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Allgemeine Informationen

Definition

• Die systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene autoimmune Systemerkrankung, gekennzeichnet durch:
  1. (Mikro-)Vaskulopathie
  2. Aktivierung des Immunsystems mit Autoimmunität und spezifischen Autoantikörpern
  3. Gewebefibrose, am häufigsten sind die Haut (griechisch: Scleroderma = harte Haut) und die inneren Organe betroffen.

Häufigkeit

• Prävalenz 
  • ca. 7–34/100.000¹
• Inzidenz
  • jährliche Inzidenz ca. 0,6–2,3/100.000¹
• Geschlecht
  • Frauen sind häufiger betroffen, Verhältnis ca. 4:1.
• Alter
  • Vorkommen in jedem Alter möglich, Gipfel zwischen 40. und 50. Lebensjahr

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Die Ätiologie ist bisher nicht geklärt.
• Diskutiert werden wie bei anderen Autoimmunerkrankungen:
  • Umweltfaktoren (einschließlich Kieselsäure, Silikon, Lösungsmitteln und Kohlenwasserstoffen)
  • genetische Faktoren
  • hormonelle Faktoren (häufiger bei Frauen)

Pathogenese

• Komplexe Pathogenese, die noch unzureichend verstanden ist.
• Initial kommt es zur Endothel- und konsekutiv Thrombozytenaktivierung mit Ausschüttung von verschiedenen Mediatoren.
• Es kommt zur frühen Gefäßschädigung (Mikrovaskulopathie).
  • Dies erklärt beispielsweise das fast regelhafte Auftreten eines Raynaud-Phänomens in der Frühphase.
• Außerdem zu Erkrankungsbeginn Aktivierung des angeborenen und des erworbenen Immunsystems mit Antikörperbildung
• Im fortgeschrittenen Stadium kommt es zur irreversible Gewebstransformation mit Fibrose und Obliteration/Verschluss der Gefäße.

Einteilung der systemischen Sklerose

• Die wichtigsten Formen sind:
  • limitierte systemische Sklerose (lSSc)
    • früher als CREST-Syndrom bezeichnet (CREST = Calcinosis cutis, Raynaud-Syndrom, Esophageal Dysmotility, Sclerodaktyly, Teleangiectasia)
    • Hautmanifestation beschränkt auf Gesicht, Hände und Füße, nicht über die Ellenbogen oder die Knie hinausgehend
  • diffuse systemische Sklerose (dSSc)
    • Hautmanifestation über Ellenbogen und Knie hinausgehend, befällt neben dem Gesicht auch den Körperstamm.
  • systemische Sklerose sine scleroderma
    • typische serologische Parameter und Manifestationen an den Organen ohne Hautbefall
  • Overlap-Syndrom
    • Zeichen einer SSC in Kombination mit anderen rheumatischen Erkrankungen wie dem SLE, der Dermatomyositis oder der rheumatoiden Arthritis

ICD-10

• L94 Sonstige lokalisierte Krankheiten des Bindegewebes
  • L94.0 Sclerodermia circumscripta [Morphaea]
  • L94.1 Lineare Sklerodermie
  • L94.2 Calcinosis Cutis
  • L94.3 Sklerodaktylie
• M34 Systemische Sklerose
  • M34.0 Progressive systemische Sklerose
  • M34.1 CR(E)ST-Syndrom
  • M34.2 Systemische Sklerose, durch Arzneimittel oder chemische Substanzen induziert
  • M34.8 Sonstige Formen der systemischen Sklerose
  • M34.9 Systemische Sklerose, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Es können die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien herangezogen werden (nur die höchste Punktzahl jeder Kategorie zählt, bei insgesamt ≥ 9 Punkten kann die Erkrankung als SSc klassifiziert werden).²
• Hautverdickung
  • proximal der MCP der Finger beider Hände (9 Punkte)
  • Schwellung der Finger („Puffy Fingers“) (2 Punkte)
  • Sklerodaktylie (zwischen PIP und MCP) (4 Punkte)
• Läsionen der Fingerspitzen
  • digitale akrale Ulzerationen (2 Punkte)
  • „Pitting Scars“ (narbige Veränderungen der drei Fingerkuppen) (3 Punkte)
• Teleangiektasien (2 Punkte)
• Pathologische Kapillarmikroskopie (2 Punkte)
• Pulmonale Organmanifestation
  • pulmonal-arterielle Hypertonie (2 Punkte)
  • interstitielle Lungenerkrankung (2 Punkte)
• Raynaud-Phänomen (3 Punkte)
• SSc-assoziierte Autoantikörper
  • Anti-Zentromer (ACA) (3 Punkte)
  • Anti-Topoisomerase I (Scl-70) (3 Punkte)
  • Anti-RNA-Polymerase-III (3 Punkte)

