirox 10–30 mg/kg/d oral oder Desferrioxamin 20–60 mg/kg/d i. v. oder s. c. über 8–12 Stunden

Aderlass (Venae sectio, Phlebotomie)

• Es wird empfohlen, dass bei jedem Aderlass 400–500 ml Blut abgelassen werden.⁵
  • Die Häufigkeit hängt vom Ferritinwert ab: Häufige Aderlässe werden bei Ferritin > 500 µg/l (> 1.055 pmol/l) empfohlen.
  • In einigen Fällen ist es notwendig, zu Beginn der Behandlung jede oder jede 2. Woche einen Aderlass durchzuführen.
  • Als Dauerbehandlung sind 3–4 Aderlässe im Jahr meist ausreichend, mit dem Ziel den Ferritinwert bei < 50–100 µg/l (< 105–211 pmol/l) zu halten.⁶
• Das Blut kann für Transfusionen verwendet werden, vorausgesetzt die Spender*innen sind ansonsten gesund.⁵
• Vor dem Aderlass auf ausreichende Hydrierung achten.³
• Nach dem Aderlass mindestens für 24 Stunden schwere körperliche Anstrengungen vermeiden.³

Prävention

• Es kann erforderlich sein, Familienmitglieder von Erkrankten zu untersuchen, sofern sie es selbst wünschen.
  • Die EASL empfiehlt jährliche Kontrollen von Ferritin und Transferrinsättigung sowie einen Gentest nach entsprechender Beratung.⁵
• Bei einer Transferrinsättigung < 45 % kann die Erkrankung mit großer Sicherheit ausgeschlossen werden.
  • Evtl. kann der Ferritinwert alle 5 Jahre überprüft werden.
• Bei Gesunden mit C282Y-Homozygotie werden jährliche Ferritinkontrollen und je nach Wert und klinischem Bild ggf. weitere Untersuchungen empfohlen.⁵
• Impfung gegen Hepatitis A und B bei allen Hämochromatose-Betroffenen³

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Bei Männern bis zum 30.–40. Lebensjahr und bei Frauen bis zum 50.–60. Lebensjahr verläuft die Krankheit häufig asymptomatisch.
• Wird mit der Behandlung frühzeitig begonnen (bevor Gewebeschäden entstehen), kann man Beschwerden und Komplikationen vorbeugen.
• Wenn Komplikationen eintreten, kann die Behandlung kardiale Beschwerden lindern und evtl. den Insulinbedarf reduzieren.

Komplikationen

• Leberzirrhose
  
  • erhöhtes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom und verringerte Lebenszeit
  • selten bei Eisenüberladung mit Ferritinwerten < 1.000 µg/l (< 2.110 pmol/l)
• Diabetes und Herzinsuffizienz (Kardiomyopathie) sind seltene Komplikationen.
• Hypopituitarismus
• Arthopathie

Prognose

• Wird frühzeitig mit der Aderlasstherapie begonnen (bevor sich eine Leberzirrhose entwickelt hat), ist die Lebenserwartung normal.
• Wenn Gelenkbeschwerden oder erektile Dysfunktion auftreten, scheinen Aderlässe dies nur geringfügig zu beeinflussen.
• Beim Auftreten von Komplikationen wie Leberzirrhose, Diabetes oder Kardiomyopathie ist die durchschnittliche Lebenserwartung reduziert.

Verlaufskontrolle

• Die Kontrollen erfolgen in Zusammenarbeit von Spezialist*in und Hausärzt*in.
• Anfangs sind meist häufige Aderlässe notwendig, später dann seltener (im Abstand von 2–4 Monaten).
  • Während der Erhaltungstherapie sollte Ferritin bei < 50–100 µg/l (< 105–211 pmol/l) liegen.
  • Die Transferrinsättigung sollte normal sein.

Untersuchungsintervalle bei Eisenüberladung

• Serumferritin
  
  • bei Werten unter der Interventionsgrenze jährlich
  • ansonsten monatlich
• Verlaufskontrolle kardialer oder hepatischer Eisenüberladung
  
  • Eisengehalt der Leber (quantitative MRT) jährlich
  • Kardio-MRT (T2-gewichtet) jährlich ab einem Patientenalter von 10 Jahren
• Leberlabor
  • monatlich: GOT, GPT, Gamma-GT, AP, Bilirubin
  • jährlich: ChE, Quick, Albumin
• Sonografie Abdomen (jährlich)
• Herz (jährlich)
  
  • Echokardiografie, EKG, Kardio-MRT funktionell, Langzeit-EKG
• Endokrine Funktionen
  • Größe und Gewicht bei Kindern und Jugendlichen vierteljährlich
  • bei Jugendlichen: jährlich Pubertätsstadium nach Tanner
  • Labor alle 3 Monate: Kalzium, Phosphat
• Ab einem Patientenalter von 10 Jahren zusätzlich (jährlich):
  • PTH, IGF, IGFB-3, TSH, FT4, Nüchtern-Blutzucker, oGTT, Testosteron/Östradiol, LH, FSH

Bei Leberzirrhose

• Vorsorgeuntersuchungen auf hepatozelluläres Karzinom mittels Ultraschall und AFP

Toxizitätsmonitoring unter Chelatbildnertherapie

• Deferipron
  • 2–4-wöchentlich, im 1. Jahr wöchentlich: Differenzialblutbild
  • jährlich: Zink im Serum (nüchtern)
• Deferoxamin
  • jährlich: ophthalmologische Untersuchung, Audiometrie, ggf. Kreatinin-Clearance (ab einem Patientenalter von 6 Jahren)
  • 3-monatlich: Cystatin C
• Deferasirox
  • monatlich (im 1. Monat und bei Dosissteigerung wöchentlich): Kreatinin
  • monatlich (im 1. Monat und bei Dosissteigerung 2-wöchentlich): GOT, GPT, Gamma-GT, AP, Bilirubin
  • monatlich: Cystatin C
  • alle 3 Monate: Blutgasanalyse (Hydrogencarbonat), Kalzium, Phosphat, Urin-Stix (Proteinurie?)
  • jährlich: ophthalmologische Untersuchung, Audiometrie

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

• Über die Ernährung
  • Eine spezielle Diät hat keine Bedeutung für die Erkrankung.
  • Es wird eine normale gesunde Ernährung empfohlen.
  • Die zusätzliche Einnahme von Vitamin C sollte vermieden werden, weil dies die Eisenaufnahme fördert.

Patienteninformationen in Deximed

• Eisenüberladung (Hämosiderose, Hämochromatose)