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Allgemeine Informationen

Definition

• Verminderte Anzahl von neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut
• Klassifikation nach Schweregrad
  • schwache Neutropenie: 1.000–1.500/μl neutrophile Granulozyten
  • mäßige Neutropenie: 500–1.000/μl neutrophile Granulozyten
  • schwere Neutropenie: < 500/μl neutrophile Granulozyten
• Klassifikation nach Dauer
  • akut: für Stunden oder Tage auftretend
  • chronisch: Monate oder Jahre anhaltend
• Konsequenzen
  • Patient*innen mit Neutropenie sind besonders anfällig für bakterielle oder Pilzinfektionen.¹
  • Das Risiko korreliert mit dem Schweregrad der Neutropenie.
    • Bei Werten < 500/μl kann bereits die endogene mikrobielle Flora Infektionen auslösen.

Häufigkeit

• Neutropenie in routinemäßigem Blutbild in der Hausarztpraxis: etwa 1 %²
  • vor allem Assoziation mit viralen Infektionen (HIV), Leukämien und myelodysplastischen Syndromen²
• Menschen mit dunklerer Hautfarbe haben durchschnittlich geringere Neutrophilenzahl im Blut.
  • 4,5 % der Menschen mit dunkler Hautfarbe mit Neutrophilenzahl < 1.500/μl, aber nur 0,79 % der Menschen mit hellerer Hautfarbe³
    • Neutropenie bietet möglicherweise Schutz gegen Malaria.
• Insgesamt häufigste Neutropenieform ist die Arzneimittel-/Chemotherapie-induzierte Neutropenie.

Ätiologie und Pathogenese

• Einteilung bezüglich der Ätiologie
  • primär: intrinsischer Defekt der myeloischen Vorläuferzellen
  • sekundär: extrinsische Ursache
• Ursachen einer Neutropenie können ein vermehrter Abbau, eine verminderte Produktion oder ein Defekt bei der Differenzierung der Zellen sein.

Ursachen einer primären Neutropenie

• Aplastische Anämie
  • Panzytopenie durch Knochenmarkaplasie, sehr selten
  • in der Regel toxische Ursache, z. B. Chemikalien
• Chronische idiopatische Neutropenie
  • keine Ursache eruierbar
• Zyklische Neutropenie⁴
  • Autosomal-dominante Mutation im ELANE-Gen, die zu wechselnden Zellteilungsraten im Knochenmark führt.
  • zyklische Phasen von Neutropenien, etwa alle 21 Tage
  • Diagnosestellung häufig im 2. Lebensjahr
  • eher milde Symptomatik, Hauptmanifestation Aphthen
• Myelodysplastische Syndrome
  
  • Gruppe von malignen Stammzellerkrankungen im Knochenmark
• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
  • erworbene Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle
  • Mutation des Phosphatidyl-Inositol-Glykan(PIG)-A-Gens
  • Trias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und Zytopenie
• Schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom)⁵
  • vererbbare Reifungsstörung mit < 500/μl neutrophile Granulozyten
  • schwere rezidivierende bakterielle Infektionen bereits kurz nach Geburt
  • Therapie mit G-CSF bei > 90 % erfolgreich
• Syndromassoziierte Neutropenien, z. B. Shwachman-Diamond-Syndrom
  • Kombination aus hämatologischem Defekt, Dysmorphie-Syndrom und einer Pankreas-Lipomatose mit exokriner Pankreasinsuffizienz

Ursachen einer sekundären Neutropenie

• Alkoholismus
• Vitamin-B12- oder Folsäuremangel
• Hypersplenismus
• Akute virale Infektion
• Arzneimittelinduzierte Neutropenie
  • z. B. zytotoxische Chemotherapie oder Bestrahlung
• Knochenmarkverdrängung
  • z. B. durch Krebs oder Myelofibrose
• Autoimmun-Neutropenie
  • z. B. transplazentarer Transfer von maternalen IgG-Antikörpern gegen die Neutrophilen des Neugeborenen 

Febrile Neutropenie

• Die Infektionsquelle ist häufig die körpereigene Flora der Patient*innen, insbesondere die Flora des Gastrointestinaltrakts.
• Opportunistische Keime, die normalerweise bei immunkompetenten Patient*innen keine Infektion auslösen, sind bei der febrilen Neutropenie als Ursache in Betracht zu ziehen, besonders bei gleichzeitigem Einliegen von Fremdkörpern.
  • Mögliche Erreger neben Bakterien sind Pilze, Protozoen oder Viren.
  • Intravasal liegende Katheter können zur Sepsis durch normale apathogene Hautkeime wie z. B. Staphylokokken, Propionebacterium spp. usw. führen.
    • Der Katheter sollte ausgetauscht werden.