Differenzialdiagnosen

• Differenzialdiagnosen sind:
  • Sklerödem
  • Skleromyxödem
  • generalisierte Morphea (zirkumskripte Sklerodermie)
  • eosinophile Fasziitis
  • nephrogene systemische Fibrose
  • Erythromelalgie
  • Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)

Anamnese und körperliche Untersuchung

• Systemische Sklerodermie kann in verschiedenen Formen auftreten, fast alle Organe können im Verlauf betroffen sein.
• Die einzelnen Manifestationen müssen bei einzelnen Patient*innen nicht gesamthaft auftreten, heterogene Kranheitsverläufe.
• Erstes Symptom ist meist ein Raynaud-Syndrom (Hypersensitivität der Gefäße auf Kälte oder Stress).
  • Tritt nahezu bei allen SSc-Patient*innen auf, eine Zuordnung zur Erkrankung SSc erfolgt aber häufig erst nach Jahren.
  • Die meisten Patient*innen führt eine Raynaud-Symptomatik zur ärztlichen Konsultation.
• Digitale Ulzerationen sind wie das Raynaud-Syndrom Ausdruck der Vaskulopathie und können ebenfalls eine frühe Manifestation darstellen.
• Die Hautfibrose ist ein Kardinalsymptom der SSc.
  • Betrifft fast alle Patient*innen, Lokalisation und Verteilung unterscheiden sich individuell.
    • bei der diffusen SSc (dSSc) überall möglich
    • bei der limitierten SSc (lSSc, früher CREST) nur Gesicht und Extremitäten distal von Ellbogen/Knie
• Eine gastrointestinale Beteiligung ist häufig.
  • Gastrointestinale Beschwerden gehören neben dem Raynaud-Syndrom häufig zu den ersten Vorboten der Erkrankung.
  • 90 % der Patient*innen weisen unterschiedliche gastrointestinale Dysfunktionen auf.
  • vor allem Beteiligung der unteren zwei Drittel des Ösophagus (Reflux, Passagestörung), seltener des Magens und Darms
• Viele Patient*innen weisen muskuloskelettale Beschwerden auf (Myalgien, Arthralgien).
• Eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist häufiger bei Patient*innen mit der diffusen Form der SSc (trägt maßgeblich zur Morbidität und Mortalität bei).
• Pulmonal-arterielle Hypertonie ist zwar nur bei einer Minderheit nachweisbar, kann aber zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung auftreten.
• Eine Kardiomyopathie verläuft häufig eher subklinisch und wird in ihrer Häufigkeit daher wahrscheinlich unterschätzt.
• Eine Nierenbeteiligung mit renaler Krise ist heute seltener geworden, wahrscheinlich durch verbesserte Therapie.
• Die klinischen Manifestationen können folgendermaßen geordnet werden:^,,,

Haut

• Diffuses Ödem der Hände („Puffy Fingers“, v. a. früher Krankheitsverlauf )
• Progrediente Hautfibrose mit typischen Veränderungen im Gesicht („Tabaksbeutelmund“, spitze Nase)
• Sklerodaktylie
• Kalzinosen
• Kontrakturen
• Hyper- und Hypopigmentierung („Salz-und-Pfeffer“-Aspekt der Haut)
• Pruritus

