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Allgemeine Informationen

Definition

• Historische Bezeichnung: „Stiff-Man-Syndrom“
• Synonym: Moersch-Woltman-Syndrom
• Die Krankheit wurde erstmals 1956 beschrieben.¹
• Das Stiff­-Person-­Syndrom (SPS) ist eine chronische, autoimmun­-entzündliche Erkrankung des ZNS.
• Es können motorische, vegetative, neuropsychiatrische, endokrinologische und sekundär orthopädische Symptome im Zusammenhang mit der Erkrankung auftreten.
• Obligate Kernsymptome von SPS sind:
  • fluktuierende Rigidität
  • schmerzhaft einschießende Spasmen
  • Die häufigste Lokalisation sind Rumpf und Beine.
• SMS-Spektrum-Erkrankungen
  • Stiff-Person-Syndrom
  • Stiff-Limb-Syndrom (SLS, Minusvariante) mit Beschränkung der Symptomatik auf eine Extremität
  progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM, Plusvariante) mit weiteren, manchmal flüchtigen neurologischen Symptomen 
  • Okulomotorikstörung, epileptische Anfälle, Pyramidenbahnzeichen, Ataxie, Paresen, Sensibilitätsstörungen, Dysautonomie

Einteilung in drei Kategorien

1. Klassisches SPS
   • 70–80 % der Patient*innen²
   • generalisierte Rigidität
   • Steifheit des Stammes
   • regelmäßige Muskelspasmen
2. Partielles SPS
   • 10–15 % der Patient*innen²
   • häufigste Form: Stiff-Limb-Syndrom mit Bewegungseinschränkung und Steifheit eines Beines
   • andere isolierte Form: schmerzhafte Spasmen der Muskulatur des Abdomens oder der Brust
3. Paraneoplastisches SPS
   • weniger als 2 % der Patient*innen²
   • Klinisch nicht vom klassischem SPS zu unterscheiden.
   • normalerweise keine Anti-GAD65-Antikörper, aber ggf. Antikörper gegen Amphiphysin, meist Mamma- oder Bronchialkarzinom³
   • DPPX-Antikörper sind in 7 % der Fälle mit der chronisch lymphatischen Leukämie und B-Zell-Lymphomen assoziiert.
   • Ungefähr 9 % der Fälle sind mit GlyR-Antikörper assoziiert mit Tumoren.
     • Thymome, seltener Lymphome, Mamma- oder Bronchialkarzinom
   • Andere mögliche Tumoren sind: Kolon- und Pharynxkarzinom, Teratom.

• Progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM, Plusvariante)
• in weniger als 0,1 % der Patient*innen

Häufigkeit

• Prävalenz: 1–2 Personen pro Mio.²
• Inzidenz: 1 Fall pro Mio. pro Jahr²
• Geschlecht: 2/3 Frauen²
• Erkrankungsalter
  • 1–81 Jahre
  • Mittel: 46 Jahre
  • am häufigsten zwischen 20 und 50 Jahren²
  • Kinder sind sehr selten betroffen.²

Ätiologie und Pathogenese

• Es liegt wahrscheinlich eine autoimmune Prädisposition vor, v. a. bei Patient*innen mit Anti-GAD65-Autoantikörpern.
• Die Vererbung bestimmter HLA-Allele kann im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko, an SPS zu erkranken, stehen.²
• Komorbiditäten können bestimmte Autoimmunerkrankungen sein: Typ-1-Diabetes, atrophische Gastritis, perniziöse Anämie, Vitiligo, Thyreoiditis
• Vorkommen neuronaler Antikörper in Serum und/oder Liquor (30 % der Patient*innen zeigen keine Antikörper)²
• Anti-GAD-Antikörper (ca. 70 % der Patient*innen)²
  • erhöhter Serumspiegel von Antikörpern gegen GAD65
  • lokale Produktion von Anti-GAD65-Antikörpern im Zentralnervensystem⁴
  • GAD65 katalysiert die Umwandlung von Glutamat zu GABA im zentralen Nervensystem.⁵
  • Antikörper gegen GAD65 führen zu einer verminderten Bildung von GABA und zu niedrigeren GABA-Spiegeln im Gehirn.
  • Die pathogenetische Rolle von Anti-GAD-Antikörpern ist weiterhin unklar.
  • keine Korrelation zwischen Antikörpertiter und Krankheitsaktivität
• Möglicherweise treten weitere Antikörper auf.
  • gegen Proteine inhibitorischer Synapsen
    • 10–15 % Glyzin-Rezeptor (GlyR)²
    • 2 % Amphiphysin (Cave: paraneoplastisches SPS!)²
    • < 2 % GABAAR
  • gegen ein regulatorisches Protein von Kaliumkanälen
    • < 2 % DPPX
• Elektrophysiologisch und klinisch fällt eine Übererregbarkeit des Zentralnervensystems auf.

