Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Orbitopatia tarczycowa jest pozatarczycowym objawem autoimmunologicznych chorób tarczycy, głównie choroby Gravesa i Basedowa.
• Orbitopatia tarczycowa charakteryzuje się różnymi zmianami w obszarze oczu, o zróżnicowanym nasileniu: objawy zapalenia - ból, obrzęk powiek, przekrwienie spojówek oraz retrakcja powiek, wytrzeszcz, podwójne widzenie.¹
  • U około 2/3 pacjentów zmiany w oku są łagodne do umiarkowanych, u 1/3 ciężkie, a u około 5% bardzo ciężkie, zagrażające utratą wzroku.
• Synonimy: wytrzeszcz, oftalmopatia tarczycowa, „Graves' Ophthalmopathy” (oftalmopatia w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa)

 Klasyfikacja ciężkości orbitopatii tarczycowej zgodnie z wytycznymi EUGOGO (2021)

Postać łagodna

• Niewielkie zajęcie tkanek miękkich oczodołu
• Retrakcja powiek <2 mm
• Wytrzeszcz <3 mm powyżej normy
• Podwójne widzenie - nie występuje
• Zmiany rogówkowe ustępujące po preparatach nawilżającychkk

Postać umiarkowana do ciężkiej

• Retrakcja powiek ≥2 mm
• Umiarkowane lub znaczne zajęcie tkanek miękkich oczodołu
• Wytrzeszcz ≥3 mm ponad normę
• Podwójne widzenie - stałe lub niestałe

Postać zagrażająca utratą wzroku

• Neuropatia nerwu wzrokowego i/lub
• Uszkodzenie rogówki

Częstość występowania

• Występuje u około 30% osób z chorobą Gravesa i Basedowa.
• Choroba występuje częściej u kobiet.
• Około 40% pacjentów ma przeważnie łagodne zmiany, umiarkowaną orbitopatię ma 33%, a ciężką postać 28% przypadków.
• U 5% pacjentów z chorobą Gravesa i Basedowa zaawansowanie orbitopatii może zagrażać widzeniu.³

Etiologia i patogeneza

• Patogeneza nie została jednoznacznie wyjaśniona
• Większość pacjentów ma predyspozycje genetyczne.
• Na poziomie molekularnym można wykazać ekspresję receptora TSH w tkance pozagałkowej.⁴

• • Wiązanie krążących we krwi w chorobie Gravesa-Basedowa przeciwciał przeciwko receptorowi TSH (TRAb) prawdopodobnie prowadzi do stymulacji wraz z nasileniem włóknienia w ograniczonej przestrzennie tkance oczodołu.
  • Jednak nie u wszystkich pacjentów z TRAb rozwija się orbitopatia, a szczególnie rzadko występuje ona u dzieci, pomimo wysokiego poziomu TRAb.
• Ponadto wpływ na rozwój choroby wydaje się mieć upośledzona transdukcja sygnału w receptorze IGF-1.
  • Zobacz także Terapia przeciwciałem przeciw receptorowi IGF-1.
• Patofizjologicznie dochodzi do zwłóknienia objętych zapaleniem obszarów i nadmiernego gromadzenia się tkanki tłuszczowej za gałką oczną, co ostatecznie powoduje efekt wytrzeszczu gałek ocznych.

Czynniki predysponujące

• Predyspozycje genetyczne
• Zaburzenia funkcji tarczycy (nadczynność/niedoczynność)
• Wysoki poziom przeciwciał przeciwko receptorowi TSH (TRAb) w surowicy
• Palenie tytoniu
  • czynnik ryzyka rozwoju i progresji orbitopatii tarczycowej, a także gorszej odpowiedzi na leczenie
• Płeć
  • Kobiety chorują częściej niż mężczyźni.¹
• Leczenie jodem radioaktywnym
• Hipercholesterolemia

ICD-10

• E05 Nadczynność tarczycy (tyreotoksykoza)
• H58.8* Inne określone zaburzenia oka i przydatków oka w przebiegu chorób sklasyfikowanych gdzie indziej
  • Wynikająca z nadczynności tarczycy (tyreotoksyczna) choroba oczu
• H06.2* Wytrzeszcz w zaburzeniach czynności tarczycy (E05.-+)