Vaskulär

• Raynaud-Phänomen
• Digitale Ulzera und „Pitting Scars“ (narbig abgeheilte Fingerkuppen)
• Akrale Ischämien
• Kapillarveränderungen am Nagelfalz
• Teleangiektasien

Gastrointestinal

• Skleroglosson (verkürztes Zungenbändchen)
• Enorale Teleangieektasien
• Sodbrennen, Dysphagie (verminderte Ösophagusperistaltik, ösophageale Strikturen)
• Übelkeit, Blähungen, Völlegefühl, Diarrhö (Motilitätsstörungen, bakterielle Fehlbesiedlung des Darms)
• Ikterus  (primär-biliäre Cholangitis)
• Inkontinenz

Pulmonal 

• Dyspnoe (restriktive Ventilationsstörung durch Interstitielle Lungenerkrankung, Atemmuskelschwäche)
• Husten (Aspirationspeumonitis bei Reflux)

Kardial (Herzinsuffizienz, pulmonal-arterielle Hypertonie)

• Dyspnoe
• Periphere Ödeme
• Arrhythmien

Renal

• Renale Krise mit Nierenversagen, Hypertonie, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie

Muskuloskeletal 

• Arthralgien (Arthritis): Betreffen hauptsächlich die kleinen Gelenke.
• Myalgien (Myositis)
• Morgensteifigkeit

Neurologisch

• Zeichen der Polyneuropathie
• Restless-Legs-Syndrom

Exokrine Drüsen

• Sicca-Symptomatik (Auge, Mund, Vagina)

Psychosozial

• Depression
• Angststörung
• Schlafstörung

Konstitutionell

• Gewichtsverlust
• Leistungsminderung
• Fatigue

Ergänzende Untersuchungen in der hausärztlichen Praxis

Labor

• Blut
  • Blutbild: Anämie, Lymphopenie
  • Entzündungsparameter (BSG, CRP) erhöht
  • Hypergammaglobulinämie
  • antinukleäre Antikörper (ANA) in ca. 90 % der Fälle positiv³
  • Rheumafaktor kann positiv sein.
  • Nierenretentionswerte (eGFR, Kreatinin): Erhöhung bei Nierenbeteiligung
  • CK: erhöht bei Myositis
  • NT-proBNP: Erhöhung bei Herzinsuffizienz
• Urin
  • Proteinurie

EKG, LZ-EKG

• Arrhythmien

Rö-Thorax

• Hinweise für interstitielle Lungenerkrankung
• Zeichen der Lungenstauung

Langzeit-RR

• Blutdruckmonitoring bei renaler Beteiligung

Ergänzende Untersuchungen bei Spezialist*innen

Labor

• SSc-spezifische Antikörper sind:
  • Anti-Zentromer-AK
  • Anti-RNA-Polymerase-III-AK
  • Anti-Topoisomerase-I(Scl-70)-AK

Kapillarmikroskopie

• Erfassung der Mikrovaskulopathie an Nagelfalzkapillaren
• Stadien der mikrovaskulären Veränderungen
  • „Early“ mit einigen Megakapillaren und wenigen Blutungen
  • „Active“ mit vielen Megakapillaren, vielen Blutungen und beginnendem Kapillarverlust
  • „Late“ mit ausgedehntem Kapillarverlust

Gastroskopie, Ösophagusmanometrie, kombinierte 24-h-pH-Metrie-Impedanzmessung

• Erfassung einer gastrointestinalen Beteiligung

CT, Lungenfunktionstests

• Erfassung einer Interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), restriktiven Ventilationsstörung

Echokardiografie, Kardio-MRT

• Erfassung einer myokardialen Beteiligung mit Beeinträchtigung der diastolischen und/oder systolischen Funktion
• Echokardiografischer Nachweis und Quantifizierung einer pulmonalen Hypertonie

Nierenbiopsie

• Evtl. bei V. a. Nierenbeteiligung

Indikationen zur Überweisung

• Warnzeichen für das Vorliegen einer frühen systemischen Sklerose ist die Trias:
  • Raynaud-Syndrom
  • „Puffy Fingers“
  • erhöhter ANA-Titer
• Bei Vorliegen dieser Kennzeichen sollte zeitnah an Rheumatolog*innen überwiesen werden für:
  • kapillarmikroskopische Untersuchung des Nagelfalzes
  • Bestimmung der SSc-spezifischen Autoantikörper
  • ggf. Veranlassung weiteren Screenings im Hinblick auf Beteiligung verschiedener Organe

Therapie

Therapieziele

• Die Progression verlangsamen.
• Die Symptomatik lindern und die Lebensqualität erhalten.

