Informacje ogólne

Definicja

• Przewlekła choroba spowodowana nadmiernym wydzielaniem somatotropiny, czyli hormonu wzrostu (growth hormone - GH), głównie przez gruczolaka przysadki wywodzącego się z komórek somatotropowych.¹
• Stymulowana przez GH nadmierna produkcja insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) prowadzi do rozwoju wieloukładowej choroby o licznych objawach klinicznych.¹

Częstość występowania

• Choroba rzadka
• Współczynnik chorobowości
  • około 5–10 pacjentów na 100 000 osób
• Zapadalność
• rocznie około 0,3-0,4 nowych przypadków na 100 000 osób
• Wiek
• średni wiek w momencie rozpoznania: 40–45 lat
• Rozpoznanie jest stawiane średnio z około 7–10-letnim opóźnieniem.²
• Płeć
  • Stosunek liczby kobiet do mężczyzn około 1:1³

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Najczęstszą przyczyną (>99%) jest gruczolak przysadki wywodzący się z komórek somatotropowych, wydzielający autonomicznie nadmierne ilości hormonu wzrostu (GH).¹
  • Gruczolaki wydzielające GH stanowią około 20% hormonalnie czynnych gruczolaków przysadki.
• Rzadkie przyczyny (łącznie <1%)¹:
  • nadprodukcja somatoliberyny, czyli hormonu uwalniającego GH (growth hormone releasing hormone - GH-RH) przez guzy neuroendokrynne (oskrzela, trzustka)
  • ektopowa produkcja GH przez guzy neuroendokrynne
  • choroby genetyczne
    • mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (MEN) typu 1
    • zespół Carneya
    • zespół McCune'a-Albrighta
    • izolowane rodzinne gruczolaki przysadki

Patogeneza

• GH jest odpowiedzialny za wzrost kości na długość u dzieci i młodzieży.
• W wieku dorosłym występuje spadek wydzielania GH z zachowanym efektem metabolicznym (wpływ anaboliczny na metabolizm białek i kości, wpływ lipolityczny).
• W oddziaływaniu GH na tkanki pośredniczy polipeptyd somatomedyna C, czyli insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 (insulin-like growth factor-1 - IGF-1).⁴
  • w około 80% synteza IGF-1 w wątrobie
  • również synteza w tkankach pozawątrobowych (kości, mięśnie, nerki)
• Kompleksowe procesy proliferacyjne i metaboliczne są uruchamiane przez IGF-1.⁴

Obraz kliniczny

Objawy związane z obecnością guza przysadki - objawy masy guza

• Ból głowy, ograniczenie pola widzenia (w przypadku makrogruczolaka przysadki uciskającego skrzyżowanie nerwów wzrokowych), objawy uszkodzenia nerwów czaszkowych (nerwy czaszkowe III, IV, VI)
• Zaburzenia funkcji przysadki związane z uciskiem prawidłowego miąższu przysadki przez guz
  
  • wtórna niedoczynność gonad – hipogonadyzm (zaburzenia miesiączkowania - rzadkie, brak miesiączki, uderzenia gorąca, zaburzenia erekcji, utrata libido)
  • hiperprolaktynemia (mlekotok)
  • wtórna niedoczynność tarczycy i nadnerczy - rzadko

Objawy spowodowane nadprodukcją GH/IGF-1

• 

  Akromegalia, powiększone dłonie
  Objawy ogólne/tkanka łączna/skóra
  • pogrubienie skóry, powiększone dłonie i stopy, pogrubione rysy twarzy, powiększenie nosa i małżowin usznych, powiększenie łuków brwiowych, pogrubienie warg, makroglosja (powiększenie języka), zmiana barwy głosu, zespół cieśni nadgarstka, łojotok, wzmożona potliwość, obrzmienie tkanek miękkich, przyrost masy ciała, bardzo nasilone chrapanie
• Budowa żuchwy/zmiany zgryzu
  • powiększenie i wysunięcie żuchwy z wadą zgryzu, zwiększony rozstaw zębów
    
    