Disponierende Faktoren

Akute Neutropenie

• Knochenmarksstörungen
  • aplastische Anämie
  • Medikamente wie Sulfonamide, Chloropromazin, Procainamid, Penicillin, Cephalosporine, Cimetidin, Phenytoin, Chlorpropamid, antiretrovirale Mittel
• Periphere Erkrankungen
  • Sepsis
  • Felty-Syndrom
    • Komplikation chronischer Polyarthritis
  • HIV-Infektion

ICD-10

• D70 Agranulozytose und Neutropenie
  • D70.1 Arzneimittelinduzierte Agranulozytose und Neutropenie
    • Inkl.:Agranulozytose und Neutropenie infolge zytostatischer Therapie
  • D70.7 Neutropenie, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Blutbild mit Differenzialblutbild
  • Anzahl neutrophiler Granulozyten < 1.500/μl

Differenzialdiagnosen

• Siehe primäre und sekundäre Ursachen einer Neutropenie

Anamnese

• Häufige, schwere und/oder langwierige Infektionen sind Anzeichen für niedrige Granulozytenwerte.
  • Typisch sind rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege sowie Stomatitis aphthosa, Gingivitis und Parodontitis.
• Bei einer schweren Neutropenie können die üblichen Symptome einer Infektion durch die abgeschwächte Immunantwort fehlen.
• Fieber ist häufig das einzige klinische Zeichen.
• Die Anamnese ist abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung.
  • insbesondere Arzneimittel oder Kontakt mit toxischen Substanzen erfragen

Klinische Untersuchung

• Fieber?
• Blutdruck und Puls, Atemfrequenz
• Bei einer Neutropenie können die üblichen Entzündungszeichen fehlen.
  • Genaue körperliche Untersuchung, um möglichen Infekt nicht zu übersehen:
    • Schleimhäute
    • Lunge
    • Abdomen
    • Urogenitaltrakt
    • Stirn- und Kieferhöhlen
    • Zehen- und Fingernägel
    • Haut
• Splenomegalie?
• Lymphadenopathie?

Ergänzende Untersuchungen, ggf. bei Spezialist*in 

• Gewinnung von Kulturen bei neutropenem Fieber (siehe Bakteriologie)
• Weitere Fokussuche bei neutropenem Fieber
  • Röntgen Thorax
  • bei abdominell vermutetem Fokus Sonografie des Abdomens, ggf. CT Abdomen
  • bei Symptomen einer Sinusitis CT der Nasennebenhöhlen
• Folsäure- und B12-Spiegel
• Wiederholung des Blutbilds bei V. a. zyklische Neutropenie
• Mikroskopisches Differenzialblutbild
• Knochenmarkuntersuchung
  • Biopsie erlaubt häufig Rückschlüsse auf Ursache der Neutropenie bei fehlenden Hinweisen in der Anamnese (keine Chemotherapie, keine Medikamenteneinnahme).
• Bei einem chronischen Zustand sollten Tests auf Autoantikörper gegen neutrophile Granulozyten durchgeführt werden.
  • Autoimmun-Neutropenie ist bei Kindern besonders häufig.

Bakteriologie

• Bei Fieber Blutkulturen, Urinkulturen, evtl. Abstriche von (Schleim-)Hautläsionen und/oder intravasalem Katheter zur Kultivierung
• Bei Diarrhöen Stuhlkulturen auf pathogene Keime und Clostridien

Zusammenarbeit

• Die Zusammenarbeit mit Infektionsärzten und Mikrobiologen ist wichtig, insbesondere bei Patient*innen mit einer schweren Neutropenie.

Indikationen zur Überweisung/Klinikeinweisung

• Sofern die Ursache der Neutropenie nicht eindeutig identifizierbar und benigner Genese ist, sollte die Überweisung an Hämatolog*in erfolgen.
• Bei neutropenem Fieber sofortige Einweisung ins Krankenhaus, es sei denn, es handelt sich um einen Standardrisiko-Patient*innen nach MASCC-Score (siehe Leitlinie ambulante Therapie bei neutropenem Fieber).
  • In diesem Fall ist eine orale, ambulante Antibiotikatherapie möglich.

Therapie

Therapieziele

• Eine mögliche Infektion sanieren.
• Bei einer schweren chronischen Neutropenie kann die medikamentöse Behandlung die Anzahl der Granulozyten erhöhen und die Infektionsabwehr stärken.
• Abhängig von Art der Chemotherapie und individuellen Patientenfaktoren prophylaktische Therapie mit G-CSF, um neutropenes Fieber zu verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Antimikrobielle Behandlung bei Infektion schnellstmöglich initiieren.
  • eindeutige Korrelation der Mortalität bei neutropenem Fieber mit Dauer bis zur Erstgabe eines Antibiotikums⁶
• Bei Patient*innen mit Standardrisiko nach MASCC Score (siehe Ambulante Therapie) ist die ambulante Therapie eines neutropenen Fiebers möglich.

Bei schwerer chronischer Neutropenie

• Zytokinbehandlung mit Granulozyten-Kolonie stimulierendem Faktor (G-CSF)
• G-CSF wird an neutrophile Progenitorzelle gebunden und stimuliert ihr Wachstum und ihre Differenzierung.
• Gleichzeitig wird die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten aus dem Knochenmark hochreguliert.
• Über 90 % dieser Patient*innen reagieren auf diese Behandlung mit einer signifikanten Erhöhung der neutrophilen Granulozyten und einer deutlichen Reduzierung der Infektionen und des Antibiotikagebrauchs.