Komorbidität

• Typ-1-Diabetes (DMT1)
  • ca. 80 % der Patient*innen mit DMT1 mit Anti-GAD65-Antikörpern²
  • Ca. 30 % der Patient*innen mit SPS entwickeln einen DMT1.²
  • Lediglich 0,01 % der Patient*innen mit DMT1 erkranken an SPS.²
• Andere autoimmune Erkrankungen
  • Bei einigen Patient*innen entwickeln sich noch zusätzliche Autoimmunerkrankungen wie eine Thyreoiditis, Vitiligo oder perniziöse Anämie.
• Sonstige Erkrankungen
  • Etwa 5 % der Patient*innen mit einem paraneoplastischen Stiff-Person-Syndrom leiden an Brustkrebs oder kleinzelligem Lungenkrebs.
  • Selten treten Paraneoplasien bei GAD-Antikörpern auf.
  • 10 % der Patient*innen leiden zusätzlich an einer Epilepsie.

ICPC-2

• L29 Muskuloskel. Sympt./Beschw. andere

ICD-10

• G25.88 Stiff-Person-Syndrom

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Anamnese sowie klinische Befunde können Hinweise auf die Erkrankung ergeben.
• Ein Nachweis von neuronalen Antikörpern stärkt die Verdachtsdiagnose, kann diese aber nicht sichern.

Differenzialdiagnosen

• Psychogene/funktionelle Bewegungsstörungen
  • fehlende Rigidität
  • ausgeprägte Bewegungsanstrengung und -verlangsamung
  • Polymorphie von Spasmen und/oder Bewegungsstörungen
  • Negierung emotionaler Beinflussbarkeit
  • keine Besserung durch geringe Unterstützung
• Primär schmerzbedingter Muskelhartspann
  • ausgeprägtes Schmerzvermeidungsverhalten (auch bei SPS möglich)
  • keine fremdreflektorische Steigerung des Muskeltonus
  • keine Agoraphobie
  • keine Spasmen
• Intraspinale Tumoren, Durafistel, chronische Myelitis
  • Pyramidenbahnzeichen
  • Sensibilitätsstörungen
  • motorisch und somatosensibel evozierte Potenziale
• Paraneoplastische Myelopathie
  • insbesondere bei Mammakarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC)
  • ggf. Antikörper gegen Hu-, Ma-, Ri-Antigene
• Neuromyelitis optica
  • oft sehr schmerzhafte, tonische Spasmen
  • Willkürbewegungen
  • fehlende Agoraphobie
  • geringe emotionale Beinflussbarkeit
• Multiple Sklerose
  • Siehe Neuromyelitis optica.
• Tetanus
  • EMG: Verlust der reflektorischen Inhibition
  • bei SPS keine Gesichtskrämpfe und/oder Trismus
• Strychnin-Intoxikation
  • Siehe Tetanus.
• Parkinson
• Erworbene Hyperekplexie
  • obligater Kopfretraktionsreflex
  • fehlende Rigidität
  • ängstliche Gangstörung
• Neuromyotonie
  • Polyneuropathiesyndrom mit innervationsabhängigen Muskelkrämpfen
  • EMG: polymorphe pathologische Spontanaktivität
  • Labor: Autoantikörper gegen CASPR2
• Spondylitis ankylosans
• Axiale Dystonie
  • Dystonie v. a. im Stehen
  • oft Beteiligung kraniozervikaler Muskulatur mit Torsionsbewegungen
  • klinisch und elektrophysiologisch keine Reflexanomalien
  • fehlende emotionale Beinflussbarkeit
  • fehlende Agoraphobie

