Allgemeine Informationen

Definition

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.¹
• Chronische Erkrankung, die durch eine Hypersekretion von Wachstumshormon (GH = Growth Hormone) verursacht wird, zumeist aus Hypophysenadenomen.
• Die durch GH stimulierte Überproduktion von Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) führt zu einer multisystemischen Erkrankung mit zahlreichen klinischen Manifestationen.

Häufigkeit

• Seltene Erkrankung
• Prävalenz
  • ca. 5–10 Patient*innen pro 100.000 Einw.
• Inzidenz
• jährlich ca. 0,3–0,4 neue Fälle pro 100.000 Einw.
• Alter
• mittleres Alter bei Diagnose: 40–45 Jahre
• Die Diagnose wird allerdings mit im Mittel ca. 7–10 Jahren Verzögerung gestellt.²
• Geschlecht
  • Frauen zu Männern ca. 1:1³

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Häufigste Ursache (> 95 %) ist ein GH-sezernierendes Hypophysenadenom.¹
  • GH-sezernierende Adenome machen ca. 8–16 % der hormonaktiven Hypophysenadenome aus.
• Seltenere Ursachen (insgesamt < 5 %) sind:¹
  • Überproduktion von GH-releasing Hormone (GH-RH) durch:
    • Hypothalamus-Tumor
    • Neuroendokrinen Tumor (Lunge, Pankreas).
  • ektope GH-Produktion durch abdominalen oder hämatopoetischen Tumor
  • hereditäre Erkrankungen
    • multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ I
    • Carney-Komplex
    • McCune-Albright Syndrom
    • familiäre Akromegalie.

Pathogenese

• GH ist in der Kindheit für das Längenwachstum verantwortlich, im Erwachsenenalter Abnahme der GH-Sekretion mit erhaltener metabolischer Wirkung (anabole Wirkung auf Protein- und Knochenstoffwechsel, lipolytische Wirkung).
• Die Vermittlung der GH-Wirkung erfolgt über das Polypeptid IGF-1.⁴
  • ca. 80 % der IGF-1-Synthese in der Leber
  • außerdem Synthese in extrahepatischen Geweben (Knochen, Muskel, Nieren)
• IGF-1-Rezeptoren werden ubiquitär exprimiert, sodass umfassende proliferative und metabolische Prozesse durch IGF-1 getriggert werden.⁴

Klinisches Bild

Zentrale Effekte durch Hypophysenadenom

• ZNS
  • Kopfschmerzen, Visusverlust (bitemporale Hemianopsie), Hirnnervenausfälle (Hirnnerven III, IV, VI)
• Hypophysenfunktion
  • gonadotrope Insuffizienz (Oligo-/Amenorrhö, Hitzewallungen, erektile Dysfunktion, Libidoverlust)
  • Hyperprolaktinämie (Galaktorrhö)
  • thyreotrope und kortikotrope Insuffizienz möglich, aber selten

Periphere Efekte durch GH/IGF-1-Überproduktion

• 

  Akromegalie, vergrößerte Hände
  Bindegewebe/Haut
  • Hautverdickung, vergrößerte Hände und Füße, vergröberte Gesichtszüge, Nasenvergrößerung, hohe Stirn, verdickte Lippen, Makroglossie, Vertiefung der Stimme, Karpaltunnelsyndrom, Seborrhoe, Hyperhidrose
• Zähne/Kiefer
  • Prognathie (Vorstand des Unterkiefers) und Makrognathie (Vergrößerung des Kiefers) mit Malokklusion, vergrößerter Zahnabstand
    

    Akromegalie, typische Vergrößerung der Zahnabstände
• Knochen/Gelenke
  • Gigantismus in Kindheit (vor Schluss der Epiphysenfugen), keine Veränderung der Körpergröße bei Erwachsenen, Gelenkbeschwerden durch hypertrophe Arthropathie (Knie, Knöchel, Hüfte, Wirbelsäule)
• Organomegalie
  • Schilddrüse, Herz, Leber, Lungen, Nieren, Prostata
• Kardiovaskulär
  • arterielle Hypertonie, linksventrikuläre Hypertrophie, diastolische Dysfunktion, Arrhythmien, Herzinsuffizienz
• Atemwege
  • obstruktive Schlafapnoe
• Gastrointestinal
  • Divertikel, Polypen mit möglicherweise erhöhtem Risiko für Kolonkarzinom
• Schilddrüse
  • diffuse Struma multinodosa (euthyreot)
• Metabolisch
  • Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Hypertrigylzeridämie, Hyperkalzurie, Hyperphosphatämie