Allgemeines zur Therapie

• Die Behandlung sollte sich am individuell vorliegenden Symptom- und Befundkomplex orientieren.
• Die Behandlung ist multimodal und interdisziplinär.
  • nichtmedikamentös: Physiotherapie, Ergotherapie, manuelle Lymphdrainage, manuelle Therapie
  • medikamentös
• Es gibt kein spezifisch krankheitsmodifizierendes Medikament, in den letzten Jahren aber Fortschritte in der Behandlung der Organbeteiligungen, vor allem in der Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie.
• Die Therapie sollte in Kooperation mit einem Zentrum des Netzwerkes für systemische Sklerose erfolgen.
• Glukokortikoide haben nur noch einen geringen Stellenwert in der Therapie der SSc.
  • vereinzelt zur Behandlung arthritischer/myositischer Beschwerden
  • Höhere Dosierungen (> 10–15 mg Prednisolon/d) müssen vermieden werden wegen des erhöhten Risikos einer renalen Krise.
• Bei schwerer diffuser SSc evtl. autologe Stammzelltransplanation^4-5

Therapie der Vaskulopathie⁶

Raynaud-Syndrom

• Allgemeinmaßnahmen
  • Kälteschutz, Nikotinabstinenz, Vermeidung vasokonstriktorischer Medikation
• Lymphdrainage mit Einschluss der Finger, physikalische Therapie
• Medikation
  • Kalziumantagonisten (Dihidropyridine, z. B. Nifedipin) sind Mittel der 1. Wahl.
  • Eine positive Wirkung ist auch für ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptor-Blocker beschrieben.

Digitale Ulzera

• Primär ist eine Therapie mit Sildenafil empfohlen.
• Iloprost i. v.: meist im stationären Setting über ca. 5 Tage, Wirkdauer ca. 8–10 Wochen
• Gute Wundversorgung, regelmäßige Anwendung antiseptischer Lösungen (z. B. Octenidin)

Pulmonal-arterielle Hypertonie

• Eine medikamentöse Therapie sollte bei pulmonal-arterieller Hypertonie frühzeitig eingeleitet werden. Optionen sind:
  • PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil)
  • Endothelinantagonisten (Bosentan, Ambrisentan, Macitentan)
  • Guanylatzyklase-Stimulator (Riociguat)
  • Prostazyklinrezeptoragonist (Selexipag)
  • Iloprost i. v./inhalativ

Renale Krise

• Notfall, stationäre Behandlung mit ACE-Hemmern

Therapie der Fibrose⁶

Kutane und muskuloskeletale Veränderungen

• Nichtmedikamentöse Maßnahmen
  • Physio- und Ergotherapie mit Dehnübungen zur Vermeidung bzw. Linderung von Kontrakturen
  • Lymphdrainage bei Sklerolymphödem
  • Logopädie bei Mikrostomie und Skleroglosson zum Erhalt von Mundöffnung und Zungenbeweglichkeit
• Medikamentöse Behandlung mit:
  • Methotrexat
  • Ciclosporin
• Chirurgische Entfernung von Läsionen bei Calcinosis cutis

Interstitielle Lungenerkrankung

• Immunsuppressive Behandlung
  • Cyclophosphamid
  • Mycophenolat
  • Azathioprin
  • Rituximab
• Antifibrotische Therapie (Nintedanib, Pirfenidon, Fresolimumab)
• Im Einzelfall Lungentransplantation

Kardiale Beteiligung

• Therapie einer Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern (Cave: Verschlechterung von Raynaud-Syndrom oder pulmonaler Hypertonie durch Betablocker!)
• Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit Antiarrhythmika, ggf. ICD

