Allgemeine Informationen

Definition

• Bösartiger Tumor im Brustgewebe
• Die dominierende Krebsform sind Karzinome, es kommen jedoch auch Sarkome vor (< 1 %).
• Vorstadien von Brustkrebs
  • DCIS – duktales Carcinoma in situ
  • LCIS – lobuläres Carcinoma in situ; modernere Bezeichnung: LIN (= lobuläres In-situ-Karzinom)

Häufigkeit

• Die mit Abstand häufigste Krebsform bei Frauen, macht rund 30 % aller Krebserkrankungen bei Frauen aus.
• Inzidenz
  • jährlich ca. 90–110 Frauen und 1 Mann pro 100.000 Einw.
• Lebenszeitrisiko
  • Das kumulative Risiko, im Alter von 75 Jahren Brustkrebs entwickelt zu haben, liegt bei etwa 5 %.
• Alter
  • Das Erkrankungsalter liegt im Median bei 64 Jahren.
  • Fast 30 % der Erkrankten sind bei der Erstdiagnose jünger als 55 Jahre, etwa 10 % sind jünger als 45 Jahre und weniger als 1 % jünger als 35 Jahre.

Ätiologie und Pathogenese

• Die Ursache der Erkrankung ist in 90 % der Fälle unbekannt, aber sie ist sehr wahrscheinlich multifaktoriell.
• Bei 5–10 % der Fälle sind genetische Faktoren von wesentlicher Bedeutung.
• Brustkrebs entsteht in 80–90 % der Fälle im Epithel in den Milchgängen, als sog. duktales Karzinom.
• Die Exposition gegenüber Östrogen wird als wichtiger Risikofaktor für Brustkrebs gewertet.
• 70–80 % der invasiven Karzinome sind infiltrierende duktale Karzinome.
• 10–20 % sind vom infiltrierenden lobulären Typ.
• Seltenere Typen sind z. B. tubuläres Karzinom, muzinöses Karzinom und adenoid-zystisches Karzinom, mikropapilläres, sekretorisches und apokrines Karzinom.

Histologie

• Prämaligne Zustände
  • lobuläre und duktale Epithelhyperplasie ohne Atypie
  • lobuläre und duktale Epithelhyperplasie mit Atypie
  • lobuläres In-situ-Karzinom (LIN)
  • duktales Carcinoma in situ (DCIS) Grad 1–3 (Van-Nuys-Graduierung)
• Invasive Tumoren
  
  • duktales Karzinom
  • invasives lobuläres Karzinom
  • tubuläre, muzinöse und medulläre Karzinome
  • sarkomatoide Tumoren (< 1 %)
• Molekulare Subtypen
  