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Objawy orbitopatii: cechy zapalenia tkanek miękki oczodołu, wytrzeszcz, podwójne widzenie, w ciężkich postaciach zagrażające widzeniu owrzodzenie rogówki i zaburzenia widzenia (upośledzone widzenie barw, pogorszenie ostrości wzroku, ubytki pola widzenia, ślepota)
• Mogą być obecne objawy nadczynności tarczycy, powiększenie tarczycy.
• Wysoki poziom przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH w surowicy (TRAb) 
• Wynik badania TK, RM oczodołów

Diagnostyka różnicowa

• Uwaga: w przypadku jednostronnego wytrzeszczu należy zawsze wykonać badania obrazowe konieczne do diagnostyki różnicowej.
  • przetoka szyjno-jamista
  • guzy (np. oponiak skrzydła kości klinowej, chłoniak)
• Alergiczne zapalenie spojówek
• Miastenia rzekomoporaźna

Wywiad

• Orbitopatia tarczycowa zwykle objawia się równocześnie lub w niedługim czasie (± 6–12 miesięcy) od wystąpienia nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Gravesa i Basedowa.
  
  • W ok. 20% przypadków objawy orbitopatii występują jeszcze przed wystąpieniem nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa.¹
  • Rzadko może wystąpić u chorych w eutyreozie lub z niedoczynnością tarczycy. 
• Objawy aktywnej choroby obejmują obrzęki w okolicy oczu, ból i uczucie ucisku za oczami, ból podczas poruszania gałkami ocznymi, przekrwienie spojóweki i światłowstręt.
• W przebiegu choroby może rozwinąć się wytrzeszcz i może wystąpić podwójne widzenie.
• W postaciach zagrażających widzeniu - owrzodzenie rogówki i zaburzenia widzenia (upośledzenie widzenia barw, pogorszenie ostrości wzroku, ubytki pola widzenia, ślepota)

Badanie przedmiotowe

• Może występować obrzęk okołooczodołowy, retrakcja powiek, przekrwienie spojówek oraz wytrzeszcz gałek ocznych.
• Orbitopatia tarczycowa przebiega fazami, przy czym dla każdej fazy można zdefiniować poziom aktywności i nasilenia choroby.
  • Faza aktywna charakteryzuje się występowaniem zmian zapalnych w tkankach miękkich oczodołu: uciskiem w okolicy za gałką oczną lub bólem podczas poruszania oczami, zaczerwienieniem powiek/spojówek, obrzękiem powiek/spojówek, wytrzeszczem i zaburzeniami ruchu oczu z
    podwójnym widzeniem.
  • W fazie nieaktywnej mogą utrzymywać się resztkowe zaburzenia czynnościowe i zmiany zewnętrzne. Są one spowodowane włóknieniem lub zwyrodnieniem tłuszczowym tkanek miękkich i objawiają się klinicznie jako zaburzenia ruchu oczu z podwójnym widzeniem, wytrzeszczem i/lub retrakcją powiek.

Badania uzupełniające

• Czynność tarczycy: TSH, fT4, fT3
• Przeciwciała przeciwtarczycowe: przeciwciała przeciwko receptorowi TSH TRAb

Diagnostyka obrazowa

• Diagnostyka obrazowa: RM oczodołów jest badaniem obrazowym z wyboru. Diagnostyka obrazowa jest konieczna, jeśli nie ma pewności co do obecności zmian lub zakresu zajęcia mięśni gałek ocznych (zwłaszcza jeśli podejrzewa się ucisk nerwu wzrokowego), szczególnie w przypadku nowego wystąpienia podwójnego widzenia bez wyraźnych objawów zapalnych w obrębie tkanek miękkich.
• Przydatne może być również badanie ultrasonograficzne.