Anamnese

• Obligate Kernsymptome sind eine schleichend progrediente Rigidität und regelmäßige Spasmen.
• Rigidität
  • anhaltende Muskelkontraktionen in antagonistischen und agonistischen Muskeln
• Spasmen
  • Streckmuster von Rumpf und Beinen, häufig myoklonischer Beginn
  • häufig sehr schmerzhaft
  • können Frakturen verursachen
• Lokalisation
  • klassisches SPS: initial am Rumpf, rumpfnahe Anteile der Extremitäten, meist symmetrisch, gelegentlich Füße, selten Arme, Gesicht und/oder Hände
  • SLS: eine Extremität ist betroffen, Rigidität und Spasmen sind auf diese Extremität begrenzt.
• Verlauf von Rigidität und Spasmen
  • fluktuierend
  • aktionsinduzierte Zunahme
  • Beginn häufig mit axialer Muskulatur, dann Progression auf die proximalen unteren Extremitäten
• Auslöser von Rigidität und Spasmen
  • exterozeptive Stimulation wie Kälte, Berührung, Wärme, Lärm, plötzliche Bewegung, emotionale Aufregung
  • gesteigerte Schreckreaktion (Startle): Auslösen von Myoklonien und Spasmen durch Telefonklingeln, Berührung
• Folgen und Komplikationen im Verlauf
  • Skelettdeformitäten durch anhaltende Kontraktion mit Hyperlordose, möglicherweise Ankylosen, Subluxationen oder Frakturen durch Spasmen
  • Gangstörung
    • bizarres, ängstliches, breitbeiniges Gangbild 
    • Verschlechterung bei erhöhter Anforderung (Treppe, Eile) bis zur vollständigen Gangblockade („Freezing“)
    • Verbesserung durch leichte Unterstützung
  • Stürze durch myoklonische Spasmen bei erhaltenem Bewusstsein ohne erfolgreiche Abfangreaktion, dadurch erhebliche Verletzungsgefahr
  • 44,2 % der Patient*innen mit Angstattacken/Agoraphobie: beim freien Stehen/Laufen, auf offenen Flächen („Task-specific Phobia“), häufig Auslöser von Spasmen und erhöhter Rigidität
  • progrediente Einschränkung der Mobilität
  • ggf. Notwendigkeit von Hilfsmitteln
  • Aktivitäten des Alltags (aus dem Bett aufstehen, Körperpflege) können stark eingeschränkt werden.
  • Bettlägerigkeit als Spätfolge möglich
  • Entwicklung einer Depression, Suizidgedanken erfragen!
• Zusätzliche mögliche Symptome
  • autonome Dysregulation 
    • profuses Schwitzen
    • Hyperthermie
    • Tachykardie
    • Mydriasis
    • arterielle Hypertonie
    • 17 % der Patient*innen mit Dyspnoe in Ruhe und während des Schlafs
  • Harnretention/-inkontinenz und/oder basale Hirnnervenausfälle: oft bei GlyR-Autoantikörpern
  • gastrointestinale Störungen und/oder Allodynie: bei DPPX-Autoantikörpern
• Zusätzlich beim paraneoplastischen SPS
  • Gewichtsabnahme, Fieber, nächtliches Schwitzen (B-Symptomatik)
• PERM mit einem/mehreren der folgenden Symptome:
• Augenbewegungsstörungen (Opsoklonus, Nystagmus)
• Hirnstammausfall
• Hirnnervenausfälle
• epileptische Anfälle
• Myoklonien
• Sensibilitätsstörungen
• autonome Funktionsstörungen
• oberes und/oder unteres Motorneuron-Syndrom
• kognitive Defizite
• zentrale Paresen
• Begleiterkrankungen erfragen!
• Depression/Angst?