Medikamentöse Therapie

Ambulante Therapie bei neutropenem Fieber

• Bei Standardrisiko-Patient*innen ohne Einschränkungen (gilt nur für Erwachsene) ambulante Therapie möglich
• Standardrisiko bei mindestens 21 Punkten im MASCC-Score⁷
  • Belastung durch febrile Neutropenie mit keiner oder geringer Symptomatik: 5 Punkte
  • keine Hypotonie (systolischer Blutdruck > 90 mmHg): 5 Punkte
  • keine chronisch obstruktive Lungenerkrankung: 4 Punkte
  • solider Tumor oder hämatologische Neoplasie ohne vorhergehende Pilzinfektion: 4 Punkte
  • keine Dehydration, keine Indikation zur parenteralen Substitution von Flüssigkeit: 3 Punkte
  • Belastung durch febrile Neutropenie mit moderater Symptomatik: 3 Punkte
  • ambulanter Patient: 3 Punkte
  • Alter < 60 Jahre: 2 Punkte
  • Die Punkte zur Belastung durch die febrile Neutropenie sind nicht kumulativ.
• Orale, empirische Erstlinientherapie
  • Amoxicillin/Clavulansäure, in Kombination mit Ciprofloxacin
  • Moxifloxacin
  • bei Penicillin-Allergie:
    • Clindamycin in Kombination mit Ciprofloxacin
    • Cefuroxim in Kombination mit Ciprofloxacin
• Alternative ist eine stationäre Behandlung über 2 Tage, mit Wechsel zur ambulanten Betreuung bei Abklingen des Fiebers und Stabilisierung

Antimikrobielle Behandlung im Krankenhaus bei neutropenem Fieber

• Alle Patient*innen, die nicht zur Standardrisiko-Gruppe gehören, sollten schnellstmöglich in ein Krankenhaus eingewiesen werden.
• Beginn der antibiotischen Therapie schnellstmöglich, innerhalb der 1. Stunde nach stationären Aufnahme bzw. innerhalb von 2 Stunden nach Beginn des Fiebers
• Geeignete Arzneimittel für die empirische Erstlinientherapie:
  • Piperacillin/Tazobactam
  • Imipenem
  • Meropenem
  • Cefepim
  • Ceftazidim
• Keine Evidenz für die Überlegenheit von Kombinationstherapien gegenüber einer Monotherapie

Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF) bei chronischer Neutropenie

• Aufgabe für Spezialist*innen
• Dosierung ist individuell und außerdem abhängig von der Neutropeniediagnose
• Patient*innen mit einer schweren angeborenen Neutropenie benötigen häufig höhere Dosen und haben eine höhere Infektionsfrequenz als Menschen mit einer zyklischen oder idiopathischen Neutropenie.^8-9
• Verabreichung in Form einer subkutanen Injektion
• Die Granulozytenzahl kann während der Behandlung stark variieren, weswegen die Dosis nicht aufgrund einer einzelnen Blutprobe angepasst werden darf.

Prophylaktische Gabe von Granulozyten-Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF) bei Chemotherapie

• Gabe abhängig vom Risiko der febrilen Neutropenie
• Das Risiko wurde für die häufigsten Chemotherapie-Schemata in Studien herausgefunden.
• Gabe von G-CSF indiziert bei Risiko von > 20 % oder > 10 % und individuellen Risikofaktoren

Prävention

• Geringer Nutzen der prophylaktischen Antibiotikagabe bei asymptomatischen, neutropenen Patient*innen bezüglich Auftreten von Infektionen
  • Jedoch werden die negativen Wirkungen einer Resistenzentwicklung nicht aufgewogen, und daher ist die prophylaktische Antibiotikagabe nicht indiziert.^10-11

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Phlegmone
• Furunkulose
• Pneumonie
• Septikämie
• Stomatitis
• Gingivitis
• Perianale Entzündungen
• Kolitis
• Sinusitis
• Nagelbettentzündungen
• Otitis media

Prognose

Neutropenes Fieber

• Schwere Komplikationen bei 21 % der Patient*innen mit neutropenem Fieber⁶
• Mortalitätsrate bei onkologischen Patient*innen mit neutropenem Fieber 2,6–4,7 %, mit steigendem Alter deutlich zunehmend^12-13

Schwere chronische Neutropenie

• Die Behandlung mit G-CSF bringt eine erhöhte Lebensqualität mit weniger Infektionen, deutlich weniger Beschwerden in der Mundhöhle, reduziertem Antibiotikagebrauch und weniger Krankenhausaufenthalten sowie eine erhöhte Überlebenszeit.¹⁴
• Die Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms oder einer akuten myeloischen Leukämie ist möglich.¹⁵

Patienteninformationen