    Akromegalia, typowe powiększenie rozstawu zębów (przerwy między zębami)
• Kości/stawy
  • Gigantyzm w dzieciństwie (gdy nadmierne wydzielanie GH obecne jest w okresie przed zrośnięciem nasad kości długich z trzonami).
  • Akrogigantyzm - u osób o początku choroby w okresie dziecięcym lub nastoletnim (przed zarośnięciem nasad kości długich), u których choroba jest aktywna również w wieku dorosłym (po zarośnięciu nasad kości długich), obecne cechy zarówno gigantyzmu i akromegalii.
  • dolegliwości bólowe stawów spowodowane artropatią przerostową (kolana, kostki, biodra, kręgosłup) 
• Organomegalia
  • powiększenie tarczycy, serca, wątroby, prostaty
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe
  • nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory serca, dysfunkcja rozkurczowa, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, wady zastawkowe serca
• Układ oddechowy
  • obturacyjny bezdech senny, chrapanie
• Układ pokarmowy
  • zaparcia, uchyłki i polipy jelita grubego z możliwym zwiększonym ryzykiem raka jelita grubego
• Tarczyca
  • wole proste guzkowe (eutyreoza), nadczynność tarczycy
• Metaboliczne
  • nieprawidłowa tolerancja glukozy, cukrzyca, hiperlipidemia, hiperkalciuria

ICD-10

• E22 Nadczynność przysadki
  • E22.0 Akromegalia i gigantyzm przysadkowy

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Podejrzenie akromegalii na podstawie objawów i obrazu klinicznego
• Postawienie rozpoznania na podstawie badań laboratoryjnych
  • stężenie IGF-1 w surowicy: w akromegalii zwiększone ponad normę dla płci i wieku
  • ocena wydzielania GH po doustnym podaniu 75 g glukozy (OGTT – doustny test tolerancji glukozy): w akromegalii brak zahamowania wydzielania GH <1,0 mcg/l (lub <0,4 mcg/l w oznaczeniach ultraczułych)
• Wykrywanie guzów przysadki za pomocą RM przysadki 

Diagnostyka różnicowa

• Uwarunkowany rodzinnie wysoki wzrost
• Konstytucyjnie pogrubiałe rysy twarzy, dłonie i stopy

Wywiad 

• Objawy zwykle rozwijają się powoli, a okres do momentu pojawienia się objawów do postawienia rozpoznania wynosi kilka lat.
• Około 40% zostaje zdiagnozowanych w trakcie diagnostyki z innych przyczyn, najczęściej powikłań choroby.
• Możliwe objawy akromegalii:
  • powiększenie dłoni i stóp (86%)
  • zmiany w obrębie szczęki i twarzoczaszki (74%)
  • nadpotliwość (48%)
  • bóle stawów (46%)
  • ból głowy (40%)
  • cechy hipogonadyzmu (38%)
  • zaburzenia widzenia (26%)
  • zmęczenie (26%)
  • przyrost masy ciała (18%)
  • mlekotok (9%)

Badanie fizykalne

• Ciśnienie krwi
  • podwyższone
• Masa ciała
  • przyrost
• Barwa głosu
  • zmiana i obniżenie u kobiet i mężczyzn
• Wygląd zewnętrzny
  • rysy twarzy: pogrubiałe, powiększone łuki brwiowe i kości policzkowe, pogrubiałe usta, powiększony nos i małżowiny uszne
  • szczęka, pozycja zębów, język: wysunięta żuchwa z wadą zgryzu, przerwy między zębami, makroglosja
  • powiększone dłonie i stopy
• Skóra
  • pogrubiała, nadpotliwość, łojotok
• Stawy
  • ograniczenia czynnościowe 
• Oczy
  • ograniczenie pola widzenia
• Tarczyca
  • powiększona, guzki
• Układ nerwowy
  • zespół cieśni nadgarstka
• Objawy ogólne
  • zaburzenia nastroju, depresja