Konnatale Hyperekplexie (Stiff-Baby-Syndrom)

• Die klinische Trias sind generalisierte Rigidität, nächtliche Myoklonien und eine gesteigerte Schreckreaktion.⁶
• Stress und starkes Erschrecken sind häufige Ursachen für Anfälle bei Kindern.
• Häufig treten Hypertonie und tonische Spasmen im Zusammenhang mit auditiven oder taktilen Reizen sowie während des Erwachens auf.⁶
• Die Gehfähigkeit setzt in der Regel etwas später als bei gesunden Kindern ein.
• Es ist häufiger die distale Muskulatur als beim SPS betroffen.
• Ein Opisthotonus ist möglich.

Klinische Untersuchung

• Eine ausführliche körperliche Untersuchung ist notwendig und sollte immer im Verlauf durchgeführt werden.
• Progression von SLS zu SPS zu PERM möglich
• Muskelsteifigkeit von Rumpf und v. a. proximalen unteren Extremitäten
• „brettharte“ Muskulatur
• Kompletter neurologischer Status
• Hirnnervenstatus: Hirnnervenausfälle bei PERM
• Muskeltonus: generell erhöht, proximal stärker ausgeprägt als distal
• Reflexstatus: gesteigerte Eigenreflexe, Verlust der Bauchhautreflexe, lebhafter Kopfretraktionsreflex bei PERM
• Sensibilität: Sensibilitätsstörung bei PERM
• Pyramidenbahnzeichen: bei PERM
• Die klinische neurologische Untersuchung ergibt keinen sicheren und objektiven pathologischen Befund.
• Nach Perkussion des Muskels
  • tonische Kontraktionen mit langen Relaxationszeiten 
• Unterbrechung der Tonuserhöhung durch:
  • Schlaf
  • periphere Nervenblockade
  • Spinalanästhesie
  • Narkose.
• Gangbild 
• übermäßig starre Haltung („Zinnsoldaten“)
• steifbeinig
• Verbesserung bei geringer Unterstützung
• paroxysmale Stürze
• zerebelläre Ataxie bei PERM
• Skelettdeformitäten
  • fixierte Hyperlordose
  • Ankylosen
  • evtl. Versteifung der Extremitäten in Extensionsstellung

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Blutzucker und HbA1c
  • Diagnostik oder Ausschluss von Typ-1-Diabetes
• Schilddrüsendiagnostik 
  • TSH
  • Antikörper gegen Schilddrüsen-Antigene (TPO. TRAK, MAK)
• Vitamin-B12-Spiegel zum Ausschluss eines Vitamin-B12-Mangels
• Muskelenzyme wie CK und Aldolase können leicht erhöht sein.
• CRP und großes Blutbild, Retentionsparameter, Leberwerte zum Ausschluss anderer Erkrankungen

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Neuronale Autoantikörper²
• Untersuchung auf alle der folgenden Autoantikörper sollte erfolgen, da mehrere neuronale Antikörper gleichzeitig vorkommen können.
  • 10–15 % GlyR-Antikörper
  • ca. 2 % Amphiphysin-Antikörper (Cave: paraneoplastisches Geschehen!)
  • < 2 % DPPX und GABAAR-Antikörper
  • 70 % der Patient*innen mit SLS/SPS/PERM zeigen GAD65-Antikörper im Serum.
    • keine Voraussetzung für die Diagnose, nicht spezifisch für SPS
• Elektromyografie (EMG) 
  • nicht unterdrückbare anhaltende Aktivität von normalen motorischen Einheiten mit niedriger Frequenz, nicht pathognomisch oder obligat
  • simultane Kontraktionen in Agonisten und Antagonisten²
  • durch Elektrostimulation
    • Evozierung generalisierter Spasmen mit kurzer Latenz (50–80 ms)
    • Evozierung von initial hypersynchroner Aktivität antagonistischer Muskelpaare (myoklonischer Reflexspasmus), die in eine tonisch-klonische desynchrone Aktivität übergeht (Befund ist charakteristisch).
  • verminderte oder aufgehobene Muskelaktivität durch Schlaf, intravenöse Gabe von Diazepam und/oder lokale Anästhesie
• MRT (Kopf und Rücken) 
  • sinnvoll zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen
• Liquor cerebrospinalis
  • bei 60 % der Patient*innen oligoklonale Banden (10-mal höher als im Serum²) oder autochthone IgG-Synthese
  • seltener milde lymphozytäre Pleozytose
  • intrathekale Produktion von antineuronalen Autoantikörpern (ca. 25 % höhere Sensitivität als im Serum)
• Ein erfolgreicher therapeutischer Versuch mit Diazepam kann die Diagnose erhärten.²