ICD-10

• E22 Überfunktion der Hypophyse
  • E22.0 Akromegalie und hypophysärer Hochwuchs

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Verdacht auf Akromegalie durch Symptome und klinische Befunde
• Diagnosestellung durch laborchemische Untersuchungen
  • IGF-1 im Serum (bei Akromegalie erhöht)
  • GH-Suppressionstest durch orale Glukosebelastung (bei Akromegalie GH nicht supprimierbar)
• Tumornachweis durch eine MRT der Hypophysenregion

Differenzialdiagnosen

• Familiär bedingter Hochwuchs
• Konstitutionell vergröberte Akren

Anamnese

• In der Regel langsame Symptomentwicklung mit mehrjähriger Latenz bis zur Diagnosestellung
• Bei ca. 40 % der Patient*innen eher zufällige Diagnose durch behandelnde Ärzt*innen/Zahnärzt*innen oder bei Röntgenuntersuchungen
• Mögliche Symptome bei Akromegalie:
  • Vergrößerung der Akren (86 %)
  • Veränderungen im Bereich des Kiefers und Gesichtsschädels (74 %)
  • Hyperhidrose (48 %)
  • Gelenkschmerzen (46 %)
  • Kopfschmerzen (40 %)
  • Symptome eines Hypogonadismus (38 %)
  • Sehstörungen (26 %)
  • Fatigue (26 %)
  • Körpergewichtszunahme (18 %)
  • Galaktorrhö (9 %).

Klinische Untersuchung

• Blutdruck
  • erhöht
• Gewicht
  • Zunahme
• Äußere Erscheinung
  • Gesichtszüge: vergröbert, hohe Stirn, verdickte Lippen
  • Kiefer, Zahnstellung, Zunge: vorstehender Unterkiefer mit Malokklusion, Zahnlücken, Makroglossie
  • Akren: vorstehende Augenbrauen und Wangenknochen, vergrößerte Nase, vergrößerte Finger/Hände und Zehen/Füße
• Haut
  • verdickt, Hyperhidrose, Seborrhoe
• Gelenke
  • Funktionseinschränkungen 
• Augen
  • Gesichtsfeldeinschränkung
• Schilddrüse
  • vergrößert
• Neurologie
  • Karpaltunnelsyndrom
• Psyche
  • depressive Verstimmung

Ergänzende hausärztliche Untersuchungen

Labor

• IGF-1-Bestimmung als Screening-Untersuchung¹ 
  • Normwerte (Berücksichtigung altersentsprechender und assaybezogener Grenzbereiche) schließen eine Akromegalie mit hoher Sicherheit aus.
    
    • erhöhte IGF-I-Konzentrationen physiologischerweise besonders in der Pubertät und während der Schwangerschaft
  • Bei erhöhten IGF-1-Werten Veranlassung eines GH-Suppressionstests durch orale Glukosebelastung
• Glukose, HbA1c
• Gesamtcholesterin, LDL, Triglyzeride

EKG

• Evtl. Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie, Erregungsrückbildungsstörungen (siehe auch Artikel EKG: Checkliste, EKG: Veränderungen von P-Welle, QRS-Komplex und ST-T-Segment)

LZ-EKG

• Nachweis von Arrhythmien

Röntgen Schädel

• Vergrößerung der Sella turcica bei großem Adenom
• Knochenverdickungen

Diagnostik bei Spezialist*innen

Labor

• Oraler Glokosebelastungstest mit 75g Glukose ist Goldstandard für den Nachweis bzw. Ausschluss einer Akromegalie²
  • Bestimmung der GH-Werte alle 30 min über 2 h nach Gabe von 75 g Glukose
  • Ausschluss bei GH-Spiegel < 1 μg/l¹
• Weitere Laborparameter bei Erstdiagnose eines Hypophysentumors⁵
  • Prolaktin
  • TSH, FT4, FT3
  • LH, FSH, Sexualhormone
  • bei prämenopausalen Frauen Östradiol
  • bei Männern Gesamt-Testosteron
  • morgendliches basales Kortisol
  • 1 mg Dexamethason-Hemmtest