Diagnostyka w gabinecie lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne

• Glukoza, HbA1c
• Cholesterol całkowity, LDL, trójglicerydy

EKG

• W razie potrzeby; cechy przerostu lewej komory serca, zaburzenia repolaryzacji (patrz też artykuł EKG: lista kontrolna, EKG: zmiany załamka P, zespołu QRS i odcinka ST-T)

Badanie Holter EKG

• Wykrywanie arytmii

RTG czaszki

• Rzadko wykonywany w diagnostyce akromegalii
• Powiększenie siodła tureckiego w przebiegu dużego gruczolaka
• Pogrubienie kości, zmiany obrysów stawów

Diagnostyka specjalistyczna

Badania laboratoryjne

• Oznaczanie IGF-1 jako badanie przesiewowe1 
  • Wartości prawidłowe (biorąc pod uwagę odpowiednie dla wieku i płci oraz zależne od metody zakresy referencyjne) wykluczają akromegalię z dużym stopniem pewności.
  • Podwyższone stężenia IGF-1 są fizjologiczne, zwłaszcza w okresie pokwitania i ciąży.
  • Jeśli stężenie IGF-1 jest podwyższone, jako test potwierdzający chorobę należy przeprowadzić test hamowania wydzielania GH poprzez doustne obciążenie 75 g glukozy.
• Doustny test obciążenia glukozą (z 75 g glukozy) stanowi złoty standard potwierdzenia lub wykluczenia akromegalii.²
  • Oznaczanie wartości GH co 30 minut przez 2 godziny po podaniu 75 g glukozy
  • wykluczenie akromegalii, jeżeli stężenie GH <1 mcg/l (lub <0,4 mc/l w oznaczeniach ultraczułych)¹
• Ocena poziomu wapnia i ew. parathormonu w celu wykluczenia nadczynności przytarczyc, która może towarzyszyć akromegalii w przypadku pacjentów z zespołem MEN1.
• Inne parametry laboratoryjne do wstępnej diagnostyki guza przysadki⁵
  • prolaktyna
  • TSH, fT4, fT3
  • LH, FSH, hormony płciowe
  • w przypadku kobiet przed menopauzą: estradiol
  • w przypadku mężczyzn: testosteron 
  • poranny kortyzol podstawowy
  • test hamowania z 1 mg deksametazonu w wybranych przypadkach

Rezonans Magnetyczny (RM)

• Metoda z wyboru do wykrywania gruczolaka przysadki  
• RM bardziej czuły niż TK⁶

Echokardiografia

• Ocena przerostu lewej komory serca, czynności lewej komory, wad zastawkowych

Polisomnografia

• Potwierdzenie zespołu bezdechu sennego

Kolonoskopia

• Po postawieniu rozpoznania należy wykonać kolonoskopię.
• Nieznacznie wyższe ryzyko polipów jelita grubego i raka jelita grubego⁷

Badanie elektrofizjologiczne

• Przy podejrzeniu zespołu cieśni nadgarstka

Badanie okulistyczne

• Zaburzenia pola widzenia

Badanie stomatologiczne/ortodontyczne

• W przypadku zmian w szczęce/żuchwie, wad zgryzu

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia choroby skierowanie do endokrynologa

Leczenie

Cele leczenia

• Celami leczenia są:
  • kontrola autonomicznego wydzielania GH i usunięcie/zmniejszenie wymiarów guza przysadki
  • zachowanie funkcji przysadki 
  • leczenie chorób towarzyszących - powikłań akromegalii

Ogólne informacje o leczeniu

• Planowanie leczenia powinno być prowadzone przez interdyscyplinarny zespół posiadający doświadczenie w leczeniu chorób przysadki.⁵
  • W skład zespołu wchodzą: endokrynolog, (neuro-)radiolog, neurochirurg
  • w zależności od wielkości guza lub planowanej interwencji dodatkowo okulista, (neuro)patolog, radioterapeuta
• Możliwości leczenia:
  • neurochirurgia - przezklinowe usunięcie guza przysadki, rzadko poprzez kraniotomię (w przypadku bardzo dużych guzów)
  • leczenie farmakologiczne
  • radioterapia