  • luminal A
  • luminal B
  • HER-2-angereichert
  • basalzellartig

Disponierende Faktoren

• Alter
  • Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 64 Jahren. Fast 30 % aller erkrankten Frauen sind bei Diagnosestellung jünger als 55 Jahre.
• Prämaligne Läsionen
  • (intra-)duktale atypische Hyperplasie (ADH): 4- bis 5-fach erhöhtes Karzinomrisiko
  • Duktales Carcinoma in situ (DCIS): 19-prozentig erhöhtes Risiko, innerhalb von 20 Jahren ein invasives Karzinom zu entwickeln.
  • lobuläre Neoplasie (LIN, früher atypische lobuläre Hyperplasie und lobuläres Carcinoma in situ): ungefähr 3-fach erhöhtes Risiko für ein invasives Karzinom
    • häufig multizentrisch (46–85 %) und bilateral (30–67 %) 
• Familienanamnese von Brustkrebs
  • Ist eine Verwandte 1. Grades betroffen, verdoppelt sich das Risiko. Erkrankt diese Verwandte vor ihrem 50. Lebensjahr, steigt das Risiko weiter an.¹
  • relatives Risiko (RR) nach Anzahl der Verwandten 1. Grades mit Brustkrebs:
    • 1 – RR 2,14 (< 50 Jahre), 1,65 (> 50 Jahre)
    • 2 – RR 3,84 (< 50 Jahre), 2,61 (> 50 Jahre)
    • 3 – RR 12,05 (< 50 Jahre), 2,65 (> 50 Jahre).
  • relatives Risiko nach Alter betroffener Verwandter 1. Grades:
    • < 50 Jahre bei Erstdiagnose – RR 2,17
    • > 50 Jahre bei Erstdiagnose – RR 1,68.
• Genetische Faktoren
  • Bei einigen Fällen von Krebserkrankungen in der Familie spielen genetische Defekte eine Rolle.
  • Die Wahrscheinlichkeit, Trägerin von Gendefekten zu sein, die für Brustkrebs disponieren, nimmt zu, je mehr Familienmitglieder an Brustkrebs erkranken.
  • Liegt eine Brustkrebserkrankung bei einem männlichen Verwandten vor, haben Frauen ein erhöhtes Risiko, ebenfalls zu erkranken.
  • häufigste Mutationen: Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen
    • Erkrankung tritt im Schnitt 20 Jahre früher auf als bei Frauen ohne diese Mutation.
    • Lebenslanges Risiko von 50–80 %, an Brustkrebs zu erkranken, und von 10–40 %, an Eierstockkrebs zu erkranken.
    • Kumulatives Risiko im Alter von 70 Jahren mit einer BRCA1-Mutation liegt für Brustkrebs bei 65 % und für Eierstockkrebs bei 39 %. Entsprechend 45 % und 11 % bei einer BRCA2-Mutation.
• Parität
  • Nulliparae oder Frauen, die ihr erstes Kind nach dem 35. Lebensjahr gebären, haben ein 1,5-faches Risiko im Vergleich zu Multiparae.
• Stillen
  • Das Risiko von Brustkrebs nimmt mit zunehmender Stillzeit ab.
  • Bei einer Stillzeit von mehr als 1 Jahr scheint sich bei Frauen mit BRCA1-Mutation das Risiko für Brustkrebs zu reduzieren (OR = 0,55; 95 % KI = 0,38–0,80; p = 0,001), bei Frauen mit einer BRCA2-Mutation hat eine Stillzeit über 1 Jahr keinen signifikanten Effekt auf das Risiko (OR = 0,95; 95 % KI = 0,56–1,59; p = 0,83).
• Frühe Menarche und späte Menopause erhöhen das Risiko.
• Anamnese
  • Krebs in einer Brust erhöht das Risiko, Krebs in der anderen Brust zu entwickeln.
• Hormonbehandlung
  • Langzeitbehandlung mit Hormonersatztherapie nach der Menopause > 5 Jahre erhöht die Mortalität aufgrund von Brustkrebs auf das ca. 1,5-Fache.
  • Zum Risiko unter Behandlungen mit reinem Östrogen existieren widersprüchliche Daten.
  • Das Risiko ist bei Tibolon genauso hoch wie bei Östrogenen.
  • keine Risikoerhöhung durch Hormonspirale (Levonorgestrel)
  • Keine Risikoerhöhung durch Medikamente zur Fertilitätssteigerung.^2-4 Bei einer Behandlung vor dem 30. Lebensjahr scheint es möglicherweise zu einer Risikoerhöhung zu kommen.⁴
  • Ältere Kontrazeptiva führen zu einer Risikoerhöhung um 14 % für alle 10 Jahre der Einnahme. Die heute gängigen Kombinationspräparate aus Östrogenen und Gestagenen haben keinen Einfluss auf das Risiko.⁵
• Andere Faktoren
  • Alkoholkonsum führt zu einer Risikoerhöhung von hormonrezeptorpositiven Karzinomen. Bei ansteigendem Alkoholkonsum ab 10 g pro Tag ist das Risiko um 7–15 % erhöht, bei hohem Alkoholkonsum sogar um 40–50 %.⁶
  • Übergewicht führt bei postmenopausalen Frauen zu einer Risikoerhöhung, bei prämenopausalen Frauen als alleiniger Faktor jedoch nicht.
  • Rauchen wird mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert, und das Risiko nimmt mit der Dauer und der Intensität des Rauchens zu.
    • Passives Rauchen über einen langen Zeitraum erhöht ebenfalls das Risiko.
  • Phthalate
    • In einer großen dänischen Kohortenstudie zeigt sich, dass die Einnahme Phthalat-haltiger Arzneimittel insgesamt nicht zu einem erhöhten Brustkrebsrisiko führte. Bei der Einnahme von hohen Dosen Dibutylphthalat (ab einer kumulativen Dosis von 10.000 mg) wurde jedoch eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos festgestellt (HR 1,9).⁷
  • Nachtarbeit ist möglicherweise mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert, aber die Datenlage ist widersprüchlich.⁸
• Bestrahlung des Thorax im Zuge einer Krebserkrankung in der Jugend
  • Das Risiko variiert je nach Dosierung und dem bestrahlten Volumen.
  • Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, steigt ab dem 8. Jahr nach Strahlentherapie kontinuierlich an.
  • Die Inzidenz für Brustkrebs erreicht nach 20–30 Jahren nach einer früheren Strahlentherapie etwa 12–26 %.
  • Betroffene Frauen, die vor dem 20. Lebensjahr bestrahlt worden waren, erkrankten durchschnittlich im Alter von 35 Jahren an Brustkrebs. Erfolgte die Bestrahlung nach dem 20. Lebensjahr, beträgt das durchschnittliche Erkrankungsalter 40–45 Jahre.
  • Bilaterale Karzinome treten nach einer früheren Bestrahlung gehäuft auf.^9-10
  • Bei dieser Patientinnengruppe ist ein eigenes Überwachungsprogramm sinnvoll.

ICPC-2

• X19 Knoten, Tastbefund weibliche Brust
• X76 Bösartige Neubild. Mamma

ICD-10

• C50 Bösartige Neubildung der Brustdrüse [Mamma]
  • C50.0 Brustwarze und Warzenhof
  • C50.1 Zentraler Drüsenkörper der Brustdrüse
  • C50.2 Oberer innerer Quadrant der Brustdrüse
  • C50.3 Unterer innerer Quadrant der Brustdrüse
  • C50.4 Oberer äußerer Quadrant der Brustdrüse
  • C50.5 Untererer äußerer Quadrant der Brustdrüse
  • C50.6 Recessus axillaris der Brustdrüse
  • C50.8 Brustdrüse, mehrere Teilbereiche überlappend
  • C50.9 Brustdrüse, nicht näher bezeichnet
• D05.- Carcinoma in situ der Brustdrüse [Mamma]
  
  • D05.0 Lobuläres Carcinoma in situ der Brustdrüse
  • D05.1 Carcinoma in situ der Milchgänge
  • D05.7 Sonstiges Carcinoma in situ der Brustdrüse
  • D05.9 Carcinoma in situ der Brustdrüse, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Befund malignitätssuspekter Knoten in der Brust
• Mammografie, die den Verdacht bestätigt.
• Biopsie und histologische Untersuchungen bestätigen die Diagnose.

Differenzialdiagnosen

• Mamma-Dysplasie
• Fibroadenom
• Fibroadenomatose
• Intraduktales Papillom
• Lipom
• Fettnekrose
• Zyste
• Mastitis

Anamnese

• Brustkrebs wird in zunehmendem Maß im asymptomatischen Stadium bei einer Mammografie entdeckt.
• Meistens sucht die Patientin ärztlichen Rat, weil sie einen Knoten in der Brust ertastet hat.
• Seltenere Symptome sind Brustschmerzen, nässende Brustwarzen, Sekretion aus der Brust, Veränderungen der Brustwarzen, unbestimmte Veränderungen der Brust, Hautveränderungen oder offene Wunden.

