Informacje ogólne

Definicja

• Pęcherzyce są rzadkimi, ale ciężkimi autoimmunologicznymi dermatozami, które powodują powstawanie śródnaskórkowych pęcherzy na skórze i błonach śluzowych.¹
  • Nieleczone pęcherzyce wiążą się z wysoką śmiertelnością. Nasilenie choroby jest bardzo zróżnicowane.
  • Pęcherze są wyraźnie wyodrębnione z niezmienionego chorobowo tła, są wypełnione płynem surowiczym, a ich średnica wynosi co najmniej 5 mm.
• Z definicji pemfigoid nie jest zaliczany do pęcherzyc (więcej informacji można znaleźć w artykule pemfigoid).
• Na podstawie obrazu klinicznego rozróżnia się nastepujące rodzaje pęcherzycy²:
  • pęcherzyca zwykła (zwyczajna)
  • pęcherzyca liściasta, łojotokowa i rumieniowa
  • pęcherzyca bujająca
  • pęcherzyca paraneoplastyczna
  • pęcherzyca IgA
  • pęcherzyca opryszczkowata
• W tym artykule opisano najczęstsze rodzaje pęcherzycy: pęcherzycę zwyczajną i pęcherzycę liściastą. W tych wariantach choroba obejmuje różne warstwy skóry, wywołuje różne objawy i dotyczy różnych antygenów.
  • Dwa ostatnie podtypy – pęcherzyca IgA i pęcherzyca paraneoplastyczna – są wyjątkowo rzadkimi postaciami choroby.

Główne postaci choroby

• Pęcherzyca zwyczajna
  • Zlokalizowana głębiej w naskórku.
  • Pęcherze rozwijają się tuż nad warstwą podstawną i są związane z przeciwciałami przeciwko desmogleinie 3.
  • Często występują zmiany na śluzówkach jamy ustnej.
• Pęcherzyca liściasta
  
  • Zlokalizowana w warstwach powierzchownych naskórka.
  • Pęcherze znajdują się tuż pod warstwą rogową naskórka i są związane z przeciwciałami przeciwko desmogleinie 1.
  • Zmiany na śluzówkach jamy ustnej nie występują.
    • Pęcherzycę rumieniową obserwuje się tylko na twarzy.
    • Uznaje się ją za podkategorię pęcherzycy liściastej.

Epidemiologia

• Zapadalność na pęcherzycę (na 1 milion osób rocznie):
  • Niemcy: 1–2.
  • Szwajcaria i Finlandia: 0,60–0,76.
  • Rumunia, Grecja i Iran: 4,0–10,0.
  • Populacje we wschodniej części basenu Morza Śródziemnego chorują znacznie częściej niż osoby pochodzenia środkowoeuropejskiego.
  • W Wielkiej Brytanii stwierdzono zapadalność na poziomie 7 przypadków na 1 milion osób oraz stały roczny wzrost częstości występowania o około 10%.³
• Rozmieszczenie geograficzne 2 najczęstszych wariantów
  
  • Pęcherzyca zwyczajna występuje najczęściej w USA i Europie, podczas gdy pęcherzyca liściasta jest bardziej rozpowszechniona w Afryce Północnej, Turcji i Ameryce Południowej.⁴
  • Zapadalność na pęcherzycę zwyczajną w północnej i środkowej Europie waha się od 0,8 do 7 przypadków na 1 000 000 osób rocznie.
  • W Europie Środkowej szacowana chorobowość w przypadku pęcherzycy zwyczajnej wynosi około 50 na 1 000 000, a pęcherzycy liściastej około 5 na 1 000 000 osób.
  • Pęcherzyca występuje częściej w populacji Żydów aszkenazyjskich i w populacji irańskiej.⁵
• Wiek
  • Zwykle występuje po raz pierwszy u pacjentów w średnim i starszym wieku.

Pęcherzyca zwyczajna

• Może wystąpić w każdym wieku, ale najczęściej rozpoznaje się ją u osób w wieku 40–60 lat.¹
  
  • W badaniu kohortowym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii wykazano, że średni wiek w momencie diagnozy wynosi 71 lat.³
• Choroba występuje najczęściej u osób pochodzących z basenu Morza Śródziemnego lub Żydów aszkenazyjskich.

Pęcherzyca liściasta

• Istnieją zarówno postaci sporadyczne, jak i endemiczne.
• Postać sporadyczna występuje najpowszechniej w Europie i USA, a postać endemiczną rozpoznaje się najczęściej w niektórych regionach Brazylii.
• Postać endemiczna dotyczy głównie nastolatków i osoby w wieku od 20 do 30 lat. Zachorować może kilku członków tej samej rodziny: podejrzewa się, że patogeneza choroby może mieć związek z czynnikiem zakaźnym przenoszonym przez owady.⁶