MRT

• Methode der Wahl zum Nachweis eines Hypophysenadenoms
• MRT sensitiver als CT⁶

Echokardiografie

• Nachweis einer linksventrikulären Hypertrophie, einer reduzierten linksventrikulären Funktion

Polysomnografie

• Nachweis eines Schlafapnoe-Syndroms

Koloskopie

• Bei Diagnosestellung sollte eine Koloskopie erfolgen.
• Risiko für kolorektale Polypen und Kolonkarzinome leicht erhöht⁷

Elektrophysiologische Untersuchung

• Bei V. a. Karpaltunnelsyndrom

Augenärztliche Untersuchung

• Bei Gesichtsfeldausfällen

Zahnärztliche/kieferorthopädische Untersuchung

• Bei Kieferveränderungen, Zahnfehlstellung

Indikationen zur Überweisung

• Bei Krankheitsverdacht

Therapie

Therapieziele

• Therapieziele sind:
  • Kontrolle der autonomen GH-Sekretion und des Hypophysentumorwachstums
  • Erhalt der hypophysären Funktion
  • Behandlung von Folgeerkrankungen

Allgemeines zur Therapie

• In der Primärdiagnostik werden durch die Hausärzt*innen die Weichen für die nachfolgende interdisziplinäre Versorgung gestellt.⁵
• Die Therapieplanung sollte dann durch ein in Hypophysenerkrankungen erfahrenes interdisziplinären Team erfolgen.⁵
  • obligat Endokrinologie, (Neuro-)Radiologie, Neurochirurgie
  • je nach Tumorgröße oder geplanter Intervention zusätzlich Ophthalmologie, (Neuro-)Pathologie, Strahlentherapie
• Therapeutische Optionen sind:
  • Operation (transsphenoidale Adenektomie)
  • medikamentöse Therapie
  • Strahlentherapie.

Spezielle Therapie

Operation

• Bei den meisten Patient*innen wird eine Adenomresektion als Primärtherapie empfohlen.¹
• Die wichtigste Determinante des Operationserfolgs ist die Erfahrung der Neurochirurg*innen.¹
• Der Eingriff kann mikrochirurgisch oder endoskopisch vorgenommen werden.⁵
• Erfolgsrate (biochemische Kontrolle) liegt bei 80–90 % für Mikroadenome und 20-50 % für Makroadenome.

Medikamentöse Therapie

• Eine medikamentöse Therapie erfolgt bei nicht operablen Patient*innen oder bei postoperativ nicht kontrollierter Akromegalie (erhöhte IGF-1-Spiegel).
• Zur medikamentösen Behandlung werden verwendet:
  • Somatostatin-Analoga
  • Dopaminagonisten
  • GH-Antagonist.

Somatostatinanaloga

• Somatostatin ist ein physiologischer Wachstumshormonhemmstoff
• Klinisch angewendet werden bisher vorwiegend die Somatostatinanaloga:
  • Lanreotid 60–120 mg 1 x/Monat tief s. c.
  • Octreotid 20–40 mg 1 x/Monat i. m.
• Zudem gibt es ein neueres Somatostatinanalogon:
  • Pasireotid 20–60 mg 1 x/Monat i. m.
• Die Gabe von Somatostatinanaloga führt bei 80–95 % der Patient*innen zu einer Hemmung der Ausschüttung von Wachstumshormon.
• Somatostatinanaloga und Dopaminagonisten können kombiniert werden.

Dopaminagonisten

• Option insbesondere bei milder biochemischer Aktivität
• Cabergolin 0,25–2 mg/Woche p. o.
• Normalisierung von IGF-1 in ca. 30 % der Fälle

GH-Antagonist

• Wirkt durch kompetetive Verdrängung von GH.
• Pegvisomant 10–20 mg (off label bis 50 mg) 1 x/d s. c.
• Normalisierung von IGF-I bei 80–95 % der Patient*innen