Gynäkologische Anamnese

• Vorkommen von Brustkrebs und/oder Ovarialkrebs bei Verwandten 1. Grades (Mutter, Schwester, Tochter)
• Menstruationsstatus: Alter bei Eintritt in die Menarche, Menopause
• Alter bei der ersten Geburt, Anzahl Kinder, Stillzeiten
• Vorhergehende Brusterkrankungen evtl. mit Biopsieergebnis
• Aktuelle Tumoren/Funde, die die Patientinnen selbst entdeckt haben, oder die von der Hausärztin/vom Hausarzt zufällig entdeckt wurden (d. h. bei der Mammografie).
• Gebrauch von Hormonpräparaten

Klinische Untersuchung

• Systematische Inspektion und Palpation der Mammae, Axillen und Fossae supra- und intraclaviculares bilden die Basis für die weitere Diagnostik
• Inspektion
  • Sichtbare Veränderungen der Haut oder Brustkontur werden häufig durch Anheben der Arme oder durch Strecken der Arme über den Kopf sichtbar.
  • mögliche Befunde: Einziehungen der Haut, Papillenretraktion oder -deviation, Lymphödem (Apfelsinenhaut, Peau d'orange), Verfärbungen der Haut, Ulzerationen
• Palpation
  • 60 % aller Tumoren werden im oberen lateralen Quadranten getastet.
  • Tumoren mit unregelmäßiger Form, harter und knotiger Konsistenz infiltrieren das darüber/darunter liegende Gewebe, evtl. retrahierte Papille.
  • In der Achselhöhle sind pathologische Lymphknoten palpierbar; evtl. kann ein Lymphödem vorliegen.
• Spezielle Befunde
  • Paget-Karzinom
    • Ist an der Brustwarze lokalisiert und hat das Aussehen einer Dermatitis oder einer bakteriellen Infektion.
  • inflammatorisches Mammakarzinom
    • Kommt bei 1–5 % der Patientinnen vor, aggressive Variante, von der vor allem junge Frauen betroffen sind.
    • Diffus lokalisiert, hat das Aussehen einer bakteriellen Infektion.
    • Die gesamte Brust oder Teile sind rot, empfindlich und ödematös wie bei einer Mastitis.
  • Symptome bei fortgeschrittenem Brustkrebs
    • Rücken- oder Knochenschmerzen als Zeichen von ossärer Metastasierung
    • Dyspnoe als Anzeichen für die Ausbreitung in die Lunge
    • Übelkeit und abdominelle Beschwerden, ggf. Ikterus als Anzeichen für Ausbreitung in die Leber
    • Kachexie kann bereits vor Diagnosestellung auftreten.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Keine indiziert
• Überweisung zur Abklärung bei klinischem Verdacht auf Brustkrebs

Indikationen zur Überweisung

• Bei begründetem Verdacht von Brustkrebs wird die Frau an Spezialist*innen bzw. ein Brustzentrum überwiesen.
• Was begründet den Verdacht auf Brustkrebs?
  • palpierbarer suspekter Tumor
  • neu entstandene eingezogene Mamille
  • neu entstandene Hauteinziehung
  • Wunden/Ekzem an der Brustwarze
  • suspekte palpierbare Lymphknoten in der Achselhöhle
  • Suspekter bilddiagnostischer Befund, der in einer privaten radiologischen Praxis entdeckt wurde.
  • Axillenmetastasen unbekannten Ursprungs

Diagnostik bei Spezialist*innen

Basisuntersuchungen bei Verdacht auf Brustkrebs

• Klinische Untersuchung mit Inspektion, Palpation von Brust und Lymphabflussgebieten
• Mammografie
  • Standard ist die digitale Mammografie, diese ist der Film-Mammografie überlegen.¹¹
  • Testeigenschaften der digitalen Mammografie¹²
    • Sensitivität 89 %
    • Spezifität 72 %
  • Bei Frauen ab 40 Jahren mit klinisch auffälligem Befund wird eine Mammografie als bildgebende Diagnostik empfohlen.
  • Bei Frauen mit einer hohen Dichte des Brustdrüsengewebes und eingeschränkter mammografischer Beurteilbarkeit wird eine zusätzliche Sonografie empfohlen.
  • Die Einteilung der Mammografie-Befunde erfolgt nach BIRADS-Klassifikation. Die Dichte des Drüsenparenchyms wird mithilfe der ACR-Klassifikation oder auch deskriptiv nach BIRADS beschrieben. Es gibt bislang keine objektivierbaren Kriterien für eine standardisierte Dichtemessung. Das schränkt die Verlässlichkeit der Empfehlungen zum Einsatz bildgebender Verfahren zusätzlich zum Mammografie-Screening ein.

Sonografie

• Die Sonografie wird als Zusatzuntersuchung unklarer und klinisch nicht tastbarer Befunde sowie bei Frauen unter 40 Jahren mit symptomatischen Befunden empfohlen.

Magnetresonanztomografie (MRT)

• Wird als Routineuntersuchung nicht empfohlen, u. a. weil es häufig falsch-positive Befunde zur Folge hat.
• In individuellen Fällen, wie im Folgenden aufgeführt, kann eine MRT mit Kontrastmittel die lokoregionäre Ausbreitungsdiagnostik sowie die therapeutische Entscheidungsfindung verbessern.
• Z. n. perkutaner Biopsie mit benignem Ergebnis, aber fehlender Übereinstimmung von radiologischem und pathologischem Befund
• auffälliger Tastbefund ohne ausreichendes Korrelat in Mammografie und Sonografie
• Auffällige Befunde in Mammografie oder Sonografie, bei denen eine perkutane Biopsie nicht sinnvoll durchführbar ist.
• ggf. zum präoperativen Tumorstaging

Biopsie

• Zur histologischen Diagnostik bei auffälligem Befund empfiehlt die S3-Leitlinie folgende Untersuchungsmethoden:
• Stanzbiopsie
• Vakuumbiopsie
• auch bei Mikrokalkablagerungen geeignet
• offene Exzisionsbiopsie
• nur in Ausnahmefällen.

Tumormarker

• Die Tumormarker-Bestimmung zur weiteren diagnostischen Abklärung bei Patientinnen mit auffälligem Befund wird nicht empfohlen.