Wskazania do skierowania do specjalisty/hospitalizacji

• Pacjenci z chorobą Gravesa i Basedowa, u których nie występują objawy orbitopatii tarczycowej, nie wymagają wizyty u okulisty ani skierowania do ośrodka interdyscyplinarnego.
• Wszyscy pacjenci z orbitopatią tarczycową — z wyjątkiem bardzo łagodnych postaci — powinni zgłosić się do interdyscyplinarnego ośrodka w celu wspólnej oceny i ustalenia planu leczenia.
• Skierowanie do gabinetu okulistycznego w przypadku niejasnych objawów lub w celu wykluczenia orbitopatii tarczycowej.
• Przy zaburzeniach widzenia, np. podwójnym widzeniu, zalecane jest skierowanie do specjalisty.
• Chorzy z orbitopatią zagrażającą widzeniu wymagają pilnej hospitalizacji.

Leczenie

Cele leczenia

• Uzyskanie stabilnej eutyreozy (zarówno nadczynność, jak i niedoczynność negatywnie wpływają na przebieg orbitopatii)
• Zapobieganie powikłaniom orbitopatii

 

Ogólne informacje o leczeniu

• Pacjenci z orbitopatią tarczycową powinni być kierowani do specjalistycznego ośrodka w celu diagnostyki i dalszego leczenia.
• Wszyscy pacjenci muszą zostać poinformowani, że palenie tytoniu jest czynnikiem ryzyka wystąpienia i pogorszenia orbitopatii, zaleca się więczaprzestanie palenia tytoniu, zarówno czynnego, jak i biernego.
• Leczeniem z wyboru ciężkiej neuropatii uciskowej nerwu wzrokowego jest dożylne leczenie dużymi dawkami metyloprednizolonu.
  • ewent. w połączeniu z napromienianiem oczodołu
  • Jeśli reakcja będzie niewystarczająca, wskazana jest chirurgiczna dekompresja oczodołu.
• Przy umiarkowanej i ciężkiej orbitopatii tarczycowej, w fazie aktywnej choroby nacisk kładzie się na immunosupresyjne dożylne leczenie steroidami w formie pulsów. Przy łagodnej postaci orbitopatii tarczycowej w ostatnim czasie podkreśla się znaczenie antyoksydacyjnego leczenia selenem, a w fazie nieaktywnej możliwe jest, w zależności od obrazu klinicznego, postępowanie rehabilitacyjno-chirurgiczne.
• Stosowanie w leczeniu objawowym wspomagających środków jest możliwe przy wszystkich stopniach nasilenia i są one wystarczające w większości przypadków łagodnej orbitopatii tarczycowej.
• Coraz częściej na decyzję o sposobie leczenia wpływać będą indywidualne dolegliwości pacjenta.
  • W tym względzie jako pomoc w podejmowaniu decyzji w praktyce klinicznej sprawdził się swoisty dla choroby kwestionariusz Kwestionariusz Jakości Życia (Quality of life Questionnaire — Go QoL)
• W celu opracowania niezbędnych działań terapeutycznych, biorąc pod uwagę indywidualny poziom dolegliwości, niezbędna jest ocena aktywności i nasilenia orbitopatii tarczycowej.

• Łagodna postać orbitopatii tarczycowej
  • Ponieważ charakterystyczną cechą choroby jest samoograniczający się przebieg, w przypadku łagodnych objawów uzasadnione jest podejście wyczekujące.
  • Leczenie objawowe nawilżającymi kroplami do oczu na dzień i/lub maścią do oczu na noc powinno być stosowane u wszystkich pacjentów z objawami suchości oka.
  • Nawet jeśli istnieje potencjalna korzyść ze swoistego leczenia immunosupresyjnego glikokortykosteroidami lub napromieniania oczodołu, przy łagodnym przebiegu choroby możliwe reakcje niepożądane zwykle nie uzasadniają stosowania tych metod.
    • W terapii można rozważyć leczenie selenem.