Metody leczenia

Leczenie chirurgiczne

• U większości pacjentów zaleca się jako leczenie pierwotne resekcję gruczolaka przysadki.¹
• Ważnym czynnikiem decydującym o powodzeniu operacji jest doświadczenie neurochirurga oraz wielkość i stopień naciekania zatok jamistych.¹
• Zabieg można wykonać techniką mikrochirurgiczną lub endoskopowo.⁵
• Wskaźnik powodzenia (kontrola biochemiczna) wynosi 80–90% w przypadku mikrogruczolaków i 20–50% w przypadku makrogruczolaków, które stanowią większość guzów przysadki.

Leczenie farmakologiczne

• Leczenie farmakologiczne jest stosowane u pacjentów, którzy nie są leczeni operacyjnie (przeciwwskazania lub brak zgody pacjenta na leczenie) lub w przypadku niekontrolowanej akromegalii po leczeniu operacyjnym (podwyższone stężenie IGF-1). 
  • Jest także stosowane przed zabiegiem operacyjnym.
• W leczeniu farmakologicznym stosuje się następujące leki:
  • analogi somatostatyny o przedłużonym działaniu
  • antagonistę receptora GH
  • leki dopaminergiczne

Analogi somatostatyny

• Somatostatyna jest fizjologicznym inhibitorem hormonu wzrostu
• Analogi somatostatyny I generacji:
  • lanreotyd 60–120 mg 1 raz na miesiąc głęboko podskórnie
  • oktreotyd 20–40 mg 1 raz na miesiąc domięśniowo
• Analog somatostatyny II generacji:
  • pasyreotyd 20–60 mg 1 raz na miesiąc domięśniowo
• Podawanie analogów somatostatyny prowadzi do zahamowania uwalniania hormonu wzrostu u 80–95% pacjentów.
• Można łączyć analogi somatostatyny i agonistów receptorów dopaminergicznych; w przypadku agresywnego przebiegu choroby możliwe jest również połączenie analogów somatostatyny z antagonistą receptora GH.

Agoniści receptorów dopaminergicznych

• Opcja zwłaszcza przy łagodnej aktywności biochemicznej
• Kabergolina 0,25–2 mg na tydzień doustnie
• Normalizacja IGF-1 do około 30% przypadków, możliwe rozwinięcie oporności na lek w trakcie leczenia

Antagonista receptora GH

• Działa poprzez konkurencyjne wypieranie GH.
• Pegwisomant 10–20 mg (zastosowanie „off label” do 50 mg) 1 raz na dobę podskórnie
• Normalizacja IGF-I u 80–95% pacjentów

Radioterapia

• Obecnie uważana za terapię trzeciego rzutu.
  • Przed radioterapią należy sprawdzić, czy choroba nie może być leczona wyłącznie farmakologicznie.
•  Radioterapia może być stosowana w postaci:
  • radioterapii frakcjonowanej
  • radioterapii stereotaktycznej (np. nóż gamma) 
• Wybór między tymi dwiema metodami zależy od:
  • rozległości zmiany
  • odległości od drogi wzrokowej 
• Efekt pojawia się ze znacznym opóźnieniem, dlatego po radioterapii konieczna jes kontynuacja leczenia farmakologicznego.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Częste choroby współistniejące związane z akromegalią
  • nadciśnienie tętnicze 
  • zaburzenia sercowo-naczyniowe
  • zaburzenia tolerancji węglowodanów i cukrzyca 
• Powikłania pooperacyjne
  • krwotok, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przetoka płynu mózgowo-rdzeniowego 
  • uszkodzenie dużych naczyń zaopatrujących mózg
  • moczówka prosta (zazwyczaj przejściowa)
  • niewydolność przedniego płata przysadki 