Staging

• Bei Patientinnen ohne Symptomatik für eine Metastasierung sollte ab dem UICC-Stadium II mit erhöhtem Risiko sowie III und IV ein Staging (Lunge, Leber, Skelett) durchgeführt werden.
• Bei klinischem Verdacht auf Metastasen soll ein bildgebendes Staging erfolgen.
• Die Staging-Untersuchung dient der Feststellung der Tumorausbreitung. Bei frühen Tumorstadien (UICC < II) wird eine gezielte Suche nach Fernmetastasen aufgrund der geringen Inzidenzrate nicht empfohlen.
• Ganzkörperstaging (d. h. CT Thorax/Abdomen + Skelettszintigrafie) – nur bei Patientinnen mit:
  • erhöhtem Metastasierungsrisiko (N+, > T2) – oder –
  • aggressiver Tumorbiologie (z. B. HER2+, triple-negativ) – oder –
  • klinischem Metastasierungsverdacht – oder –
  • geplanter Entscheidung zur systemischen Therapie.
• Ggf. zur weiteren Klärung unklarer Befunde: PET oder PET-CT
• Wegen ihrer relativ niedrigen Sensitivität und Spezifität kommen Thorax-Röntgen und Abdomensonografie als Basis-Staging-Untersuchungen heute nicht mehr infrage.

Pathologisch-anatomische Untersuchung

• Biopsie
  • Lokalisation, Größe und Ausbreitung des Tumors
  • histologischer Typ und Graduierung
• Operation
  • Resektionsrand (für invasive Karzinome und DCIS), Abstand zum Tumor in mm
  • peritumorale Gefäßinvasion
  • Hormonrezeptoranalyse
    • ER- bzw. PgR-Status (für DCIS und invasive Karzinome)
    • HER2-Status
    • ggf. Ki67-Analyse (Proliferationsmarker) bei invasiven Karzinomen
• Mikrokalzifikationen

Therapie

Therapieziele

• Kurative Therapie
• Wenn dies nicht möglich ist: Palliation mit Verlängerung der Lebenszeit und/oder
• Verbesserung der Lebensqualität
• Optimierung des kosmetischen Ergebnisses und Minimierung der psychosozialen Belastungen

Allgemeines zur Therapie

Therapieplanung

• Je nach Tumorstadium und molekularen Eigenschaften des Tumors wird in einer interdisziplinären Tumorkonferenz ein individueller Therapieplan erarbeitet. Weitere Faktoren:
• Alter, Komorbiditäten
• Handlungsziele und -präferenzen der Patientin.
• Therapieoptionen – je nach Stadium:
  • Operation
  • Radiotherapie
  • medikamentöse Therapie.

Kurative Therapie

Behandlung von DCIS

• Mastektomie
  • Das rezidivfreie 10-Jahres-Überleben nach dem Eingriff beträgt fast 100 %.
• Brusterhaltende Operation
  • Ca. 10–15 % der Behandelten entwickeln innerhalb von 10 Jahren ein Rezidiv.
  • laut Langzeitstudien keine erhöhte krebsspezifische Mortalität
  • Mit adjuvanter Bestrahlung?
    • Senkt das Lokalrezidivrisiko um bis zu 50 % (Ia).
    • nur geringer Vorteil im Vergleich zur alleinigen brusterhaltenden OP
    • Entscheidung nach individuellem Risikoprofil (B)
• Ggf. endokrine Therapie

Lokal begrenzter invasiver Brustkrebs

• Ist definiert als:
  • bis T2N1M0: Tumorgröße > 2 cm und ≤ 5 cm, Metastasen in beweglichen ipsilateralen axillären Lymphknoten, keine Fernmetastasen
  • bis T3N0M0: Tumorgröße > 5 cm, kein Lymphknotenbefall, keine Fernmetastasen.
• Behandlung: kurative operative Tumorentfernung
  • Sowohl brusterhaltende Therapie (BET) als auch modifizierte radikale Mastektomie (MRM) sind möglich.
  • BET + adjuvante Bestrahlung ist bzgl. der Mortalität der MRM gleichwertig.
  • ggf. adjuvante Chemotherapie
    • ggf. in Kombination mit Trastuzumab
  • adjuvante Strahlentherapie
  • adjuvante endokrine Therapie
    • bei prämenopausalen Frauen: Tamoxifen
    • bei postmenopausalen Frauen: Tamoxifen und/oder Aromatasehemmer

Lokal fortgeschrittener Brustkrebs

• Lokal fortgeschrittener Brustkrebs ist definiert als:
  • T3-Primärtumor > 5 cm in der Größe, klinisch, ultraschallmäßig oder mammografisch
  • T4-Einwucherungen in Haut, Papille oder Muskel, oder es liegt ein inflammatorisches Karzinom vor.
  • N2–3 Lymphknotenmetastasen in der Axilla, klinisch oder bilddiagnostisch nachweisbare Lymphknotenmetastasen intraklavikulär, supraklavikulär oder im parasternalen Bereich
  • Ausschluss von Fernmetastasen
• Behandlung
  • primäre systemische Behandlung (neoadjuvant) nach gründlicher Diagnostik und Stadieneinteilung der Erkrankung
  • verschiedene Zytostatikakombinationen
  • bei HER2-neu-positiven Tumoren in Kombination mit Trastuzumab
  • Bei älteren Patientinnen und langsam proliferierenden Tumoren ist eine neoadjuvante endokrine Therapie möglich.
  • Danach Operation, sofern eine R0-Resektion möglich ist oder Strahlenbehandlung.
  • anschließend ggf. adjuvante medikamentöse Therapie wie oben beschrieben
  • anschließend adjuvante Radiatio, wenn indiziert
• Systemische Immuntherapie
  • Immuncheckpoint-Inhibitor + ggf. Chemotherapie
    
