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Allgemeine Informationen

Definition

• Die Mastozytose umfasst eine Gruppe seltener heterogener Neoplasien, gekennzeichnet durch Infiltration abnormaler Mastzellen in verschiedenen Organen oder Geweben.
  • Der überwiegende Teil erwachsener Patient*innen leidet an einer systemischen Mastozytose.
• Vielfältige klinische Symptome, es besteht ein erhöhtes Anaphylaxie-Risiko.

Klassifikation nach WHO 2022

• Die Mastozytose umfasst unterschiedliche klinische Manifestationen.
• Grundsätzlich wird sie in drei Hauptgruppen unterteilt mit verschiedenen Unterformen.
• Systemische Mastozytose
• indolente systemische Mastozytose
• schwelende („smouldering“) systemische Mastozytose
• Knochenmark-Mastozytose
• aggressive systemische Mastozytose
• systemische Mastozytose mit einer begleitenden hämatologischen Neoplasie
• Mastzellleukämie
• Kutane Mastozytosen
  • Urticaria pigmentosa/makulopapulöse kutane Mastozytose
    • monomorphe Form
    • polymorphe Form
  • diffuse kutane Mastozytose
  • kutanes Mastozytom
  • isoliertes Mastozytom
  • multilokalisiertes Mastozytom
• Mastzellsarkom (Rarität)

Häufigkeit

• Prävalenz und Inzidenz
  • seltene Erkrankung, Prävalenz ca. 1:10.000, jährliche Inzidenz ca. 1:100.000
• Geschlecht
  • bei Frauen und Männern ungefähr gleich häufig
• Alter
  • Kann in jedem Alter auftreten.
  • Erwachsene ca. 40 % der Fälle
    • überwiegend systemische Mastozytosen
  •  Kinder ca. 60 % der Fälle
    • überwiegend kutane Mastozytosen

Ätiologie und Pathogenese

• Mastzellen stammen von hämatopoetischen Knochenmarkszellen ab, sie sind wichtige Effektorzellen des Immunsystems (Abwehr von Viren, Pilzen, Bakterien).
• Mastzellen befinden sich in fast allen Geweben des Körpers, insbesondere in der Nähe von epithelialen Oberflächen, Blut- und Lymphgefäßen und peripheren Nerven.
• Ausreifung zu gewebetypischen Phänotypen (z. B. kutane Mastzellen oder mukosale Mastzellen)
• Stimulation des Tyrosinkinase-Rezeptors KIT bewirkt eine Aktivierung und Differenzierung von Mastzellen.
• Bei Erwachsenen mit Mastozytose lässt sich in > 90 % der Fälle die krankheitsinitiierende KIT-Mutation nachweisen mit pathologischer Vermehrung der Mastzellen.
• Nach Stimulation werden verschiedene Mediatoren freigesetzt wie Histamin, Leukotriene, Chemokine und Zytokine.
• Hierdurch Auslösung von lokalen und systemischen entzündlichen Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie
• Die systemische Erkrankung tritt ganz überwiegend bei Erwachsenen auf mit meist chronischem Verlauf.
  •  kutane Formen meist im Kindesalter mit gutartigem Verlauf
• Mastzellen können durch viele verschiedene Signale aktiviert werden.
  • Am besten untersucht ist die IgE-vermittelte Aktivierung bei Allergien.
  • Zahlreiche Mechanismen können auch nicht-allergisch zu einer Mastzellaktivierung führen, z. B.:
    • physikalische Faktoren (Hitze, Kälte, Druck, Vibration, UV-Strahlung)
    • Infektionen
    • emotionaler Stress
    • Alkohol
    • Medikamente (Codein, Morphin, ASS und andere nichtsteroidale Antiphlogistika, Kontrastmittel, Anästhetika u. a.)
• Die am häufigsten genannten Symptome sind:
  • Juckreiz
  • Urtikaria
  • Flush-Episoden
  • Übelkeit/Erbrechen
  • abdominelle Schmerzen
  • Diarrhö
  • muskuloskelettale Schmerzen
  • allgemeine Abgeschlagenheit
  • anfallsartige Kopfschmerzen
  • Konzentrationsstörungen
• Desweiteren besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Anaphylaxien.
  • häufigster Auslösung durch begleitenden Sensibilisierung gegenüber Insektengiften (Wespe/Biene)
  • aber auch andere Auslöser
• Prognostisch und therapeutisch sind zwei Gruppen mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen zu unterscheiden:
  1. Der überwiegende Anteil erwachsener Patient*innen ist von einer indolenten systemischen Mastozytose (ISM) betroffen.
     • gute Prognose, normale Lebenserwartung
  2. Ca. 5–10 % gehören zur Gruppe der fortgeschrittenen („advanced“) systemischen Mastozytose (AdvSM).
     • aggressive systemische Mastozytose (ASM)
     • systemische Mastozytose mit begleitender hämatologischer Neoplasie (SM-AHN)
     • Mastzellleukämie (MCL)
       