Therapie sonstiger Manifestationen⁶

Gastrointestinale Beteiligung

• Bei assoziierten Nahrungsmittelunverträglichkeiten (insbesondere Gliadin-, Laktose- und Fruktoseunverträglichkeit) entsprechende Diät
• Allgemeinmaßnahmen zur Vermeidung eines Refluxes
• Medikamentöse Therapie
  • Protonenpumpeninhibitoren (PPI) bei Reflux
  • Metoclopramid zur Motilitätssteigerung
  • Antibiotika bei bakterieller Fehlbesiedlung des Darms 

Psychosoziale Belastung

• Psychotherapeutische Anbindung
• Bei schwerer depressiver Symptomatik Antidepressiva
• Anamnese und Diagnostik:
  • ungünstige Krankheitsverarbeitung scheint den Verlauf negativ zu beeinflussen
  • häufig Depression, Entstellungsgefühl, Kraftlosigkeit und Schmerzsymptomatik
  • deutliche Einschränkung der Lebensqualität in Abhängigkeit von der Schwere
• Psychotherapie:
  • bisher nur in Einzelfallberichten als wirksam beschrieben
  • Hypnose und autogenes Training lindern sekundäre Raynaud-Symptomatik bei SSc.
  • Es existieren gut funktionierende Selbsthilfegruppen, die bei der Krankheitsverarbeitung hilfreich sind.
• Psychopharmaka:
  • kein Einfluss auf den Krankheitsverlauf bekannt, wohl aber bei Komorbiditäten

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Komplikationen können im Bereich der verschiedenen betroffenen Organsysteme auftreten, z. B.:
  • Rechtsherzversagen bei pulmonaler Hypertonie (häufigste Todesursache)
  • renale Krise
    • 2/3 der Patient*innen werden dialysepflichtig.
  • Barrett-Ösophagus, Mangelernährung
• Daneben besteht ein erhöhtes Risiko für:
  • Atherosklerose (doppelt erhöht für Schlaganfall, erhöht für KHK und PAVK)
  • Malignome (doppelt erhöht)
  • Osteoporose (dreifach erhöht)

Verlauf und Prognose

• Die ersten 3–5 Jahre nach Beginn der Raynaud-Symptomatik gelten als frühe Phase der SSc mit der größten Dynamik im Krankheitsverlauf.
• 50 % aller Organmanifestationen treten in den ersten beiden Jahren und 75 % in den ersten 5 Jahren auf.
  • Daher ist eine frühe Vorstellung der Patient*innen in einem Zentrum sinnvoll zur bestmöglichen Verlangsamung des Krankheitsprozesses.
• Der weitere Verlauf ist gekennzeichnet durch zunehmende Beeinträchtigung und Behinderung durch Kontrakturen und Organbeteiligungen.
• Vaskulopathie, Lungenfibrose und muskuloskeletale Einschränkungen sind im Verlauf progredient, die Hautfibrose kann sich im Einzelfall auch verbessern.
• Verglichen mit anderen rheumatischen Erkrankungen hat die SSc eine hohe Mortalitätsrate.
• Pulmonal-arterielle Hypertonie und Lungenfibrose sind die häufigsten Todesursachen gefolgt von gastrointestinaler oder kardialer Beteiligung, renaler Krise oder Multiorganversagen.
• Von den Todesfällen sind
  • ca. 58 % direkte Folge der SSc
  • ca. 25 % auf andere Erkrankungen wie Krebs, Infektionen oder Suizid zurückzuführen
  • ca. 17 % ungeklärt.

Verlaufskontrolle

• Regelmäßige klinische Verlaufskontrollen
• Jährlich sollten durchgeführt werden:
  • echokardiografische Untersuchung auf pulmonal-arterielle Hypertonie
  • Lungenfunktion einschließlich Diffusionskapazität
  • Bestimmung von BNP/NT-proBNP (Marker der Herzinsuffizienz)

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Systemische Sklerose (Sklerodermie)

Illustrationen