• Umiarkowana do ciężkiej postać orbitopatii tarczycowej
  • W przypadku umiarkowanej do ciężkiej postaci orbitopatii tarczycowej, z wyjątkiem pacjentów bezobjawowych, wymagane są swoiste działania terapeutyczne.
  • Podczas gdy w przypadku współistniejącej aktywnej orbitopatii (spełnione kryteria CAS ≥3) leczeniem z wyboru jest farmakologiczna terapia immunosupresyjna (dożylne podawanie glikokortykosteroidów), w przypadku nieaktywnej orbitopatii tarczycowej rozważa się leczenie chirurgiczne.

Zalecenia dla pacjentów

• Zaprzestanie palenia tytoniu.
  • Palenie tytoniu ma znaczący wpływ na przebieg choroby.
  • U palaczy tytoniu leczenie działa słabiej i z opóźnieniem.⁵
• W przypadku problemów z niedomykalnością powiek należy stosować sztuczne łzy.

Leczenie nadczynności tarczycy

• Prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich postaci orbitopatii tarczycowej jest wyższe u pacjentów z niekontrolowaną nadczynnością tarczycy niż u pacjentów ze stabilną eutyreozą.
  • Celem powinno być zatem jak najszybsze osiągnięcie eutyreozy.

Leki tyreostatyczne i zabieg chirurgiczny

• Dotychczasowe badania nie pozwalają na stwierdzenie, czy w ogóle, a jeśli tak, to który lek tyreostatyczny i który schemat leczenia (czas trwania terapii) lub który zabieg chirurgiczny (subtotalna lub całkowita tyreoidektomia) są korzystne w odniesieniu do rokowania i ostatecznego wyniku leczenia orbitopatii tarczycowej.

Jod radioaktywny

• Randomizowane badania kliniczne wykazały, że terapia jodem radioaktywnym prowadzi u ok. 15% pacjentów do wystąpienia lub pogorszenia istniejącej orbitopatii tarczycowej.
• U chorych z aktywną orbitopatią w stopniu umiarkowanym do ciężkiego i bardzo ciężką leczenie jodem radioaktywnym (131I) jest przeciwwskazane.
• W przypadku istniejącej wcześniej orbitopatii tarczycowej ryzyko zaostrzenia jest minimalne u pacjentów z nieaktywną postacią tej choroby, u których nie występują czynniki ryzyka.
• Chorych z aktywną orbitopatią w stopniu łagodnym można zakwalifikować do leczenia jodem 131 pod warunkiem wdrożenia profilaktyki glikokortykosteroidowej, podając doustnie steroidy (0,3–0,5 mg/kg m.c./dobę), rozpoczynając 1–3 dni po terapii jodem radioaktywnym i zmniejszając dawkę przez okres od 1 do 3 miesięcy.
• Aktualne zalecenia obejmują także doustne podawanie glikokortykosteroidów u pacjentów z nieaktywną orbitopatią tarczycową, u których występują czynniki ryzyka, takie jak nikotynizm i/lub wysokie miano przeciwciał przeciwko receptorowi TSH.
• Należy unikać rozwoju niedoczynności tarczycy po leczeniu.
  • Jatrogenna niedoczynność tarczycy wiąże się z pogorszeniem orbitopatii tarczycowej i należy jej unikać poprzez wczesne podawanie lewotyroksyny w dawce 50–75 mcg.

Leczenie objawów ocznych

Terapia glikokortykosteroidami

• Glikokortykosteroidy stosowane są szczególnie w odniesieniu do zmian zapalnych w obrębie tkanek miękkich, w tym zapalenia mięśni gałki ocznej, a także istniejącej neuropatii unerwu wzrokowego (dysthyroid optic neuropathy - DON).
• Podawanie dożylne (dożylne glikokortykosteroidy, IVGC) jest wyraźnie lepsze od podawania doustnego lub miejscowego (wstrzyknięcie pod spojówkę lub za gałkę oczną) zarówno pod względem skuteczności, jak i częstości występowania reakcji niepożądanych.
• Zgodnie z wytycznymi EUGOGO, dożylne glikokortykosteroidy (IVGC) są wyraźnie wskazane w aktywnej postaci orbitopatii tarczycowej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.
• Ponieważ wskaźniki reakcji są podobne pomimo różnych dawek IVGC, obecnie zaleca się dożylne leczenie pulsacyjne pojedynczą tygodniową dawką 500 mg metyloprednizolonu przez 6 tygodni, a następnie zmniejszenie dawki do 250 mg tygodniowo przez kolejne 6 tygodni.
• Chociaż dożylne podawanie glikokortykosteroidów wiąże się z mniejszymi działaniami niepożądanymi w porównaniu z ich podawaniem doustnym, skumulowana dawka cyklu terapeutycznego wynosząca 8 g nie powinna być przekraczana.