ICD-10

• D47.0 Histiozyten- und Mastzelltumor unsicheren oder unbekannten Verhaltens
• Umfasst u. a.:
• indolente systemische Mastozytose
• Mastozytom
• Q82.2 Mastozytose (angeboren)

Diagnostik

• Die folgenden Angaben zu Diagnostik und Therapie beziehen sich auf die bei Erwachsenen weit überwiegend auftretenden systemischen Mastozytosen.

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose „systemische Mastozytose (SM)“ wird anhand von Haupt- und Nebenkriterien gestellt, die Histologie (i. d. R. Knochenmark) spielt eine entscheidende Rolle.
  • Diagnosestellung bei Nachweis von dem Haupt- und mindestens einem Nebenkriterium oder von drei Nebenkriterien
• Hauptkriterium
  • Histologischer Nachweis multifokaler, dichter Infiltrate von Mastzellen im Knochenmark oder dem extramedullären Organ (≥ 15 Mastzellen in Aggregaten)
• Nebenkriterien
  • > 25 % aberrante Mastzellen (spindelförmig, unreif)
  • Nachweis einer aktivierenden (Gain-of-Function-)Mutation im KIT-Gen
  • Expression eines aberranten Immunphänotyps der Mastzellen
  • Serumtryptasespiegel > 20 ng/ml

Anamnese und klinische Untersuchung

• Aufgrund des heterogenen Erscheinungsbildes und der fehlenden Erfahrung außerhalb von Schwerpunktzentren erfolgt die Diagnosestellung oft verzögert.
• Ca. 50 % der erwachsenen Patient*innen weisen anaphylaktische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades in der Vorgeschichte auf.
• Eine Mastozytose kann vor Diagnosestellung als idiopathische Anaphylaxie imponieren.
• Beim klinischen Bild der bei Erwachsenen dominierenden systemischen Mastozytose ist vor allem zu unterscheiden zwischen:
  • der häufigen indolenten systemischen Mastozytose (ISM) und
  • der seltenen fortgeschrittenen Mastozytose (AdvSM).

Charakteristika der indolenten systemischen Mastozytose (ISM)

• Haut
  • Juckreiz, Flush, Urtikaria, makulöses/makulopapulöses Exanthem
• Gastrointestinaltrakt
  • Übelkeit, Erbrechen, Ulzera, Diarrhö, abdominelle Krämpfe, Nahrungsmittelunverträglichkeit (v. a. histaminhaltige Nahrungsmittel wie Käse, Rotwein, Schokolade, Nüsse etc.)
• Respiratorisches System
  • Schwellung von Nasen-Rachen-Raum und Kehlkopf, Atemnot, Stridor
• Herz/Kreislauf
  • Schwindel, Palpitationen, Tachykardie, Synkope, Kreislaufschock bei schwerer Anaphylaxie (v. a. nach Bienen- und Wespenstichen)
• Neurologie
  • Konzentrationsstörungen, Depression, Kopfschmerzen, Schlafstörungen
• Knochen
  • Knochenschmerzen, Osteopenie, Osteoporose (Frakturen v. a. der Wirbelsäule)
• Konstitutionell
  • allgemeine Schwäche, Fatigue

Charakteristika der fortgeschrittenen systemischen Mastozytosen (AdvSM)

• Im Vordergrund stehen durch Organinfiltration verursachte Organomegalien und Organdysfunktionen.
• Knochenmark
  • Zytopenien (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie)
• Milz/Leber
  • Splenomegalie mit/ohne Hypersplenismus, Hepatomegalie mit/ohne erhöhte Leberwerte (v. a. AP, u. U. Bilirubin), Hypoalbuminämie und Aszites
• Gastrointestinal
  • Malabsorption mit Hypoalbuminämie, Gewichtsverlust, Ulcus ventriculi/duodeni
• Lymphknoten
  • Lymphadenopathie (v. a. abdominell, retroperitoneal)
• Knochen
  • häufig Osteosklerose