Etiologia i patogeneza

• Podłoże autoimmunologiczne
  • Choroba jest wywoływana przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko antygenom zlokalizowanym na powierzchni keratynocytów w naskórku.
  • Przeciwciała są skierowane przeciwko cząsteczkom adhezyjnym komórek, takim jak kadheryny i kompleksy desmosomów (np. desmogleina 1 i 3).⁷
  • Krążące przeciwciała są obecne u 80% pacjentów z aktywną chorobą, a ich miano odzwierciedla aktywność choroby.
  • W badaniu wycinka skóry, przeciwciała wykrywa się w zmianach chorobowych i w zdrowej skórze w ich pobliżu w około 90% przypadków.
  • Powyższe przeciwciała są rzadkie u osób, które nie chorują na pęcherzycę, dlatego ich wykrycie może być wykorzystane w diagnostyce i uznane za objaw patognomoniczny.
  • Przeciwciała swoiste dla pęcherzycy podawane myszom powodują powstawanie pęcherzy śródnaskórkowych.
• Akantoliza
  • Autoprzeciwciała powodują akantolizę – oddzielanie się komórek naskórka – i pęcherze śródnabłonkowe.¹
  • Następuje rozpuszczenie substancji międzykomórkowej, a następnie rozerwanie desmosomów.
  • Proces ten powoduje powstawanie szczeliny w naskórku, która następnie powiększa się, tworząc pęcherz.
• Wyzwolenie choroby
  • Wywołanie choroby klinicznej przez autoprzeciwciała wydaje się zależeć od tego, która podklasa przeciwciał dominuje w odpowiedzi immunologicznej (IgG1 i IgG4).⁸

Czynniki predysponujące

• Pęcherzycę autoimmunologiczną wywołaną lekami obserwowano między innymi podczas stosowania penicylaminy i kaptoprylu.⁹
• Obserwuje się związek z antygenami zgodności tkankowej HLA–A10, a 95% pacjentów z pęcherzycą zwyczajną (jedna z podgrup) uzyskuje dodatni wynik testu na obecność HLA–DR4/DQw3 lub HLA–DRw6/DQw1.
• Pęcherzyca liściasta jest często związana z innymi współistniejącymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub może być wywoływana przez leki (więcej informacji można znaleźć w sekcji pęcherzyca wywołana przez leki).
• Pęcherzyca paraneoplastyczna jest specyficznym wariantem choroby, który może być związany z współwystępowaniem różnych nowotworów o zróżnicowanym stopniu złośliwości.

ICD–10

• L10 Pęcherzyca.
  • L10.0 Pęcherzyca zwykła.
  • L10.1 Pęcherzyca bujająca.
  • L10.2 Pęcherzyca liściasta.
  • L10.3 Pęcherzyca brazylijska [fogo selvagem].
  • L10.4 Pęcherzyca rumieniowata.
  • L10.5 Pęcherzyca polekowa.
  • L10.8 Inne postacie pęcherzycy.
  • L10.9 Pęcherzyca, nieokreślona.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie opiera się na obrazie klinicznym, badaniu histologicznym i testach immunologicznych¹. Ze względu na ciężki przebieg choroby wymagana jest rozszerzona diagnostyka.
• Obraz kliniczny
  • nawracające pęcherze na skórze
  • częste pęcherze na błonach śluzowych z nadżerkami
  • powierzchowne spełzanie skóry po ucisku lub urazie występuje z różnym nasileniem (objaw Nikolskiego, dodatni wynik objawu Asboe).
    

    Pęcherzyca zwyczajna
• Histologia
  • akantoliza podczas biopsji.
• Immunofluorescencja do potwierdzenia i różnicowania rozpoznania.

Diagnostyka różnicowa

• Pemfigoid pęcherzowy.
• Rumień wielopostaciowy.
• Reakcje polekowe, w tym toksyczna nekroliza naskórka.
• Liszajec pęcherzowy.
• Wyprysk kontaktowy.
• Opryszczkowate zapalenie skóry.
• Opryszczka ciążowa/pemfigoid ciężarnych.
• Liszaj czerwony płaski.
• Pokrzywka.
• Porfiria skórna późna.

Wywiad 

• Zaleca się, aby zapytać o następujące kwestie:
  • początek zmian
  • lokalizacja, czynniki wywołujące, czas trwania
  • zapalenie jamy ustnej, dysfagia, chrypka
  • zapalenie spojówek
  • krwawienie z nosa
  • dyzuria
  • utrata masy ciała
  • pochodzenie etniczne.
• Wywiad lekarski dotyczący przyjmowanych leków: w szczególności leków, które mogą wywołać pęcherzycę zwyczajną lub pęcherzycę liściastą, np.:
• penicylamina
• inhibitory ACE
• pochodne pirazolonu
• cefalosporyny
• ryfampicyna.
•  