Indikationen zur Überweisung

• Die Behandlung der Erkrankung sollte durch Neurolog*innen erfolgen.
• Bei Verdacht auf die Erkrankung sollte für die weiterführende Diagnostik und Einleitung von Therapiemaßnahmen eine Überweisung erfolgen.

Therapie

Therapieziele

• Rigidität und Spasmen reduzieren.
• Schmerzen reduzieren.
• Progression der Symptomatik vermeiden.
• Komplikationen vorbeugen.
• Mobilität und Lebensqualität steigern.

Allgemeines zur Therapie

• Es sollte initial eine symptomatische Therapie erfolgen.²
• Bei Einleitung einer Immuntherapie sollte auf eine symptomatische Therapie verzichtet werden oder eine bereits bestehende symptomatische Therapie nicht verändert werden, um die Wirksamkeit der Immuntherapie prüfen zu können.
• Bei Besserung der Symptomatik durch eine immunmodulierende Therapie kann die symptomatische Therapie reduziert und dem tatsächlichen Bedarf angepasst werden.
• Cave: Die symptomatische Therapie sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da es zu Entzugssymptomatik mit schwersten vegetativen Entgleisungen, u. U. letal verlaufend, kommen kann!^,

Medikamentöse Therapie

Symptomatische Therapie

• Antispastische Substanzen (off label)
• Diazepam: 5–50 mg/d (20–80 mg/d)², auf 3–4 Dosen/d aufgeteilt, dadurch bessere Kontrolle der Symptome
  
  • Wirkt häufig sehr gut und kann die Diagnose SPS stützen.⁴
  • Möglicherweise müssen für eine gute Wirksamkeit hohe Dosen angesetzt werden, was eine Sedierung der Patient*innen zur Folge haben kann.⁵
• Clonazepam: 1–6 mg/d, auf 2–4 Dosen/d aufgeteilt²
• Lorazepam oder Oxazepam als Alternativen²
• Baclofen: 50–100 mg/d, auch als Add-on zu Benzodiazepinen²
• Tizanidin: 20–40 mg/d
• Cave: einschleichende Dosierung und ausschleichende Beendigung der Therapie!
• Nebenwirkungen: Sedierung, Ataxie, Augenbewegungsstörung, Amnesie, Depressionen, Stimmungsschwankungen
• Dosisanpassung nach Wirkung und Nebenwirkung
• Dosissteigerung mit der Möglichkeit der Toleranzentwicklung bei Benzodiazepinen
• süchtiger Fehlgebrauch selten
• Antikonvulsiva 
  • Valproat, Gabapentin, Carbamazepin, Pregabalin
• Injektionen mit Botulinum-Toxin zur vorübergehenden Entlastung bei drohender Gelenkschädigung
• Status spasmodicus: Empfehlung einer sofortigen intensivmedizinischen Perfusor-Behandlung mit Midazolam (1 mg/min) oder Propofol (10 µg/kg/min)
• Ultima Ratio: intrathekale Baclofen-Applikation über ein implantiertes Pumpensystem (50–1.500 µg/d)
  • Cave: bei Unterbrechung der intrathekalen Baclofen-Applikation schwerste Entzugssymptome mit vegetativen Entgleisungen, u. U. letal!