    • PD-L1-Blockade mit Pembrolizumab oder Atezolizumab
    • ggf. + Chemotherapie mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel oder Carboplatin / Gemcitabin
    • Wahl des PD-L1-Inhibitors und ggf. der begleitenden Chemotherapie je nach PD-L1-IC-Positivität (PD-L1 Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen)

Operation

• Wichtigste Behandlung im Hinblick auf Heilung und Überleben
• Wird durch adjuvante Behandlungen nach festgelegten Kriterien ergänzt (TNM-Klassifizierung und Stadieneinteilung).
• Zur Vermeidung von lokalen Komplikationen kann eine Operation auch im metastasierten Stadium sinnvoll sein.
• Bei einer kurativen Therapie wird eine R0-Resektion angestrebt.
• Operationsarten
  
  • entweder Ablation oder brusterhaltende Operation (BCT) je nach Primärtumor und Präferenz der Patientin
  • Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel Node Biopsy; SNB) und/oder Axilladissektion
  • Brustrekonstruktionen

Medikamentöse Therapie: Brustkrebs im frühen Stadium – primär operabel

Indikationen für adjuvante systemische Behandlung

• Zusätzlich zur Operation bei:
  • HER2-positiven Tumoren
  • fraglich oder nicht endokrin sensitiven Tumoren (ER- und PgR-negativ)
  • nodal-positiven Tumoren
  • G III
  • jungem Erkrankungsalter (< 35 Jahre).

Behandlungsformen

• Hormonbehandlung (nur hormonrezeptorpositive Tumoren) nach evtl. durchgeführter adjuvanter Chemotherapie
  • Dauer mindestens 5 Jahre, bei erhöhtem Rezidivrisiko Verlängerung auf 10 Jahre
  • antiöstrogen (Tamoxifen)
    • Tamoxifen 20 mg x 1 über 5 Jahre
    • wirksam bei Frauen vor und nach der Menopause
  • Aromataseinhibitoren: Letrozol, Anastrozol, Exemestan
    • nur nach der Menopause indiziert
  • GnRH-Analogon
    • Kann zur Ovarialsuppression als fertilitätserhaltende Alternative zur Ovarektomie bei prämenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor(ER)-positivem Karzinom erwogen werden, die kein Tamoxifen erhalten können oder wollen (Ib/C).
  • Cave: Nach Chemotherapie kann eine Patientin vorübergehend postmenopausal sein, ggf. Analyse und Kontrolle des Hormonstatus durch gynäkologische Untersuchung!
  • mögliche Behandlungsregimes bei postmenopausalen Patientinnen
    • primäre Gabe Aromatasehemmer, Dauer 5 Jahre
    • primäre Gabe Tamoxifen 2–3 Jahre, dann Switch auf Aromatasehemmer
    • alleinige Gabe von Tamoxifen (in Bezug auf die Rezidivrate unterlegenen Strategie)
  • Einzelne Substanzen unterscheiden sich in ihrem Nebenwirkungsprofil, ggf. Anpassung an Komorbidität und Präferenzen der Patientin, bei trotz guter supportiver Therapie persistierenden Beschwerden ggf. Wechsel.
• Zytostatika
  • i. d. R. Kombinationstherapie mit verschiedenen Zytostatika über ca. 3 Monate
• Trastuzumab
  • monoklonaler Antikörper, Zusatz zur Zytostatikabehandlung bei HER2-positiven Tumoren

Kalzium/Vitamin D

• 1.000 mg/800 IE täglich für alle Patientinnen, die Aromataseinhibitoren einnehmen.

Bisphosphonate

• Verlängern das knochenmetastasenfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen und bei prämenopausalen Patientinnen unter Ovarsuppression (off label).
• Bei Osteoporose, erhöhter Osteoporosegefahr
• Zur Vorbeugung knochenbezogener Ereignisse bei ossär metastasiertem Krebs

Denosumab

• Zur Reduktion des Frakturrisikos im Rahmen einer endokrinen Therapie

Bestrahlung

• Indikationen
  • nach einer brusterhaltenden Operation
    • innerhalb von 6–8 Wochen nach der Operation oder innerhalb von 3–4 Wochen nach abgeschlossener Chemotherapie
    • Gilt auch für Patientinnen, bei denen eine primäre Rekonstruktion mit Einsetzen einer Prothese durchgeführt wurde.
  • bei großem Primärtumor (T > 50 mm)
  • bei N+-Erkrankungen
  • bei DCIS in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil
  • ggf. nach Mastektomie zur Reduktion eines lokoregionalen Rezidivs und zur Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patientinnen mit hohem Lokalrezidivrisiko
• Nebenwirkungen
  
  • Dermatitis (Hautpflege in Absprache mit Radioonkolog*in)
  • Strahlenpneumonitis
  • kardiale Toxizität ggf. mit Langzeitfolgen (KHK u. a.)
  • Wahrscheinlichkeit und Ausmaß bei moderneren Bestrahlungsprotokollen deutlich reduziert

Lokalrezidivbehandlung

• Falls keine Metastasen nachgewiesen werden, ist das Ziel Heilung oder die langfristige Krankheitskontrolle.
• Die Entscheidungen über die Behandlung werden von einem Team bestehend aus Onkolog*innen, Chirurg*innen, Radiolog*innen und evtl. plastischen Chirurg*innen gefällt.
• Behandlung und Prognose hängen von der Primärbehandlung ab, von der Lokalisation des Rezidivs, der Zeitspanne zwischen Primärbehandlung und Rezidiv und den molekularen Eigenschaften des Rezidivs.