Pęcherzyca zwyczajna¹

• Zmiany na błonach śluzowych na początku choroby.
  • Choroba zwykle zaczyna się od bolesnych nadżerek błony śluzowej jamy ustnej.
  • Pęcherze są nieliczne, ponieważ szybko pękają pozostawiając nadżerki.
  • Zmiany są zwykle liczne, powierzchowne, mają nieregularny kształt i powstają na pozornie zdrowej błonie śluzowej.
  • Zmiany pozostają niezmienione przez długi czas, w przeciwieństwie do opryszczki wargowej, w przypadku aftowego zapalenia jamy ustnej lub zakażeń wirusowych, które ustępują w ciągu kilku dni do kilku tygodni.
  • Obecność licznych zmian odróżnia chorobę od wrzodziejącego guza.
  • Choroba występuje rzadko, więc rozpoznanie jest często opóźnione.
• Zmiany skórne
  • Postęp choroby w ciągu tygodni do miesięcy
    • Stopniowe pojawianie się zmian skórnych, zwykle na skórze głowy, twarzy i górnej połowie ciała (głównie przyśrodkowo i centralnie).
    • Objawy wskazujące na zajęcie przewodów nosowych (obrzęk błony śluzowej, wysięk) i przełyku (ból przy połykaniu, chrypka).¹⁰
  • Czasami zmiany skórne mogą być pierwszymi objawami choroby.
  • Zmiany skórne zwykle zaczynają się jako małe pęcherzyki, które pojawiają się na pozornie zdrowej skórze i są wypełnione przezroczystym płynem.
  • Pęcherze są zwykle wiotkie, ponieważ pokrywająca je skóra jest cienka i nie wytrzymuje dużego nacisku.
    

    Pęcherzyca zwyczajna
     
  • Pęcherze są cienkie, pękają po kilku dniach. W ślad za pęcherzami pojawiają się nadżerki jako wyraźnie odgraniczone, powierzchowne zmiany wielkości monety z otoczką pomarszczonej skóry.
  • Objaw Nikolskiego: pod wpływem silnego potarcia pozornie zdrowej skóry, naskórek oddziela się od znajdującej się pod nim skóry właściwej. Objaw ten jest najbardziej nasilony na skórze w pobliżu aktywnej zmiany.
    

    Objaw Nikolskiego w pęcherzycy
• Pęcherzyca bujająca
  • Jest odmianą pęcherzycy zwyczajniej, charakteryzującą się tym, że podczas gojenia zmiany przekształcają się w brodawkowate narośla.
  • Zwykle na obszarach wyprzeniowych, takich jak pachy, pachwiny i obszar pod piersiami.
  • Ze względu na ich lokalizację często ulegają wtórnemu zakażeniu, co opóźnia gojenie.

Pęcherzyca liściasta

• Choroba obejmuje tylko górne warstwy naskórka.
  
  • Pęcherze są pokryte bardzo cienką warstwą naskórka, więc nienaruszone pęcherze w obrazie klinicznym są rzadkie.
• Zmiany pojawiają się jako liczne, swędzące, łuszczące się ogniska wielkości monety w górnej części tułowia, twarzy i skórze głowy.
• Rozwijają się na pozornie zdrowej skórze i wyglądem przypominają płatki kukurydziane.
• Strupki łatwo się łuszczą pozostawiając powierzchowne nadżerki.
• Nieleczone zmiany nie goją się, a ich liczba wzrasta na przestrzeni tygodni i miesięcy.
• W cięższych przypadkach zmiany zlewają się ze sobą.
• Pęcherzyca liściasta nigdy nie występuje na błonie śluzowej jamy ustnej.
• Pęcherzyca rumieniowa
  • Choroba jest zlokalizowana na twarzy.
  • Zmiany często układają się w kształt motyla, podobnie jak w przypadku tocznia rumieniowatego układowego.
• Endemiczna pęcherzyca liściasta (pęcherzyca brazylijska)
  • Występuje endemicznie na określonych obszarach rolniczych.
  • Pod względem klinicznym, histologicznym i immunologicznym choroba nie różni się od pęcherzycy liściastej.

Pęcherzyca polekowa¹

• Niektóre leki mogą wywoływać zarówno pęcherzycę zwyczajną, jak i pęcherzycę liściastą.¹¹
• Leki jako czynnik wywołujący chorobę należy wykluczyć w każdym przypadku noworozpoznanej pęcherzycy.¹²
• Obraz kliniczny, wyniki badania histopatologicznego i immunofluorescencji w pęcherzycy polekowej i idiopatycznej są takie same.
• Chorobę mogą wywołać różne leki, najczęściej penicylamina, a w dalszej kolejności inhibitory ACE, takie jak kaptopryl, pochodne pirazolonu, cefalosporyny i ryfampicyna.

Pęcherzyca w czasie ciąży¹

• Wiąże się ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego, poronienia i urodzenia martwego płodu.¹³
• Bierne przeniesienie przeciwciał matki przez łożysko może powodować przejściowe objawy pęcherzycy u noworodka.

Badanie fizykalne

• Oprócz ogólnego badania fizykalnego zalecane są następujące badania:
  • Sprawdzenie/oględziny/badanie:
    • jamy ustnej
    • nozdrzy
    • genitaliów
    • obszaru okołoodbytniczego
    • paznokci.
  • Objaw Nikolskiego
    • Można wywołać poprzez drażnienie pozornie zdrowej skóry (pocierając kciukiem w rękawiczce rumieniowo zmienioną skórę).
    • Wynik dodatni, jeśli naskórek spełza (przemieszcza się).
• Można rozważyć ilościowe określenie rozległości i nasilenia choroby przy użyciu skali klinicznej (ABSIS i/lub PDAI).¹⁴
• Nagłe pojawienie się wiotkich pęcherzy na skórze i błonach śluzowych.
• Pęcherzyca zwyczajna
  
  • W pęcherzycy zwyczajnej zmiany często pojawiają się najpierw na błonie śluzowej jamy ustnej – pęcherze pękają pozostawiając nadżerki.
  • Widoczne są wiotkie pęcherze z przezroczystą zawartością, które spełzają pod wpływem nacisku.
  • W niektórych przypadkach w obrazie klinicznym mogą dominować nadżerki i strupy.
  • Innym częstym początkowym objawem są zmiany na skórze głowy.
    