Hautbeteiligung

• Ein Großteil der Patient*innen mit ISM, hingegen nur ca. 40 % der Patient*innen mit AdvSM, weisen eine Hautbeteiligung auf:^,
• Variables Bild: von minimalem, asymptomatischem Befall bis zu subtotalem Hautbefall mit ausgeprägtem Juckreiz, Rötung, Schwellung
• Makulöses oder makulopapulöses, kleinfleckiges Pigmentexanthem mit positivem Darier-Zeichen
  • Darierzeichen: Erythem- und Quaddelbildung der Läsionen durch mechanische Irritation
• Oft beginnend an den Oberschenkeln mit allmählicher Ausbreitung auf Rumpf und Extremitäten

Differenzialdiagnosen der systemischen Mastozytose

• Unverträglichkeitsreaktionen
  • Allergie (auf Arzneimittel, Nahrungsmittel, Insektengift etc.)
  • Histaminintoleranz
  • idiopathische Anaphylaxie
• Gastrointestinale Erkrankungen
  • gastroduodenales peptisches Ulkus
  • Colitis ulcerosa/Morbus Crohn
  • Reizdarmsyndrom
  • Gallensteinleiden
  • Zöliakie
  • Parasitosen
• Endokrinologische und neoplastische Syndrome
  • Phäochromozytom
  • Gastrinom
  • Karzinoidsyndrom
  • noduläres Schilddrüsenkarzinom
  • Hypereosinophiliesyndrom
  • malignes Lymphom
  • multiples Myelom
  • Histiozytose
  • Knochentumoren/Metastasen
  • Osteoporose/pathologische Knochenbrüche

Mastzellaktivierungssyndrom

• Neben den primären Mastozytosen gibt es auch sekundäre (z. B. bei Allergien, chronisch-entzündlichen und autoimmunen Erkrankungen, Neoplasien, physikalischer Urtikaria, Überempfindlichkeitsreaktionen) und idiopathische Mastzellaktivierungssyndrome ohne Monoklonalität von Mastzellen.
• Diagnostische Kriterien sind:
  • typische Symptome
  • Anstieg der Tryptase i. S. mindestens um 20 % des Basalwertes plus 2 ng/ml innerhalb von 4 h nach einer Episode
  • Besserung unter Antihistaminika oder Cromoglicinsäure
• In letzter Zeit wird diskutiert, ob und inwieweit eine Mastzellaktivierung zur Symptomatik bei Post-COVID-Patient*innen beiträgt.¹
• Bei Post-COVID mit V. a. begleitendes Mastzellaktivierungssyndrom ist ein medikamentöser Therapieversuch (H1-/H2-Antagonisten, evtl. ergänzt um Mastzellstabilisator wie Cromoglicinsäure) vertretbar.
  • Trägt auch zur Erhärtung bzw. Widerlegung des V. a. Mastzellaktivierungssyndrom bei.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Labor

• Tryptase i. S.
  • Für das initiale Screening empfiehlt sich die Bestimmung der relativ spezifischen Serumtryptase.
  • Tryptase > 20 ng/ml ist eines von vier Nebenkriterien zur Diagnose der systemischen Mastozytose; liegt bei der Mehrzahl der erwachsenen Patient*innen vor.
    • Ein negativer Befund schließt eine Mastozytose aber nicht völlig aus.
• Allgemeines Labor
  • Differenzialblutbild
    • evtl. Eosinophilie
    • evtl. Zytopenie bei AdvSM
  • Albumin
    • evtl. erniedrigt bei GI-Befall mit Malabsorption
  • AP, GGT, Bilirubin
    • evtl. erhöht
  • LDH 
    • evtl. erhöht

Sonografie

• Nachweis bzw. Ausschluss von Hepatosplenomegalie, Aszites^,

Diagnostik bei Spezialist*innen

Labor

• Mittels PCR ist ein Nachweis der KIT-Mutation im peripheren Blut mit hoher Sensitivität möglich.
• Sensitivität bei ISM im peripheren Blut etwas geringer als im Knochenmark, bei AdvSM in beiden Kompartimenten gleich gut erfassbar
• Der Nachweis einer KIT-Mutation im peripheren Blut zusammen mit erhöhter Tryptase ist hoch prädiktiv für das Vorliegen einer systemischen Mastozytose.
• Weitere Laborparameter im Rahmen von Diagnostik und Staging
  • Ferritin, Vitamin D, Vitamin B12, Folsäure, CRP, Eiweißelektrophorese, ß2-Mikroglobulin, Immunfixation, IgE, plasmatische Gerinnung

Knochenmarkspunktion/-biopsie

• Bei V. a. systemische Mastozytose ist eine Knochenmarksuntersuchung indiziert:
  • Zytologie
  • Histologie
  • Immunhistochemie
  • Durchflusszytometrie
  • KIT-Mutationsanalyse

Hautbiopsie/Histologie

• Bei Biopsie einer typischen Hautläsion zeigt sich deutliche Vermehrung der dermalen Mastzellen.

