Informacje ogólne

Definicja

• Wapń w organizmie człowieka¹
  • około 98% wapnia zawartego w organizmie znajduje się w tkance kostnej, a pozostałe 2% w płynach ustrojowych, w tym we krwi
  • tylko połowa krążącego wapnia to aktywny biologicznie wolny (zjonizowany) wapń
  • pozostała część jest związana z albuminą, globuliną oraz cząsteczkami nieorganicznymi
  • prawidłowe stężenie wapnia całkowitego we krwi wynosi 2,25–2,75 mmol/l (9–11 mg/dl)
  • u osób z hipo– lub hiperalbuminemią należy obliczyć tzw. skorygowane stężenie wapnia wg odpowiedniego wzoru. 
• Hiperkalcemia
  • wapń całkowity >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) oraz
  • wapń zjonizowany >1,3 mmol/l (>5,2 mg/dl).
• Hiperkalcemia rzekoma
  • podwyższone stężenie wapnia całkowitego skorygowanego względem stężenia albumin przy prawidłowym stężeniu wapnia zjonizowanego.
• Przełom hiperkalcemiczny
  • stężenie wapnia całkowitego >3,5 mmol/l oraz następujące objawy kliniczne: oliguria, anuria, senność, osłabienie mięśni, uczucie zmęczenia, mdłości i zaburzenia świadomości.

Epidemiologia

• Chorobowość 1% u pacjentów hospitalizowanych
  • u pacjentów leczonych ambulatoryjnie nieco rzadziej.
• Choroba zazwyczaj rozpoznawana przypadkowo podczas rutynowych badań.

Przyczyny

• 70% choroba nowotworowa.
• 20% pierwotna nadczynność przytarczyc.
• Przedawkowanie witaminy D.
• Niewydolnośc nerek.
• Inne, np. akromegalia, zespół Zollingera–Ellisona.

Powikłania

• Zaparcia, anoreksja, mdłości, wymioty.
• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy.
• Zapalenie trzustki.
• Kamica nerek.
• Ostra i przewlekła niewydolność nerek.
• Niewydolność serca.²
• Arytmia i nagły zgon.
• Postępujący spadek siły mięśniowej.

ICD–10

• E83.59 Zaburzenia przemian wapnia, bliżej nieokreślone.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Proces homeostazy wapnia ma ściśle określony przebieg.
  • Rzadko występują przypadkowe, tymczasowe odchylenia.
  • Z tego powodu zawsze należy określać ich przyczynę.
• Lekarze rodzinni najczęściej stwierdzają pierwotną nadczynność przytarczyc (80–90%) (badanie PTH niedostępne w POZ).^3-4
• W szpitalach często jako przyczynę rozpoznaje się nowotwór złośliwy.
• Pierwotna nadczynność przytarczyc oraz nowotwory stanowią łącznie 90% przypadków.
• Większość pozostałych 10% przypadków jest spowodowana przyjmowanymi lekami (jak np. diuretyki tiazydowe, lit, teofilina, preparaty z witaminą D oraz teryparatyd), dłuższym unieruchomieniem („osteoporoza z unieruchomienia”), zespołem Burnetta (zespół mleczno–alkaliczny) lub rzadszymi chorobami wrodzonymi (np. rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna).
• Do innych rzadszych przyczyn należą choroby ziarniniakowe, takie jak gruźlica czy sarkoidoza.
• Hiperkalcemia związana z nowotworami złośliwymi występuje zazwyczaj w przypadku następujących chorób:
  • szpiczak mnogi
  • chłoniak
  • osteolityczne przerzuty do kości.
• Hiperkalcemia może być też spowodowana wytwarzaniem peptydu strukturalnie zbliżonego do parathormonu (PTHrP), zwłaszcza w przypadku raka piersi i raka płuc.⁵

Procedury diagnostyczne

• Potwierdzenie hiperkalcemii poprzez określenie stężenia zjonizowanego wapnia oraz wapnia skorygowanego względem albumin.
• Wywiad.
• Przyjmowane leki, w tym przede wszystkim:
  • preparaty z wysoką dawką witaminy D (bardzo często przyjmowane bez zaleceń lekarskich)
  • diuretyki tiazydowe
  • lit
  • teofilina
  • teryparatyd.
• Zdiagnozowana choroba nowotworowa?
• Objawy B (gorączka, poty nocne, niezamierzona utrata masy ciała – objawy nieswoiste chłoniaka)?
• Laboratoryjne oznaczenie stężenia nietkniętej „kompletnej” formy parathormonu (intact PTH) (niedostępne w POZ), witaminy D (niedostępne w POZ) i TSH.
• W przebiegu hiperkalcemii parathormon jest tłumiony przez fizjologiczny mechanizm sprzężenia zwrotnego
  • podwyższone stężenie parathormonu świadczy o nadczynności przytarczyc
  • w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc stężenie jest zazwyczaj znacznie podwyższone, w przypadku wtórnej często tylko umiarkowanie podwyższone.
• Przedawkowanie witaminy D jako przyczyna hiperkalcemii?
• Niedobór witaminy D jako przyczyna wtórnej nadczynności przytarczyc? 
• Nadczynność tarczycy jako przyczyna hiperkalcemii?
• Badania markerów nowotworowych, w tym elektroforeza białek surowicy krwi i moczu (niedostępne w POZ).
• Elektroforeza pod kątem diagnostyki szpiczaka mnogiego.
• W przypadku prawidłowego lub podwyższonego poziomu parathormonu u młodych pacjentów:
  • Określenie wydalania wapnia z moczem:
    • w przypadku rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej niskie (stosunek wapń: klirens kreatyniny <0,01, oba parametry należy w tym celu oznaczyć równocześnie we krwi i w moczu oraz określić w mmol/l)
    • w przypadku pierwotnej nadczynności przytarczyc wysokie (stosunek >0,02).