    Pęcherzyca zwyczajna
• Pęcherzyca bujająca
  • Charakteryzuje się występowaniem pęcherzy lub nadżerek, zwłaszcza w fałdach skórnych, oraz przerostowych, sączących się i pokrytych treścią ropną narośli brodawkowatych i krostkowych.
• Pęcherzyca liściasta
  • Charakteryzuje się występowaniem rozległych, wilgotnych, blaszkowatych wykwitów, które się łuszczą.
  • Pęcherze są bardzo powierzchowne i łatwo pękają, często trudno je sklasyfikować jako zmiany pęcherzowe.
    

    Pęcherzyca zwyczajna

Diagnostyka specjalistyczna

• Histologia
  
  • Biopsja zmiany pęcherzycowej wykazuje w mikroskopii pęcherze śródnaskórkowe, komórki akantolityczne i nacieki granulocytów obojętnochłonnych.
  • Pęcherze w pęcherzycy zwyczajnej i bujającej znajdują się tuż nad warstwą podstawną, a w pęcherzycy liściastej i rumieniowej tuż pod warstwą rogową naskórka.
• Immunofluorescencja bezpośrednia lub pośrednia
  • W badaniu bezpośrednim wykazuje się międzykomórkowe linijne lub rzadziej, ziarniste złogi IgG, ewentualnie składnika C3 (i innych) układu dopełniacza lub immunoglobuliny IgA w przypadku pęcherzycy IgA.
  • W badaniu pośrednim stwierdza się reakcję surowicy w przestrzeniach międzykomórkowych o układzie sieci rybackiej. 
• Badania serologiczne
  • Można wykryć przeciwciała przeciwko desmogleinie 1 i desmogleinie 3 (metoda ELISA).
  • Przeciwciała przeciwko zarówno desmogleinie 3 (jak i czasami dodatkowo przeciwko desmogleinie 1) są typowe dla pęcherzycy zwyczajnej, podczas gdy przeciwciała wyłącznie przeciwko desmogleinie 1 są typowe dla pęcherzycy liściastej.
  • Stężenie tych przeciwciał zwykle koreluje z aktywnością choroby. U pacjentów w fazie remisji zwykle nie są one już wykrywalne.

Przed włączeniem leczenia

• Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, jeśli to konieczne należy wykluczyć:
  • Zaburzenia czynności wątroby i nerek.
  • Obecność nowotworów złośliwych
    • w trakcie leczenia unikanie ekspozycji na promieniowanie UV poprzez stosowanie odzieży i preparatów ochronnych z filtrem
    • w razie potrzeby coroczna kontrola dermatoskopowa pod kątem nowotworów skóry.
  • Przewlekłe zakażenia
    • HIV
    • wirusowe zapalenie wątroby
    • gruźlica
    • cukrzyca.
  • Inne przeciwwskazania.
• Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić status szczepień i w razie potrzeby uzupełnić je.
  • Inaktywowane szczepionki można podawać również podczas leczenia immunosupresyjnego, ich skuteczność jest prawdopodobnie jednak nieco niższa.
    • W razie wątpliwości należy sprawdzić miano przeciwciał.
    • Ewentualnie szczepienie przypominające i zalecane.
  • Nie wolno podawać żywych szczepionek podczas przyjmowania większości leków immunosupresyjnych i leków biologicznych.
  • W razie wątpliwości należy skonsultować się z immunologiem (dziecięcym).
• Ocena ryzyka złamań
  • W przypadku planowanego leczenia glikokortykosteroidami w dawce ≥3,5 mg ekwiwalentu prednizolonu dziennie przez ponad 3 miesiące należy liczyć się ze zwiększonym ryzykiem złamań. Jednak tak wysokie dawki rzadko są konieczne w przypadku pęcherzycy (patrz sekcja leczenie).
  • Więcej informacji na temat diagnostyki przesiewowej i aktywnego wykrywania osteoporozy lub osteopenii można znaleźć w artykule osteoporoza.
• Diagnostyka serologiczna
  • W trakcie leczenia mogą być zasadne kontrolne badania serologiczne, ponieważ miana przeciwciał zmniejszają się w przebiegu skutecznego leczenia.
  • Więcej informacji zobacz sekcja dalsze postępowanie.
• Badania laboratoryjne
  • Morfologia krwi bez rozmazu, morfologia krwi z rozmazem, kreatynina w surowicy, elektrolity, badania czynnościowe wątroby, glukoza, CRP, OB.¹⁵

Wskazania do skierowania do specjalisty/wskazania do hospitalizacji

• W przypadku podejrzenia pęcherzycy i w celu wykluczenia jej wariantu paranowotworowego, należy skierować pacjenta do specjalisty dermatologa.
• W razie współistnienia dysfagii lub chrypki należy pilnie skierować pacjenta do specjalisty laryngologa i ewentualnie gastroenterologa.
• Hospitalizacja z powodu ciężkiego, opornego na leczenie przebiegu lub współistnienia ciężkich zakażeń.