Nowe immunosupresyjne metody leczenia

• Dla pacjentów z brakiem reakcji na leczenie glikokortykosteroidami lub z przeciwwskazaniami do ich stosowania, dostępne są alternatywne metody leczenia immunosupresyjnego.
• Prawdopodobnie najskuteczniejszym sposobem leczenia immunomodulującego jest dożylne leczenie rituksymabem (500 mg jednorazowo).
  • Dostępne jest jednak tylko poza wskazaniami rejestracyjnymi (off label).

Napromienianie oczodołów⁶

• Napromienianie oczodołów jest wskazane w przypadku aktywnej postaci orbitopatii tarczycowej i wykazuje skuteczność ok. 60%, z dominującym wpływem na ruchomość gałek ocznych oraz podwójne widzenie.
  • W związku z tym napromienianie oczodołów jest szczególnie zalecane u pacjentów z aktywną postacią orbitopatii tarczycowej i klinicznie widocznymi restrykcyjnymi zaburzeniami motoryki.
• Z reguły skumulowana dawka 20 Gy jest podawana w postaci 10 dawek frakcjonowanych w ciągu 2 tygodni.

Przeciwciała przeciw receptorom IGF-1

• Przeciwciało monoklonalne przeciw receptorom IGF-1 teprotumumab wykazuje poprawę w orbitopatii tarczycowej (Proposis i Clinical Activity Score) już po 6 tygodniach.⁴

Chirurgiczne odbarczenie oczodołu

• Korekta chirurgiczna obejmuje zmniejszenie wytrzeszczu za pomocą kostnego poszerzenia oczodołu, ewentualnie w połączeniu z usunięciem tłuszczu oczodołowego w przypadkach nasilonego wytrzeszczu.
• Ponadto konieczna może być korekcja pozycyjna zeza restrykcyjnego i operacja powiek.
• Warunkiem wstępnym jakiegokolwiek zabiegu korekcyjnego jest obecność nieaktywnej postaci orbitopatii tarczycowej i stabilność wyników przez co najmniej 6 miesięcy przy stabilnej eutyreozie.⁷
  • W rzadkich przypadkach powikłań zagrażających wzrokowi szybka interwencja chirurgiczna jest konieczna na wcześniejszym etapie.

Sytuacje szczególne

• Neuropatia nerwu wzrokowego
  • Neuropatia uciskowa stanowi zagrożenie dla wzroku i wymaga szybkiego odciążenia nerwu wzrokowego poprzez podanie dużych dawek glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych, chirurgiczną dekompresję oczodołu lub połączenie obu procedur.
• Keratopatia ekspozycyjna
  • Ryzyko keratopatii ekspozycyjnej występuje szczególnie w przypadku niepełnego zamknięcia powiek ze zmniejszonym objawem Bella, któremu towarzyszy wyraźny wytrzeszcz i/lub retrakcja powieki.
  • W ciężkich postaciach z owrzodzeniem rogówki istnieje ryzyko perforacji rogówki, dlatego te przypadki są stanem nagłym i wymagają natychmiastowego leczenia. 
  • Natychmiast należy rozpocząć intensywne leczenie nawilżające z cogodzinnym stosowaniem sztucznych łez w połączeniu z osłoną oka w celu stworzenia wilgotnej komory.
  • Jeśli nie ma poprawy, wymagany jest zabieg chirurgiczny.

Działania wspomagające

• W przypadku wyraźnego wytrzeszczu zamykanie powiek może być utrudnione.
  • Oczy wysychają i istnieje ryzyko rozwoju zapalenia rogówki.
  • Oczy powinny być chronione przed wysuszeniem, szczególnie w nocy.
• Leczenie maścią i zakładanie opatrunku może przynieść ulgę, konieczna może być jednak dekompresja oczodołu.