Diagnostyka różnicowa

Pierwotna nadczynność przytarczyc (PNP)

• Patrz artykuł nadczynność przytarczyc.
• Przyczyny pierwotnej nadczynności przytarczyc:
  • gruczolak przytarczyc (80%)
  • przerost przytarczyc (15–20%)
  • rak przytarczyc (około 1%).
• Pierwotna nadczynność przytarczyc to choroba występująca sporadycznie, nieznaczna liczba przypadków jest spowodowana przez mnogą gruczolakowatość wewnątrzwydzielniczą (multiple endocrine neoplasia, MEN). Zapadalność wynosi 1 nowy przypadek na 1000 osób. Choroba częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn.
• Nadczynność przytarczyc powoduje zwiększone uwalnianie wapnia z kości, hiperkalcemię oraz zwiększoną resorpcję wsteczną wapnia w nerkach, a w efekcie zwiększone ryzyko kamicy nerkowej.
• Często bezobjawowa.
• Możliwe powikłania obejmują między innymi osteoporozę z patologicznymi złamaniami, kamicę nerkową, dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, zaparcia), nadciśnienie lub zapalenie trzustki.⁶
• Stężenia wapnia w surowicy, wapnia w moczu oraz parathormonu są podwyższone, stężenie fosforanów w moczu wysokie, a stężenie fosforanów w surowicy od niskiego do prawidłowego; aktywność fosfatazy alkalicznej prawidłowa lub lekko podwyższona.
• W przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc (WNP) występuje obniżone stężenie wapnia oraz podwyższone stężenie parathormonu. Najczęstszą przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc jest mniejsze wytwarzanie aktywnej witaminy D z powodu przewlekłej niewydolności nerek.

Choroby endokrynologiczne

• Nadczynność tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy (choroba Addisona) oraz akromegalia to oprócz nadczynności przytarczyc inne potencjalne endokrynologiczne przyczyny hiperkalcemii.

Choroby nowotworowe

• Hiperkalcemia występuje w przypadku nawet 30% wszystkich chorób nowotworowych, zazwyczaj dopiero w zaawansowanym stadium.
• Najczęstsze patomechanizmy:
  • paraneoplastyczne wydzielanie peptydów strukturalnie zbliżonych do parathormonu (PTHrP)
  • przerzuty osteolityczne.
• Równocześnie często występują ogólne objawy chorób o podłożu nowotworowym, takie jak objawy B, zmęczenie czy niedokrwistość.
• Częstość występowania poszczególnych nowotworów złośliwych jako przyczyny hiperkalcemii:
  • nowotwory płuc 25%
  • rak piersi 20%
  • szpiczak mnogi 10%
  • nowotwory głowy i szyi 8%
  • nowotwory układu moczowo–płciowego 8%
  • nowotwory przełyku 6%
  • nowotwory ginekologiczne 5%
  • chłoniaki złośliwe 5%
  • inne 13%.

Zespół Burnetta

• Może występować w przypadku dłuższego doustnego przyjmowania jednocześnie wapnia oraz preparatów zasadowych (np. leki zobojętniające kwasowość lub wodorowęglan w przypadku niewydolności nerek).⁷
  • Najczęściej występuje wskutek niewłaściwego przyjmowania preparatów z witaminą D oraz wapniem dostępnych bez recepty.
• Powoduje hiperkalcemię i zasadowicę (alkalozę); może także skutkować niewydolnością nerek.
• Trzecia najczęstsza przyczyna hiperkalcemii
  • Najczęstsza przyczyna u kobiet po okresie menopauzy (z powodu częstego przyjmowania preparatów z wapniem w ramach profilaktyki osteoporozy).
• Leczenie: rezygnacja z leków przyczyniających się do schorzenia oraz podawanie płynów w celu wyrównania nadmiaru wapnia.
• Profilaktyka: codzienna łączna dawka wapnia nie może przekraczać 1,2–1,5 g.

Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna

• Mutacja genu receptora wapniowego (calcium–sensing receptor, CaSR) w komórkach przytarczyc oraz nefronach nerki.
  • Zaburzona transdukcja sygnału receptora powoduje niewystarczającą supresję PTH oraz ograniczone wydalanie wapnia przez nerki.
• Hiperkalcemia od wieku dziecięcego.
• Wyniki badań laboratoryjnych: podwyższone stężenie PTH oraz hipokalciuria.