 Fernmetastasen

• Individuelle Behandlungspläne unter Berücksichtigung der Patientenpräferenzen
• Eine Operation wird nur zur Aufrechterhaltung der lokalen Kontrolle der Krankheit durchgeführt.
• Im Rezidivfall möglichst erneute Biopsie zur Bestimmung der Eigenschaften des Tumors (Rezeptorstatus, HER2-neu; Änderung im Vergleich zum primären Tumor möglich)
• Endokrine Behandlungsmethoden bei hormonrezeptorpositiven Tumoren
• Aromatasehemmer als 1. Wahl bei postmenopausalen Frauen
• Tamoxifen
• Fulvestrant
• ggf. hoch dosierte Gestagene
• nach Progress unter einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer – evtl. Kombinationstherapie mit:
  • Letrozol + Palbociclib (CDK4/6-Inhibitor)
  • Fulvestrant + Palbociclib
  • Exemestan + Everolimus (mTOR-Inhibitor).
• Zytostatikabehandlung kann in einzelnen Situationen die 1. Wahl sein, z. B. bei besonders schneller Krankheitsentwicklung oder bei vitaler Bedrohung durch die Metastasen.
• HER2-positives Karzinom
  • Erstlinie: Trastuzumab oder Pertuzumab und Taxan (Ib/B) (Cave: keine unmittelbare Kombination mit Anthrazyklinen wegen Kardiotoxizität!)
  • Zweitlinie: T-DM1 (Antikörper-Wirkstoffkonjugat Trastuzumab-Emtansin)
• Bisphosphonate
  • Werden bei osteolytischen Metastasen zusätzlich zur Hormonbehandlung oder zu Zytostatika verabreicht.
  • Ziel ist es, das Fortschreiten der Knochenmetastasen zu vermeiden, Schmerzen zu reduzieren, die Lebensqualität zu verbessern und skelettbezogene Ereignisse zu verringern.
• Bestrahlung und Operation bei palliativer Indikation
• Palliative Bestrahlung ist häufig indiziert bei:
  • Skelettmetastasen
  • Gehirnmetastasen.

Besondere Therapiesituationen

Ältere Patientinnen

• Sollte im Prinzip genauso behandelt werden wie oben angegeben, aber unter Berücksichtigung der Komorbidität und der begrenzten Lebenserwartung.
• Es zählt das biologische Alter und nicht das chronologische.

Schwangere

• Enge Zusammenarbeit zwischen Chirurg*innen, Gynäkolog*innen, Onkolog*innen und Kinderärzt*innen
• Eine Operation in der Schwangerschaft ist möglich, systemische Chemotherapie möglichst erst danach.
• Eine antihormonelle Therapie ist während Schwangerschaft kontraindiziert.
• Adjuvante Behandlungen im 2. und 3. Trimenon können im Einzelfall diskutiert werden.
• Ggf. Geburt mittels Sectio vor adjuvanter Behandlung

Männer mit Brustkrebs

• Im Prinzip die gleiche Behandlung wie bei Frauen, der operative Eingriff ist die Mastektomie.

Begleitende Therapiemaßnahmen

Physiotherapie und körperliches Training

• Die häufigsten Komplikationen nach Brustkrebsbehandlung sind:
  • Schmerzen in der Operationsnarbe, der Brust und im Arm
  • Lymphödem
  • reduzierte Beweglichkeit der Schulter
  • Übergewicht
  • Fatigue, chronische Müdigkeit.
• Physiotherapie und sportmedizinische Begleitung
  
  • Grundsätzlich kann körperliches Training, individuell angepasst, positive Wirkungen auf die Schmerzen und die Beweglichkeit der Schulter, die Lymphödeme und die Fatigue-Problematik haben.
• Ggf. Rehabilitationsmaßnahmen (stationär und/oder Reha-Sport) empfehlen.
• Lymphödem-Behandlung (kontinuierliche Kompressionsbehandlung)
  • Ist wichtig und führt zu einer bedeutenden Linderung der Beschwerden und zu einer Verbesserung der Lebensqualität.
  • Krafttraining und Kompressionsbandage
    • Bei Frauen mit Lymphödem hatte nach der Operation ein gemäßigtes Krafttrainingsprogramm in Kombination mit einer Kompressionsbandage eine günstige Wirkung auf die Lymphödem-Beschwerden.

Beschwerden aufgrund von Hormonmangel

• Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Unruhe, Atrophie und Trockenheit der Schleimhäute – vor allem in der Vagina – sind typische Klimakterium-Symptome.
  
  • Die Symptome bilden sich teilweise nach ca. 12 Monaten zurück.
  • Von einer systemischen Östrogenzugabe wird bei Patientinnen, die an Brustkrebs erkrankt sind, grundsätzlich abgeraten, da hierdurch das Rezidivrisiko des Brustkrebses erhöht wird.
• Dies gilt für Östrogen allein, Östrogen-Gestagen-Kombinationen (HRT) und für synthetisches Östrogen (Tibolon).
• Ob es auch auf Phytoöstrogene (z. B. Soja, Leinsamen, roter Klee) zutrifft, ist unklar.
• Von der Behandlung mit Gestagen allein wird abgeraten.
• Lokalbehandlung (vaginal) bei Schleimhautatrophie
  • Lokal verabreichtes Östrogen wird systemisch absorbiert. Insbesondere bei hormonrezeptorpositiver Erkrankung sollte es nicht eingesetzt werden, da eine erhöhte Rezidivrate nicht ausgeschlossen werden kann.
• Behandlungsalternativen bei Hitzewallungen
  • Körperliche Aktivität kann Beschwerden reduzieren.
  • Entspannungstraining und/oder Methoden der sog. Mind-Body-Medizin
  • edukative Verfahren (Bekleidung, Umgang mit Hitzewallungen)
• Medikamentöse Therapie^,
  • Gabapentin-Dosierung
    • steigende Dosierung auf 900 mg pro Tag
  • SSRI/SNRI
    • z. B. Venlafaxin 37,5 mg tgl., Erhöhung auf 75 mg tgl. nach einer Woche (nicht zusammen mit Tamoxifen)
• Wechsel der endokrinen Therapie

Prävention

Beeinflussbare Risikofaktoren

• Postmenopausale Fettleibigkeit vermeiden.
• Die körperliche Aktivität/Training erhöhen.
• Alkoholkonsum reduzieren.
• Stillen.
• Langzeitige Hormonersatztherapie nach den Wechseljahren vermeiden.