Osteodensometrie

• Nachweis oder Ausschluss von Osteopenie, Osteoporose oder Osteosklerose
• Bei bis zu 30 % der Patient*innen besteht eine Osteoporose mit oder ohne Osteolysen oder Knochenfrakturen.

Weitere Untersuchungen

• Je nach Klinik sind ergänzende Untersuchungen indiziert, z. B.:
  • allergologische Diagnostik
  • Endoskopie des Gastrointestinaltrakts
  • gezieltes Röntgen zum Ausschluss von Knochenfrakturen

Diagnostisches Vorgehen bei V. a. systemische Mastozytose

• Der V. a. auf eine systemische Mastozytose ergibt sich häufig bei unerklärten anaphylaktischen Reaktionen. Folgender Untersuchungsgang wird empfohlen:
  • Hautinspektion
  • Bestimmung der Tryptase i. S.
  • falls Tryptase > 20 ng/ml (oder starker klinischer Verdacht): Knochenmarkuntersuchung
  • Ausschluss von Differenzialdiagnosen
  • falls Mastozytose: Staginguntersuchungen

Indikationen zur Überweisung

• Bei V. a. auf die Erkrankung

Therapie

Therapieziele

• Symptome lindern.
• Lebensqualität verbessern.
• Einzige kurative Option in schweren Fällen ist eine allogene Stammzelltransplantation.

Allgemeines zur Therapie

• Bestandteile der medikamentösen Behandlung sind:
  • Basistherapie
  • erweiterte Basistherapie
  • zytoreduktive Therapie
• Zudem sollten supportive Maßnahmen ergriffen werden.

Spezielle Therapie

Medikamentöse Basistherapie

• H1- und H2-Blocker
  • H1-Blocker: Wirkung vorwiegend kutan und zentralnervös, z. B.:
    • Cetirizin 10 mg
    • Loratadin 10 mg
  • H2-Blocker: Wirkung überwiegend im GI-Trakt, z. B.:
    • Famotidin 2 x 20 mg
  • Die Dosierungen der H-Blocker werden nach Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst, die für Symptomlinderung erforderliche Dosis geht häufig weit über dier zugelassene Höchstdosis.
• Biphosphonate bei ausgeprägter Osteopenie/Osteoporose
• Vitamin D bei Vitamin-D-Mangel

Erweiterte medikamentöse Basistherapie

• Mastzellstabilisatoren (Cromoglicinsäure)
• Leukotrienantagonisten (Montelukast)
• Kortikosteroide (möglichst vorübergehend)
• Omalizumab

Zytoreduktive medikamentöse Therapie

• Bei Patient*innen mit AdvSM sollte eine zytoreduktive Therapie erwogen werden.
  • Seit 2017 steht der Multikinaseinhibitor Midostaurin zur Verfügung.
  • Seit 2022 ist Avapritinib als spezifischerer KIT-Inhibitor zugelassen.

Supportive Maßnahmen

• Vermeidung von Trigger-Faktoren, z. B. bestimmte Nahrungsmittel, Medikamente, Sport, Stress etc.
• Histaminarme Diät
• Hyposensibilisierung (Bienen/Wespengift)
• Notfallset (H1-Blocker, Glukokortikosteroide, Adrenalin-Pen) und Notfallausweis
  • Siehe auch die Artikel Anaphylaxie und  Anaphylaxie, Erste Hilfe.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Anaphylaxie bei ca. der Hälfte der Patient*innen
  • erhöhtes Risiko für schwergradige Reaktionen v. a. nach Hymenopterenstichen, auch bei Nicht-Allergiker*innen
• Leukämische Transformation einer AdvSM

Verlauf und Prognose

• Die Prognose bei Patient*innen mit Mastozytose ist variabel und hängt von der Krankheitsform ab.
• Patient*innen mit ISM haben eine normale Lebenserwartung.
• Eine Progression zur AdvSM ist selten.
• Bei Patient*innen mit AdvSM ist die Lebenserwartung reduziert, das Überleben beträgt je nach Subtyp 0,5–4 Jahre.

Verlaufskontrolle

• Patient*innen mit ISM sollten 1 x pro Jahr kontrolliert werden.
• Bei Patient*innen mit AdvSM kürzere Intervalle, individuelle Entscheidung

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Mastozytose

Illustrationen