Przyjmowane leki

• Informacje na temat leków, które mogą wywołać hiperkalcemię, można znaleźć w części Wywiad w sekcji procedury diagnostyczne.
• Należy zwrócić uwagę zwłaszcza na preparaty z witaminą D przyjmowane coraz częściej bez zalecenia lekarza.

Choroby ziarniniakowe

• Przypuszczalnie wzmożona ekspresja enzymu 1–hydroksylazy w komórkach ziarniniaka, a w konsekwencji konwersja witaminy D do  postaci aktywnej.
• Choroby ziarniniakowe, np. sarkoidoza lub gruźlica.

Unieruchomienie

• Dłuższe unieruchomienie może powodować osteoporozę, której towarzyszy demineralizacja kości i nasilone uwalnianie wapnia.

Badania uzupełniające

Diagnostyka specjalistyczna

W przypadku podejrzenia pierwotnej nadczynności przytarczyc

• Wyniki badań laboratoryjnych: podwyższone stężenie nietkniętej formy parathormonu (intact PTH).
• Diagnostyka obrazowa w celu wykrycia powiększonych przytarczyc
  • Badanie USG lub scyntygrafia radionuklidowa, ewentualnie tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny (szyi i klatki piersiowej).

W przypadku podejrzenia hiperkalcemii wywołanej nowotworem złośliwym 

• Wyniki badań laboratoryjnych: obniżone stężenie nietkniętej postaci parathormonu (intact PTH); w przypadku przerzutów osteolitycznych często podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej.
• Kompleksowe badania w celu potwierdzenia choroby nowotworowej, np. badanie rentgenowskie klatki piersiowej, USG jamy brzusznej, elektroforeza surowicy i moczu (niedostępne w POZ), kolonoskopia, gastroskopia, badanie ginekologiczne, oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego PSA (prostate specific antigen).

Wskazania do skierowania do specjalisty/szpitala

• Wszystkich pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzoną pierwotną nadczynnością przytarczyc (wysokie stężenie wapnia i PTH) należy skierować do endokrynologa.
• W przypadku podejrzenia wtórnej nadczynności przytarczyc spowodowanej niedoborem witaminy D można początkowo rozważyć suplementację.
• Leczenie ambulatoryjne jest uzasadnione jedynie w przypadku łagodnej postaci hiperkalcemii (<3,0 mmol/l); cięższe przypadki wymagają hospitalizacji.
  • Pilne hospitalizacja jest konieczna zwłaszcza w przypadku przełomu hiperkalcemicznego przy stężeniu wapnia >3,5 mmol/l.

Leczenie

Ogólne informacje o leczeniu

• W pierwszej kolejności należy wyrównać hiperkalcemię, co pozwoli opanować objawy i uniknąć powikłań.
• Następnie należy ustalić przyczyny i rozpocząć leczenie przyczynowe.
• W przypadku hiperkalcemii nie należy przyjmować preparatów zawierających naparstnicę
  • znaczne wzmocnienie działania wskutek efektu synergii.
• Inne metody, które zazwyczaj są przydatne w leczeniu hiperkalcemii:
  • ograniczenie spożycia wapnia
  • spożywanie większej ilości płynów
  • odstawienie leków powodujących wzrost poziomu wapnia (np. diuretyków tiazydowych).
• Inne poniżej wymienione metody należy stosować w przypadku poważniejszych przypadków hiperkalcemii jedynie podczas leczenia szpitalnego.

Działania doraźne dające szybkie efekty

• Zwiększenie objętości izotonicznym roztworem NaCl
  • wielomocz w przebiegu hiperkalcemii
  • uwaga: wymuszona diureza nie jest obecnie stosowana!
• Podskórne lub domięśniowe podawanie kalcytoniny (4–8 IU/kg m.c.)
  • zwiększa usuwanie wapnia przez nerki oraz ogranicza resorpcję kostną.
  • zawsze w połączeniu z glikokortykosteroidami.

Działania przynoszące efekt po około 48 godzinach

• Glikokortykosteroidy (np. prednizolon 20–40 mg na dobę)
  • antagonizują działanie kalcytriolu w jelicie, umożliwiając ograniczenie wchłaniania wapnia
  • wydłużenie okresu działania kalcytoniny poprzez zwiększenie ekspresji receptorów
  • zastosowanie przede wszystkim w przypadku chorób hematologicznych, takich jak szpiczak czy chłoniak.
• Bisfosfoniany
  • ograniczenie uwalniania wapnia z kości
  • 4 mg kwasu zoledronowego, 6 mg kwasu ibandronowego lub 30–90 mg kwasu pamidronowego.
• Denosumab
  • przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z receptorem RANKL i zapobiega różnicowaniu osteoklastów.
  • 120 mg dożylnie.

Ostateczny środek

• W przypadku, gdy powyższe metody nie dadzą zadowalającego efektu: hemodializa.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Podwyższone stężenie wapnia.

Ilustracje

Utrzymująca się przez dłuższy czas hiperkalcemia może spowodować niewydolność nerek oraz odkładanie złogów wapnia w skórze, czyli kalcynozę skóry.