Medikamentöse Prophylaxe

Primärprophylaxe mit antihormonellen Substanzen^13-15

• Bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko in Erwägung ziehen.
• Auf Basis der bisherigen Studien (Stand Dezember 2022) kommen dafür folgende Medikamente infrage:
• Tamoxifen für Frauen > 35 Jahre
• Raloxifen oder Aromatasehemmer für postmenopausale Frauen

Sekundärprophylaxe

• Bei Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs kann durch eine antihormonelle Therapie das Risiko für ein kontralaterales Zweitkarzinom gesenkt werden. Das ist für folgende Medikamente belegt:
  • Tamoxifen
  • Aromatasehemmer
  • GnRH-Analoga + Tamoxifen

Früherkennungsmaßnahmen

Selbstuntersuchung

• Selbstuntersuchung der Brust: Es ist unsicher, ob diese von Bedeutung ist. Eine regelmäßige Selbstuntersuchung scheint
• die Prognose bei Brustkrebs nicht zu verbessern
• die Anzahl der Arztbesuche aufgrund von gutartigen Läsionen zu erhöhen
• die Anzahl Biopsien mit gutartigem Resultat zu erhöhen

 Mammografie-Screening

• Ein umstrittenes Thema, bei dem unter Forscher*innen keine Einigkeit herrscht (s. u.).
• Frauen mit erblich bedingtem Brustkrebs sollte ein dichteres und gründlicheres Follow-up angeboten werden als das, was im Umfang des regulären Mammografie-Programms enthalten ist (siehe nachfolgenden Abschnitt Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko).
• Frauen, die eine Brustkrebsoperation hinter sich haben, werden jährlich im Einklang mit den Leitlinien über den Zeitraum von 10 Jahren kontrolliert (siehe Abschnitt Verlaufskontrolle).
• Die Mamma-Sonografie ist als Ergänzung zu empfehlen bei:
  • dichtem Parenchym
  • erhöhtem Risiko
  • mammografischer Läsion
  • zur Abklärung suspekter Läsionen im MRT.
• MRT-Screening im Vergleich zur Mammografie
  • MRT scheint eine höhere Sensitivität als Mammografie beim Screening von Frauen mit besonders hohem Brustkrebsrisiko zu haben, aber die Spezifität ist geringer.
  • MRT als allgemeines Screening wird nicht empfohlen.
  • Bei negativer Mammografie und extrem dichtem Brustdrüsengewebe kann sie von Vorteil sein.

Argumente pro und contra Mammografie-Screening

• Pro
  • Screening von Frauen im Alter von 50–69 Jahren
    • Durch die Teilnahme am Screening über einen Zeitraum von 10 Jahren werden 1–2 Frauen von 1.000 vor dem Tod durch Brustkrebs bewahrt.
  • Screening von Frauen, die jünger als 50 Jahre sind: In den meisten westlichen Ländern wird das routinemäßige Screening von Frauen unter 50 Jahren nicht empfohlen.
  • Screening der Altersgruppe 70–79 Jahre: Es fehlt an guter Dokumentation, die den Nutzen für diese Altersgruppe zeigt.
• Contra
  • kumulatives Risiko für falsch-positive Diagnose
    • Durch das Screening werden bei ca. 30 von 1.000 Frauen auffällige Befunde festgestellt. Bei 24 dieser 30 Frauen bestätigt sich der Verdacht nicht.
  • Überdiagnostizierung (nicht falsch-positiv)
    • Es wurde berechnet, das in Industrieländen mit nationalem Screeningprogramm ca. 5–7 von 1.000 Frauen, die die korrekte Diagnose Brustkrebs erhalten, mit der Krebserkrankung hätten leben können, ohne dass sie nennenswerte Symptome entwickelt hätten.
    • In einer dänischen Studie (2017) wurden die Ergebnisse des Mammografie-Screenings bei Frauen im Zeitraum 1980–2010 ausgewertet.¹⁶ Die Studie kommt zu dem Schluss, dass 48,3 % der Inzidenzzunahme auf eine Überdiagnostik in diesem Zeitraum zurückzuführen ist.
    • Eine weitere große niederländische Bevölkerungsstudie (2017) kam zu dem gleichen Ergebnis, und weist darauf hin, dass die Brustkrebsmortalität durch das Mammografie-Screening kaum beeinflusst wird.¹⁷

Genetische Untersuchung bei familiärer Vorbelastung

• Eine genetische Untersuchung sollte angeboten werden, wenn eine familiäre oder individuelle Belastung vorliegt, die mit einer mindestens 10-prozentigen Mutationsnachweiswahrscheinlichkeit einhergeht.
• Bei Patientinnen mit einer pathogenen BRCA1/2-Mutation sollte und bei Patientinnen mit einem verbleibenden Lebenszeitrisiko von ≥ 30 % kann eine intensivierte Früherkennung unter Hinzunahme des MRT nur im Rahmen einer transparenten Qualitätssicherung und entsprechender Evaluation erfolgen.
  • Die zusätzliche Mammografie ab dem 40. Lebensjahr sollte im Rahmen einer transparenten Qualitätssicherung und entsprechender Evaluation erfolgen.

Vorgehensweise

• Frauen, die die genannten Kriterien erfüllen, wird eine humangenetische Beratung empfohlen.
• Alle anderen Patientinnen erhalten Information von den behandelnden Ärzt*innen. Vor prädiktiver genetischer Testung gesunder Frauen ist grundsätzlich eine Beratung notwendig.
• Zur Bewältigung der Diagnose besteht die Möglichkeit einer psychoonkologischen Beratung und Behandlung.