Leczenie

Cele leczenia

• Uzyskanie całkowitej remisji przy minimalnych działaniach niepożądanych, ostatecznie odstawienie leków lub terapia podtrzymująca najniższą skuteczną dawką.
• Zapobieganie zakażeniom i innym powikłaniom.

Ogólne informacje o leczeniu

• Pęcherzycę zwyczajną i pęcherzycę liściastą zasadniczo leczy się w ten sam sposób.
• Przed rozpoczęciem leczenia diagnozę należy potwierdzić, dokonując ogólnej oceny klinicznej, histologicznej i immunofluorescencyjnej, ponieważ choroba zwykle wymaga długotrwałego leczenia, które może powodować poważne działania niepożądane.¹
• Odstawienie leków potencjalnie wywołujących pęcherzycę
  • Po rozpoznaniu pęcherzycy zwyczajnej lub pęcherzycy liściastej zaleca się odstawienie penicylaminy i ryfampicyny.
  • Jeśli pacjenci nie reagują na leczenie lub jeśli pierwsze zmiany pęcherzycowe występują w związku czasowym z podaniem niektórych leków, należy rozważyć odstawienie lub zmianę leku.
  • Dotyczy to zwłaszcza inhibitorów ACE, pochodnych pirazolonu i cefalosporyny.
• Pęcherzyca jest chorobą rzadką, więc przeprowadzono stosunkowo niewiele badań nad terapią, a odpowiedź na leczenie może różnić się znacznie u poszczególnych pacjentów.^15-17
• Podstawą leczenia są glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo, ale ich długotrwałe przyjmowanie szczególnie w wysokich dawkach może powodowć poważne działania niepożądane. Należy zatem rozważyć alternatywne metody leczenia (terapia adjuwantowa).
• Zmiany w jamie ustnej mogą być trudne do leczenia i mogą wymagać miejscowych iniekcji kortyzonu bezpośrednio do zmiany.¹
• Ciężki przebieg choroby może wymagać antybiotykoterapii i żywienia pozajelitowego w warunkach szpitalnych.
• Pęcherzyca paraneoplastyczna często wymaga szczególnie intensywnej immunosupresji.

Wybór leczenia

• Szybki mechanizm działania: aby opanować aktywność choroby.
  • glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe
  • immunoglobuliny podawane dożylnie (IVIG)
  • puls steroidowy w wysokiej dawce dożylnie
  • immunofereza (w przypadku niepowodzenia terapii lub szczególnie ciężkiego przebiegu).
• Opóźniony mechanizm działania: w celu ograniczenia konieczności stosowania steroidów
  • Leki immunosupresyjne: azatiopryna, metotreksat, cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy, rituksymab.
  • Dapson: zalecenie to opiera się na niewielkich seriach przypadków i opisach pojedynczych przypadków.¹⁸
  • Początek działania po 4–6 tygodniach.

Fazy leczenia¹

• Faza indukcji
  • Szybka intensyfikacja leczenia aż do opanowania aktywności choroby.
    • Opanowanie choroby oznacza brak nowych zmian, rozpoczęcie gojenia istniejących i złagodzenie współistniejącego świądu.
• Faza konsolidacji
  • Utrzymanie intensywności leczenia w celu zachowania kontroli nad chorobą do momentu wyleczenia około 80% zmian.
• Faza podtrzymania
  • Stopniowe zmniejszanie intensywności leczenia do uzyskania remisji przy zastosowaniu najmniejszych skutecznych dawek leków.

Faza indukcji

• Wczesne opanowanie aktywności choroby ma decydujące znaczenie dla dalszego przebiegu leczenia i rokowania.
• Odpowiedź na leczenie zwykle pojawia się szybko (w ciągu kilku tygodni). Utrzymująca się wysoka aktywność choroby pomimo leczenia wymaga modyfikacji leku lub dawki, może wskazywać na współistnienie innych niezależnych czynników wpływających na brak odpowiedzi (zakażenie, czynniki wyzwalające).
• Leczenie pierwszego wyboru i w razie konieczności dalsze leczenie zależy od rozległości pierwotnych zmian chorobowych i tempa progresji schorzenia.¹⁶

Ogólnoustrojowa terapia indukcyjna w łagodnej postaci choroby

• Początkowo zaleca się ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami w dawce od 1,0 do 1,5 mg/kg m.c. ekwiwalentu prednizolonu na dobę, w zależności od nasilenia aktywności choroby, wieku pacjenta i chorób współwystępujących.
• Jako alternatywę codziennego doustnego przyjmowania glikokortykosteroidów zaleca się również dożylną terapię pulsami steroidów (zwykle przez 3 kolejne dni np. deksametazon w dawce 100 mg [lub 500–1000 mg ekwiwalentu prednizolonu] na dobę, początkowo co 3–4 tygodnie, następnie co 6–8 tygodni).
• Jeśli dawka dobrana na początku leczenia nie wystarcza, by opanować chorobę (brak nowych zmian i początek gojenia istniejących) w ciągu od 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia, należy zwiększyć dawkę glikokortykosteroidów (zwykle w maksymalnej dawce 2 mg/kg m.c. ekwiwalentu prednizolonu na dobę).
• Zaleca się stopniowe zmniejszanie początkowej dawki glikokortykosteroidów w trakcie leczenia, stosownie do odpowiedzi na leczenie (patrz terapia konsolidacyjna).
• Zaleca się także łączenie glikokortykosteroidów z lekiem immunosupresyjnym:
  