Przebieg i rokowanie

• Akromegalia, która nie jest odpowiednio leczona, wiąże się z:
  • skróceniem oczekiwanej długości życia z powodu chorób współistniejących o około 10 lat w porównaniu do populacji ogólnej
  • istotnym pogorszeniem jakości życia w stosunku do populacji ogólnej
• Zwiększona śmiertelność głównie z powodu kardiomiopatii, niewydolności serca i zaburzeń rytmu serca
• Po operacyjnym usunięciu gruczolaka, ponad 90% pacjentów odczuwa poprawę w zakresie objawów.
  • śmiertelność w wyniku operacji wykonanej przez doświadczonych operatorów minimalna
• Remisję można potwierdzić poprzez oznaczenie stężenia IGF-1 po zabiegu - czas wykonania badania jest uzależniony od tego czy pacjent był leczony przedoperacyjne analogiem somatostatyny.^8-9

Dalsze postępowanie

• W związku z ryzykiem nawrotu choroby, pacjenci z akromegalią wymagają obserwacji przez całe życie.
• Laboratoryjna kontrola stężenia IGF-1 i hormonów przysadki oraz hormonów tarczycy, nadnerczy i gonad 
• Diagnostyka obrazowa: RM 3-4 miesiące po operacji, dalsze kontrole w zależności od skuteczności leczenia
• Dalsza kontrola przebiegu choroby (ocena powikłań):
  • układ sercowo-naczyniowy (ciśnienie tętnicze, EKG, echokardiografia)
  • metabolizm glukozy, metabolizm lipidów
  • bezdech senny 
  • czynność tarczycy 
  • badania przesiewowe w kierunku nowotworów złośliwych (kolonoskopia po rozpoznaniu, tarczyca)
  • aparat ruchu (czynność stawów, zapobieganie osteoporozie)
  • ocena występowania zaburzeń neuropsychiatrycznych 

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Akromegalia

Ilustracje

Prognatyzm i makrognatyzm w akromegalii (źródło: Wikipedia, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1a/Acromegaly_prognathism.JPEG)

Powiększona dłoń pacjenta z akromegalią z powodu pogrubienia tkanek miękkich w porównaniu do dłoni zdrowej osoby (źródło: Wikipedia, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/47/Acromegaly_hands.JPEG)

Żuchwa z typowym powiększeniem rozstawu zębów w akromegalii (źródło: Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Acromegaly#/media/File:Acromegalyteethgapping.jpg)

Źródła

Wytyczne

• Bolanowski M, Ruchała M, Zgliczyński W, et al. Diagnostics and treatment of acromegaly - updated recommendations of the Polish Society of Endocrinology. Endokrynol Pol. 2019;70(1):2-18. journals.viamedica.pl

Piśmiennictwo

1. Endocrine Society. Acromegaly Clinical Practice Guideline. Stand 2014. www.endocrine.org
2. Zahr R, Fleseriu M. Updates in Diagnosis and Treatment of Acromegaly. European Endocrinology 2018; 14: 57-61. www.ncbi.nlm.nih.gov
3. Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 17. doi:10.1186/1750-1172-3-17 DOI
4. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin Invest 2009; 119: 3189-3202. doi:10.1172/JCI39375 DOI
5. Jaursch-Hancke C, Deutschbein T, Knappe U, et al. The interdisciplinary management of newly diagnosed pituitary tumors. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 237-243. doi:10.3238/arztebl.m2021.0015 DOI
6. Schwartz R. Gigantism and Acromegaly. Medscape, updated Jul 09,2020. Zugriff 12.03.22. emedicine.medscape.com
7. Kauppinen-Mäkelin R, Sane T, Reunanen A, et al. Increased cancer incidence in acromegaly – a nationwide survey. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 278-279. PubMed
8. Fleseriu M, Biller B, Freda P, et al. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary 2021; 24: 1-13. doi:10.1007/s11102-020-01091-7 DOI
9. Giustina A, Biermasz N, Casanueva FF, et al. Acromegaly Consensus Group. Consensus on criteria for acromegaly diagnosis and remission. Pituitary. 2024 Feb;27(1):7-22. doi: 10.1007/s11102-023-01360-1.

Autorzy

• Aleksandra Gilis-Januszewska, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej i endokrynologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (recenzent)
• Adam Windak, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
• Michael Handke, Prof. Dr med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i.Br.