Kriterien für BRCA1-/BRCA2-Gentest

• Die Wahrscheinlichkeit einer genetischen Mutation im BRCA-1 oder BRCA2-Gen beträgt für folgende Konstellationen über 10 %: Familien mit
• mindestens 2 an Brustkrebs erkrankten Frauen, davon 1 mit einem Ersterkrankungsalter vor dem 51. Lebensjahr
• mindestens 1 an Brustkrebs erkrankten Frau und mindestens 1 an Eierstockkrebs erkrankten Frau oder 1 an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau
• mindestens 2 an Eierstockkrebs erkrankten Frauen
• mindestens 1 an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau, deren Ersterkrankung vor dem 51. Lebensjahr diagnostiziert wurde.
• mindestens 1 an Brustkrebs erkrankten Frau vor dem 36. Lebensjahr
• mindestens 1 an Brustkrebs erkrankten Mann und zusätzlich 1 an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankten Person
• mindestens 1 an Brustkrebs erkrankten Mann und zusätzlich 1 an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankten Person
• mindestens 3 an Brustkrebs erkrankten Frauen unabhängig vom Ersterkrankungsalter.

Familiengeschichte: anderer erblicher Brustkrebs

• Bei Verdacht auf Li-Fraumeni-Syndrom, Cowden-Syndrom oder Peutz-Jegher-Syndrom werden die Patientinnen an die medizingenetische Abteilung überwiesen.

Risikoläsionen

• Frauen mit atypischer duktaler Hyperplasie (ADH) oder lobulärer Neoplasie (LN) haben ein erhöhtes Risiko für invasiven Krebs.

Prophylaktische Operation zur Risikoreduktion bei bekannter BRCA1/2-Mutation

• Bei Vorliegen einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation wird den betroffenen Frauen eine bilaterale prophylaktische Mastektomie angeboten sowie eine prophylaktische beidseitige laparaskopische Salpingo-Oophorektomie. Die Entscheidung soll individuell und erst nach ausführlicher Aufklärung und interdisziplinärer Beratung der Patientin über die Vor- und Nachteile eines solchen Eingriffs erfolgen.
• Durch die prophylaktische beidseitige Mastektomie wird das Brustkrebsrisiko bei diesen Patientinnen um über 95 % reduziert.
• Ein Effekt auf die Gesamtmortalität konnte bislang nicht zweifelsfrei belegt werden.
• Die prophylaktische beidseitige Salpingo-Oophorektomie reduziert das Risiko für ein Ovarialkarzinom um 97 % und die Gesamtmortalität um 75 %.
• Ob durch die prophylaktische beidseitige Salpingo-Oophorektomie auch das Brustkrebsrisiko gesenkt werden kann, ist noch nicht abschließend geklärt (Stand Dezember 2022).
• In retrospektiven Kohorten fanden sich Hinweise auf eine 50-prozentige Risikoreduktion für ein Erstkarzinom und auf eine 30- bis 50-prozentige Risikoreduktion für ein kontralaterales Zweitkarzinom.
• Bei über 40-jährigen Frauen, die von einer BRCA-Mutation betroffen sind und deren Familienplanung abgeschlossen ist, wird die beidseitige Salpingo-Oophorektomie empfohlen.
• Bei Hormonausfallerscheinungen ist eine Substitution ohne Erhöhung des Karzinomrisikos möglich.
• Die prophylaktische kontralaterale Mastektomie bei Frauen ohne BRCA-Mutationen gilt als wenig wirkungsvoll. In den bisherigen Studien zeigte sich nur ein geringfügiger Effekt auf das Gesamtüberleben. Dieser lag im Bereich von 0,08–0,59 Jahren.¹⁸

Prognose

• Das Risiko für Metastasen oder Rezidiv hängt stark vom Primärstadium ab.
  • Das Rezidivrisiko ist in den ersten 5 Jahren am höchsten.
  • Lokale Rezidive oder Metastasierung können noch nach mehr als 10 Jahren auftreten.
  • Das Rezidivrisiko kann bei optimaler Primärbehandlung reduziert werden.
• Relative Überlebensraten
  • nach 5 Jahren ca. 88 %
  • nach 10 Jahren ca. 83 %

Prognostische Faktoren

• Das Stadium des Brustkrebses bei Nachweis ist der wichtigste prognostische Faktor.
• Die Prognose ist für Personen mit lokal begrenztem Tumor am besten.
• Andere prognostische Faktoren sind:
  • Alter (schlechter bei Jüngeren)
  • die Größe des Tumors
  • die Anzahl der involvierten Lymphknoten
  • der Östrogenrezeptorstatus, der HER2/neu-Status und
  • der Grad der Zelldifferenzierung (niedriger Differenzierungsgrad = schlechte Prognose).

Verlaufskontrolle

Nachsorge

Dauer

• Mindestens 10 Jahre nach Erkrankungsbeginn fortführen.

Frequenz

• In den ersten 3 Jahren nach Erkrankung vierteljährliche Nachuntersuchung, im 4. und 5. Jahr halbjährlich und ab dem 6. Jahr jährlich.
• Bei Frauen mit niedrigem Rezidivrisiko können die Nachsorge-Mammografien danach in 2-jährigem Rhythmus erfolgen.
• Bei Patientinnen mit normalem oder hohem Rezidivrisiko werden die jährlichen Nachsorgeuntersuchungen einschließlich Mammografie fortgeführt.
• Siehe Tabelle Mammakarzinom Nachsorgeuntersuchungen.
• Siehe Tabelle Mammakarzinom Nachsorgeuntersuchungen, Brustdiagnostik nach BET bzw. Mastektomie.

Inhalte

• Aufklärung und partizipative Entscheidungsfindung zum weiteren Vorgehen
• Evtl. Komplikationen oder reduzierte Funktion nach der Primärbehandlung bewerten.
• Faktoren wie Wundheilung, Beweglichkeit der Schulter, Ödementwicklung und psychosoziale Faktoren berücksichtigen.
• Evtl. Rezidive oder Metastasen frühzeitig erkennen.
• Nebenwirkungsmanagement

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patientinnen informieren?

• Über die Krankheit, die Behandlung und die Prognose
• Über die Gefahr von Lymphödemen in den Armen – große Belastungen vermeiden!
• Über die Behandlungsmöglichkeiten von Lymphödemen in den Armen

Patienteninformationen in Deximed

• Brustkrebs