  • azatiopryna (1,0–3,0 mg/kg m.c. na dobę przy prawidłowym poziomie metylotransferazy tiopuryny [TPMT] w surowicy)
  • mykofenolan mofetylu (2 g na dobę) (stosowanie pozarejestracyjne)
  • kwas mykofenolowy (1,44 g na dobę) (stosowanie pozarejestracyjne)
  • dapson (do 1,5 mg/kg m.c. na dobę; tylko w pęcherzycy liściastej).

Ogólnoustrojowa terapia indukcyjna w umiarkowanej lub ciężkiej postaci choroby

• Zalecana jest początkowa terapia ogólnoustrojowa z zastosowaniem:
  
  • Przeciwciał anty–CD20 (np. rituksymab 2 x 1 g, dzień 0 i kolejna dawka w dniach 14–21) w skojarzeniu z 1,0 mg/kg m.c. ekwiwalentu prednizolonu na dobę, lub
  • 1,0-1,5 mg/kg m.c. ekwiwalentu prednizolonu na dobę w skojarzeniu z:
    • azatiopryną (2,0–2,5 mg/kg m.c. na dobę przy prawidłowym poziomie metylotransferazy tiopuryny [TPMT] w surowicy)
    • mykofenolanem mofetylu (2 g na dobę) (stosowanie pozarejestracyjne)
    • kwasem mykofenolowym (1,44 g na dobę) (stosowanie pozarejestracyjne).
• Można rozważyć skojarzenie przeciwciał anty–CD20 z maksymalnie 1,0 mg/kg m.c. ekwiwalentu prednizolonu z azatiopryną (2,0–2,5 mg/kg m.c. na dobę przy prawidłowym poziomie TPMT) lub mykofenolanem mofetylu (2 g na dobę) (stosowanie pozarejestracyjne).
• Jako alternatywa codziennego doustnego przyjmowania glikokortykosteroidów można rozważyć dożylną terapię pulsami steroidów (zwykle przez 3 kolejne dni np. deksametazon w dawce 100 mg [lub 500–1000 mg ekwiwalentu prednizolonu] na dobę, początkowo podawane co 3–4 tygodnie, następnie co 6–8 tygodni).
• Jeśli dawka dobrana na początku leczenia nie wystarcza, by opanować aktywność choroby (brak nowych zmian i początek gojenia istniejących) w ciągu od 1 do 2 tygodni, należy rozważyć zwiększenie dawki glikokortykosteroidów (zwykle stosowane w maksymalnej dawce 2 mg/kg m.c. ekwiwalentu prednizolonu na dobę).
• Zaleca się stopniowe zmniejszanie początkowej dawki glikokortykosteroidów w trakcie leczenia, stosownie do uzyskanej odpowiedzi na leczenie (patrz terapia konsolidacyjna).

Leczenie alternatywne

• Alternatywnie można rozważyć skojarzenie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów (1,0–2,0 mg/kg m.c. na dobę) z jednym z następujących leków:
  • cyklofosfamid (1–2 mg/kg m.c. na dobę) (szczególnie w przypadku pęcherzycy liściastej)
  • dapson (do 1,5 mg/kg m.c. na dobę przy prawidłowym poziomie dehydrogenazy glukozo–6–fosforanowej) (szczególnie w pęcherzycy liściastej)
  • metotreksat doustnie lub podskórnie (10–25 mg 1 x na tydzień; dla dzieci 10–20 mg/m² powierzchni ciała na tydzień) (zastosowanie pozarejestracyjne).
• W przypadku niepowodzenia terapii i szczególnie ciężkiego przebiegu
  • Dożylna terapia immunoglobulinami w odstępach od 4 do 6 tygodni.  
  • Immunofereza codziennie od 2 do 3 x objętości osocza każdorazowo przez 3–4 kolejne dni (co odpowiada 1 cyklowi) co 3–4 tygodnie.
  • Immunofereza powinna być leczeniem preferowanym w stosunku do plazmaferezy ze względu na jej wyższą swoistość i fakt, że nie wymaga ona zastępowania białek osocza.

Terapia wspomagająca

• Zalecane środki wspomagające:
  
  • pielęgnacja ran dostosowana do postaci i aktywności choroby
  • środki antyseptyczne
  • atraumatyczne opatrunki na rany
  • odpowiednia analgezja, w tym przeciwbólowe płyny do płukania w przypadku zajęcia błony śluzowej jamy ustnej
  • ewentualnie suplementy diety w przypadku bolesnych nadżerek jamy ustnej i/lub części krtaniowej gardła
  • regularne kontrole stomatologiczne.