Selen

• Do chwili obecnej nie ma opartego na dowodach sposobu leczenia łagodnych przypadków orbitopatii tarczycowej.
• Ponieważ glikokortykosteroidy wykazują silne reakcje niepożądane, a terapia radiacyjna prowadzi do nieodwracalnych zmian, większość okulistów zaleca postawę wyczekującą.
• Obecnie powstało nowe podejście terapeutyczne w postaci terapii antyoksydacyjnej z niezbędnym pierwiastkiem śladowym — selenem.
  • Występuje on jako selenoproteina np. w peroksydazach glutationowych i dlatego jest składnikiem ważnych wymiataczy wolnych rodników.
  • W odniesieniu do orbitopatii tarczycowej, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe i randomizowane badanie EUGOGO wykazało znaczący pozytywny wpływ selenu na przebieg choroby i jakość życia.
  • Na podstawie tych wyników można wnioskować, że uzupełniające leczenie selenem w dziennej dawce doustnej 200 mcg przez okres 6 miesięcy jest korzystne u pacjentów z łagodną do umiarkowanej aktywną postacią orbitopatii tarczycowej.
• Przyszłe badania muszą jednak wykazać, czy leczenie selenem pozwala opóźnić późniejsze, bardziej inwazyjne leczenie

Przebieg, powikłania, rokowanie

Przebieg

• Często występuje łagodna postać orbitopatii tarczycowej, która u większości pacjentów ma samoograniczający się przebieg.
  • zaleca się obserwację okulistyczną i leczenie miejscowe
• Orbitopatia tarczycowa (podobnie jak choroba Gravesa i Basedowa) przebiega fazami, przy czym dla każdej fazy można określić poziom aktywności i nasilenia.
  • Faza aktywna (naciekowa) charakteryzuje się występowaniem zmian zapalnych w tkankach miękkich oczodołu.
  • W fazie nieaktywnej (włóknienie) mogą utrzymywać się zaburzenia czynnościowe i zmiany zewnętrzne.
• Zmiany mogą być odwracalne w postaciach łagodnych, ale możliwe są także trwałe zmiany w zakresie powiek oraz pozycji i ruchomości gałki ocznej, a w najgorszym przypadku ograniczenie widzenia.

Powikłania

• Najpoważniejszymi powikłaniami, zarówno w fazie aktywnej, jak i nieaktywnej, są keratopatia ekspozycyjna i neuropatia nerwu wzrokowego (uciskowa).
• Zapalenie rogówki/keratopatia
  • Jeśli powieka nie zamyka się całkowicie, w wyniku niedomykalności szpary powiekowej może rozwinąć się zapalenie rogówki.
• Neuropatia nerwu wzrokowego - zanik nerwu wzrokowego i trwałe upośledzenie wzroku z powodu zespołu uciskowego (neuropatia uciskowa)
• Jaskra wtórna
  • W przypadku wyraźnego wytrzeszczu z zaburzonym przepływem krwi, jako powikłanie może wystąpić jaskra wtórna.
• Oftalmoplegia  - zaburzenia ruchomości mięśni okoruchowych z podwójnym widzeniem (diplopią)
• Niekorzystne zmiany wyglądu

Rokowanie

• U większości pacjentów z łagodną orbitopatią tarczycową - często samoograniczający się przebieg, przy obserwacji i leczeniu miejscowym
• Tylko w około 5% przypadków orbitopatia zagrażająca widzeniu - neuropatia uciskowa nerwu wzrokowego
• Po zakończeniu leczenia mogą pozostać objawy resztkowe.⁸

Dalsze postępowanie

• Utrzymywanie stabilnej eutyreozy
• Kontrola:
  • czynność tarczycy, TSH i ewent. fT4
  • ostrości widzenia
  • ciśnienia w oku
• Do oceny przebigu zalecany jest wg EUGOGO: protokół oceny ciężkości i aktywności orbitopatii i jakości życia.