Immuntherapie

• Einleitung einer Immuntherapie bei unzureichender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit der symptomatischen Therapie
• Intravenöse Immunglobuline
  • i. v. IgG 1 g/kg Körpergewicht an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat
  • Der Effekt setzt schnell ein und hält für 2–3 Monate^, (6 Wochen bis 1 Jahr²) an.
• Plasmapherese, Immunabsorption, niedrig dosierte Kortikosteroide, wiederholte Kortikosteroid-Hochdosistherapie sowie Rituximab nur in Einzelfällen erfolgreich

Weitere Therapien

• Physiotherapie: Kann bei starker Stimulus-Sensitivität zur Verstärkung der Symptome beitragen.
• Verhaltenstherapie: zur Krankheitsbewältigung, keine adäquate Therapie der Angstattacken

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Schleichende Progression über Monate
• Folgende Stabilität über Jahre/Jahrzehnte möglich
• Seltene subakute Krankheitsschübe (v. a. bei PERM)
• Im Krankheitsverlauf möglicherweise flüchtige neurologische Symptome
• Progression zur Plusvariante (PERM) mit neuen neurologischen Symptomen möglich
• Selten Spontanremission

Komplikationen

• Status spasmodicus („Spasmodic Storm“): über längere Zeit anhaltende oder rasch aufeinanderfolgende generalisierende Spasmusattacken mit Irradiation in Larynx- und Thoraxmuskulatur, schwerer kardiozirkulatorischer Belastung und Gefahr der akuten Dysautonomie, kann letal verlaufen.
• Angst und Depression sind die frühzeitigsten und häufigsten Komplikationen.
• Dysphagien aufgrund von Spasmen der Rachenmuskulatur
• Skelettfrakturen und Muskelrupturen durch Spasmen
• Immobilität und ggf. Bettlägrigkeit
• Erhöhte Sturzneigung mit Frakturen

Prognose

• Die Prognose variiert.
• Die Krankheit kann schleichend und weitestgehend asymptomatisch verlaufen.
• Es können plötzliche Episoden mit zunehmender Rigidität auftreten.
• Bei anderen Patient*innen zeigt sich ein aggressiverer Verlauf mit rascher Progredienz der Symptomatik.
• Bei fast allen Patient*innen erfolgt eine klinische Progredienz im Verlauf.²
• Ca. 80 % der Patient*innen werden im Verlauf der Erkrankung gehunfähig, unabhängig von der Initiierung einer medikamentösen symptomatischen Therapie.
• Anti-GAD-Antikörper Titer im Serum und Liquor korrelieren weder mit dem Schweregrad der Erkrankung noch mit der Geschwindigkeit der Progression.²
• Bei dem paraneoplastischem SPS ist eine Spontanremission nach Tumorentfernung möglich.
• Die Prognose der konnatalen Hyperekplexie (Stiff-Baby-Syndrom) ist besser.
  • im Verlauf bis zur vollständigen Entwicklung des Nervensystems selbstlimitierend⁶

Verlaufskontrolle

• Patient*innen mit dem Stiff-Person-Syndrom und Antikörpern gegen GAD65
  • Kontrolle der möglichen Entwicklung eines Typ-1-Diabetes, einer Hyper- oder Hypothyreose, eines Vitamin-B12-Mangels
• Patient*innen mit Amphiphysin-1-Antikörpern
  • halbjährliches Malignomscreening (insb. Mamma- und Bronchialkarzinom)
• Bei positiven GlyR- oder DPPX-Antikörpern
  • Malignomassoziation in weniger als 10 % (v. a. CLL, B-Zell-Lymphom, M. Hodgkin, kleinzelliges Lungenkarzinom, Mammakarzinom)
• Bei SPS mit kurzer Anamnese (< 5 Jahre) und bei Patient*innen mit PERM
  • Malignom-Screening (insb. Mamma- und Bronchialkarzinom) unabhängig vom Antikörperstatus^,

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Stiff-Person-Syndrom