Faza konsolidacji i faza podtrzymania

• Po opanowaniu aktywnej choroby, dawka glikokortykosteroidów ulega stopniowej redukcji.
• Czas trwania leczenia wynosi zwykle kilka tygodni.
• Celem jest uzyskanie remisji pozwalającej na odstawienie wszystkich leków ogólnoustrojowych, co z czasem udaje się osiągnąć u większości pacjentów.¹⁹
• Powolne gojenie zmian wskazuje na zbyt niską dawkę i konieczność ponownej intensyfikacji.
• Ogólnoustrojowa terapia podtrzymująca bez zastosowania przeciwciał anty–CD20
  • Po opanowaniu choroby (brak nowych zmian i początek gojenia istniejących) zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych o około 25% w odstępach od 7 do 14 dni.
    
    • W przypadku stosowania mniej niż 20 mg na dobę ekwiwalentu prednizonu zaleca się wolniejszą redukcję dawki co 2–4 tygodnie.
    • W długoterminowej terapii podtrzymującej zaleca się stosowanie glikokortykosteroidów poniżej 7,5 mg na dobę ekwiwalentu prednizolonu. Następnie zaleca się jeszcze wolniejszą redukcję dawki w zależności od stopnia aktywności choroby.
  • W przypadku nawrotu choroby można zalecić stopniowy powrót do wyższej dawki glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych. Po opanowaniu choroby w ciągu 14 dni należy ponownie rozpocząć redukcję dawki glikokortykosteroidów.
    • Nawrót: wystąpienie >3 nowych zmian (pęcherzy lub nadżerek) w ciągu 1 miesiąca, które nie zagoją się samoistnie w ciągu 1 tygodnia, lub ponowna progresja istniejących zmian u pacjentów, u których uzyskano już kontrolę choroby.
  • Jeśli nie uzyskano kontroli nad chorobą, można zalecić powrót do początkowej dawki ogólnoustrojowego glikokortykosteroidu. W razie potrzeby można zalecić zmianę stosowanej już adjuwantowej terapii immunosupresyjnej.
  • Po odstawieniu ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami może być wskazane obniżenie dawki adjuwantowej terapii immunosupresyjnej aż do osiągnięcia minimalnej niezbędnej dawki podtrzymującej. Po długotrwałej całkowitej remisji zaleca się odstawienie adjuwantowego leku immunosupresyjnego.
• Ogólnoustrojowa terapia podtrzymująca w przypadku zastosowania przeciwciał anty–CD20
  • W przypadku całkowitej remisji po 6 miesiącach, zaleca się redukcję dawki i odstawienie glikokortykosteroidów w ciągu kilku następnych tygodni.
  • W przypadku nawrotu po całkowitej remisji, zaleca się ponowne podanie przeciwciała anty–CD20 (np. rituksymabu) w skojarzeniu z ogólnoustrojowymi glikokortykosteroidami, jeśli jest to konieczne.
  • W przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie (obniżenie początkowego PDAI o >50%), ale braku całkowitej remisji po 6 miesiącach, zaleca się ponowne podanie przeciwciała anty–CD20 (np. rituksymabu).
  • Można rozważyć leczenie podtrzymujące przeciwciałem anty–CD20 po 6 i 12 miesiącach.

Inne metody leczenia

• Profilaktyka antybakteryjna/antyseptyczna
  • W razie potrzeby miejscowe stosowanie np.:
    • kwasu fusydowego
    • mupirocyny
    • miejscowych środków antyseptycznych.
• Profilaktyczne stosowanie wazeliny może złagodzić ból i podrażnienia skóry w kontakcie z ubraniem.
• Zmiany skórne można leczyć przy pomocy jałowych kompresów nasączonych roztworem soli fizjologicznej lub środkami przeciwbakteryjnymi lub za pomocą gotowych opatrunków medycznych dostępnych w aptekach.
• Niekiedy konieczne jest leczenie przeciwgrzybicze

Zapobieganie

• Unikanie czynników mogących nasilać pęcherzycę: leczenie stomatologiczne, promieniowanie słoneczne, promieniowanie jonizujące (np. rentgen), stres, urazy, leki.
• W przypadku leczenia stomatologicznego oprócz standardowego leczenia zaleca się profilaktyczne podawanie prednizonu w dziennej dawce 20 mg przez od 5 do 7 dni.¹

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Rokowanie przed wprowadzeniem nowoczesnych metod leczenia było bardzo niekorzystne, a nieleczona choroba często kończyła się śmiercią.
• Konieczność stosowania ciągłej intensywnej terapii steroidowej jest również nieodłącznie związana z niekorzystnym rokowaniem. Wprowadzenie plazmaferezy i immunoferezy znacznie ograniczyło potrzebę stosowania terapii steroidowej w ciężkich przypadkach i znacznie poprawiło rokowanie.