Bestrahlung

• Gilt momentan als Drittlinientherapie.
  • Vor einer Bestrahlung sollte geprüft werden, ob die Erkrankung nicht ausschließlich medikamentös behandelt werden kann.
•  Strahlentherapie kann erfolgen als:
  • fraktionierte Radiotherapie
  • stereotaktische Radiochirurgie (z. B. Gamma-Knife).
• Die Auswahl zwischen den beiden Methoden ist abhängig vom:
  • Ausmaß der Läsion
  • Abstand zur Sehbahn.
• Verzögerter Wirkungseintritt, daher Fortsetzung der medikamentösen Therapie in den ersten Monaten oder gar Jahren nach der Bestrahlung

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Häufige Komorbiditäten durch Akromegalie
  • arterielle Hypertonie (30 %)
  • Herzkreislauferkrankungen (20 %)
  • Diabetes mellitus (20–30 %)
• Postoperative Komplikationen
  • Blutung, Meningitis, Liquorfistel jeweils < 1 %
  • Verletzung großer hirnversorgender Gefäße, Diabetes insipidus, Hypophysenvorderlappeninsuffizienz sehr selten

Verlauf und Prognose

• Eine nicht ausreichend behandelte Akromegalie ist verbunden mit:
  • Verkürzung der Lebenserwartung durch Begleitkrankheiten um ca. 10 Jahre
  • eingeschränkter Lebensqualität.
• Erhöhte Mortalität vorwiegend durch Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen
• Nach operativer Adenomentfernung kommt es bei > 90 % der Patient*innen zu  einer symptomatischen Besserung.
  • Mortalität der OP bei erfahrenen Operateur*innen deutlich < 0,5 %
• Eine Remission kann durch Bestimmung des IGF-1-Spiegels 6 Wochen nach OP festgestellt werden.⁸

Verlaufskontrolle

• Patient*innen mit Akromegalie benötigen eine lebenslange Nachsorge.
• Laborchemische Kontrollen von IGF-1 und der Hormone der hypophysären Achse
• Bildgebung: MRT 3-4 Monate nach OP, weitere Kontrollen je nach Heilungserfolg
• Weitere Verkaufskontrollen im Hinblick auf:
  • kardiovaskuläres System (Blutdruck, EKG, Echokardiografie)
  • Glukosestoffwechsel, Lipidstoffwechsel
  • Schlafapnoe 
  • Schilddrüsenfunktion
  • maligne Erkrankungen (Koloskopie nach Diagnosestellung, Schilddrüse)
  • Bewegungsapparat (Gelenkfunktion, Osteoporose-Prävention)
  • neuropsychiatrische Störungen.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Akromegalie

Illustrationen

Prognathie und Makrognathie bei Akromegalie (Quelle: Wikipedia, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1a/Acromegaly_prognathism.JPEG)

Im Vergleich mit einer gesunden Person durch Weichteilverdickung vergrößerte Hand eines Patienten mit Akromegalie (Quelle: Wikipedia, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/47/Acromegaly_hands.JPEG)

Unterkiefer mit typischer Vergrößerung der Zahnabstände bei Akromegalie (Quelle: Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Acromegaly#/media/File:Acromegalyteethgapping.jpg)

Quellen

Literatur

1. Endocrine Society. Acromegaly Clinical Practice Guideline. Stand 2014. www.endocrine.org
2. Zahr R, Fleseriu M. Updates in Diagnosis and Treatment of Acromegaly. European Endocrinology 2018; 14: 57-61. www.ncbi.nlm.nih.gov
3. Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 17. doi:10.1186/1750-1172-3-17 DOI
4. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin Invest 2009; 119: 3189-3202. doi:10.1172/JCI39375 DOI
5. Jaursch-Hancke C, Deutschbein T, Knappe U, et al. The interdisciplinary management of newly diagnosed pituitary tumors. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 237-243. doi:10.3238/arztebl.m2021.0015 DOI
6. Schwartz R. Gigantism and Acromegaly. Medscape, updated Jul 09,2020. Zugriff 12.03.22. emedicine.medscape.com
7. Kauppinen-Mäkelin R, Sane T, Reunanen A, et al. Increased cancer incidence in acromegaly – a nationwide survey. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 278-279. PubMed
8. Fleseriu M, Biller B, Freda P, et al. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary 2021; 24: 1-13. doi:10.1007/s11102-020-01091-7 DOI

Autor*innen

• Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i.Br.