Pęcherzyca zwyczajna

• Nieleczone pęcherze i nadżerki rozprzestrzeniają się, a przed wprowadzeniem terapii steroidowej w latach 50. XX wieku śmiertelność wynosiła 75%. Szacuje się, że współcześnie śmiertelność wynosi około 5%.²⁰
• Najczęstszymi przyczynami zgonów są obecnie zakażenia, zwłaszcza zapalenie płuc i posocznica.
• Zwiększa się również śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i ryzyko zgonu z powodu powikłań związanych z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy.
• Leczone zmiany goją się i pokrywają strupami, po czym następuje reepitelializacja.
• Nie dochodzi do powstawania blizn, ale w miejscach, w których występowały zmiany, może pojawić się przejściowa hiperpigmentacja.
• Większość pacjentów ostatecznie przechodzi w fazę częściowej remisji, którą można podtrzymać za pomocą małych dawek glikokortykosteroidów.
• Nawroty często występują podczas redukcji dawki w fazie konsolidacji.
• Czynnikami wyzwalającymi mogą być leczenie stomatologiczne, ekspozycja na promieniowanie słoneczne, uszkodzenia skóry, zakażenia i stres.¹

Powikłania

• Wtórne nadkażenie zmian – bakteryjne, grzybicze, np. na błonie śluzowej jamy ustnej.
• Zaburzenia równowagi wodno–elektrolitowej.

Rokowanie

• Choroba ma przebieg przewlekły, z wyjątkiem pęcherzycy polekowej, ale od 50 do 75% pacjentów osiąga remisję po 5–10 latach.¹⁹
• Zakażenia są najczęstszą przyczyną zgonów, najczęściej z powodu posocznicy wywołanej przez Staphylococcus aureus.

Pęcherzyca zwyczajna

• Zanim wprowadzono ogólnoustrojową terapię steroidową, 75% chorych umierało w ciągu 1 roku.
• Obraz kliniczny bywa bardzo zróżnicowany. Łagodna postać może ustąpić samoistnie, a dzięki odpowiedniemu leczeniu można niemal całkowicie cofnąć progresję nawet najcięższej postaci pęcherzycy.
• W długoterminowym badaniu przeprowadzonym w 2000 roku wykazano, że połowa pacjentów uzyskała całkowitą i trwałą remisję po 5 latach, a 75% pacjentów po 10 latach.¹⁹

Pęcherzyca liściasta

• Rokowanie jest lepsze niż w przypadku pęcherzycy zwyczajnej, prawdopodobnie dlatego, że zmiany są bardziej powierzchowne i istnieje mniejsze ryzyko powikłań.
• Leczenie nie jest jednak łatwiejsze, ponieważ dawki leków potrzebne do uzyskania remisji i kontroli choroby są często takie same jak w przypadku pęcherzycy zwyczajnej.

Dalsze postępowanie

• Można zalecić kontrolne oznaczanie stężenia autoprzeciwciał przeciwko desmogleinie 1 i/lub desmogleinie 3 w surowicy testem ELISA jako dodatkowego kryterium oceny aktywności choroby podczas podejmowania decyzji terapeutycznych.
• Przed planowanym odstawieniem leków immunosupresyjnych można rozważyć w przypadku pęcherzycy zwyczajnej/pęcherzycy liściastej immunofluorescencję bezpośrednią wycinka skóry lub błony śluzowej.

Częstotliwość badań

• W zależności od przebiegu choroby i ogólnego stanu pacjenta, pod koniec fazy konsolidacji można zalecić wykonywanie badań według następującego harmonogramu:
  • co 2 tygodnie do czasu opanowania aktywności choroby
  • faza konsolidacji do osiągnięcia całkowitej remisji/terapii minimalnej: co 1–3 miesiące
  • całkowita remisja pod wpływem zastosowanego leczenia: co 3–6 miesięcy.
• Pęcherzyca zwykle szybko reaguje na odpowiednie leczenie.
• Nierzadko konieczne jest częste dostosowywanie dawek leków.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Zaleca się ustne i pisemne informowanie pacjentów o ich chorobie.
• Zaleca się skierowanie chorych do grup samopomocy (zobacz: International Pemphigus and Pemphigoid Foundation).

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Pęcherzyca.

Ilustracje

Pęcherzyca zwyczajna

Pęcherzyca jest rzadkim i ciężkim zaburzeniem autoimmunologicznym

Pęcherzyca zwyczajna: na zdrowej skórze powstają wiotkie pęcherze różnej wielkości, które łatwo pękają i pojawiają się nadżerki na rumieniowym podłożu

Pęcherzyca zwyczajna na ogół zaczyna się od bolesnego zapalenia w okolicach ust i na błonie śluzowej jamy ustnej (pęcherzyki są nieliczne, ponieważ pękają wkrótce po utworzeniu)

Zazwyczaj pierwsze zmiany pojawiają się na błonie śluzowej jamy ustnej lub — choć rzadziej — na skórze głowy. Na skórze pojawiają się duże, wiotkie pęcherze z przezroczystą zawartością, a objaw Asboe – Hansena jest dodatni (po naciśnięciu pokrywy pęcherza następuje poszerzenie powierzchni skóry zajmowanej przez pęcherz)

W przypadku rozległych zmian pęcherzycowych, objaw Nikolskiego jest często dodatni: pod wpływem silnego potarcia pozornie zdrowej skóry naskórek oddziela się od znajdującej się pod nim skóry właściwej