Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Nowotwór złośliwy w tkance piersi.
• Dominującą formą nowotworów są raki, ale zdarzają się również mięsaki (<1%).
• Początkowe stadia nowotworu piersi
  • rak przewodowy in situ (ductal carcinoma in situ – DCIS)
  • rak zrazikowy in situ (lobular carcinoma in situ – LCIS); obecnie stosowana nazwa: zrazikowa neoplazja wewnątrznabłonkowa (lobular intraepithelial neoplasia – LIN).

Epidemiologia

• Najczęstszy nowotwór złośliwy u kobiet. Stanowi około 30% wszystkich nowotworów u kobiet.
• Zapadalność
  • Współczynnik zachorowalności w Polsce wynosi około 53 na 100 000 osób, standaryzowany współczynnik umieralności 15/100 000.
  • Co roku stwierdza się w kraju około 140 przypadków raka piersi u mężczyzn.¹
  • W Polsce współczynnik zachorowalności zwiększa się, umieralność utrzymuje się na stałym poziomie.
• Ryzyko przez całe życie
  • Skumulowane ryzyko zachorowania na nowotwór piersi w wieku 75 lat wynosi około 5%.
• Wiek
  • Mediana wieku zachorowania wynosi 64 lata.
  • W momencie pierwszego rozpoznania prawie 30% chorych ma mniej niż 55 lat, około 10% ma mniej niż 45 lat, a poniżej 1% ma mniej niż 35 lat.

Etiologia i patogeneza

• W 90% przypadków przyczyna choroby nie jest znana, ale najprawdopodobniej jest ona wieloczynnikowa.
• W 5–10% przypadków czynniki genetyczne mają zasadnicze znaczenie.
• W 80-90% przypadków nowotwór piersi rozwija się w nabłonku przewodów mlecznych jako tzw. rak przewodowy.
• Ekspozycja na estrogeny jest uważana za istotny czynnik ryzyka rozwoju nowotworu piersi.
• 70–80% przypadków raków inwazyjnych to raki przewodowe naciekające.
• 10–20% stanowi typ zrazikowy naciekający.
• Do rzadszych typów należą np. rak cewkowaty, śluzotwórczy, gruczołowo–torbielowaty, mikrobrodawkowaty i rdzeniasty.

Histologia

• Stany przedrakowe
  • hiperplazja nabłonka zrazikowa i przewodowa bez atypii
  • hiperplazja nabłonka zrazikowa i przewodowa z atypią
  • zrazikowa neoplazja wewnątrznabłonkowa (LIN)
  • rak przewodowy in situ (DCIS), stopień 1–3 (skala Van Nuys).
• Guzy inwazyjne
  
• inwazyjny rak zrazikowy
• raki cewkowate, śluzowe i rdzeniaste
• guzy sarkomatoidalne (<1%).
• Podtypy molekularne
  
  • luminalny A
  • luminalny B
  • HER2 dodatnie nieluminarne
  • bazalny (trójujemny).

Czynniki predysponujące

• Wiek
  • Średni wiek zachorowania wynosi 64 lata. Prawie 30% wszystkich kobiet w momencie rozpoznania ma mniej niż 55 lat.
• Zmiany przedrakowe
  • Atypowa hiperplazja (wewnątrz)przewodowa (ADH): 4 do 5 razy podwyższone ryzyko wystąpienia raka.
  • Rak przewodowy in situ (DCIS): 19% wzrost ryzyka rozwoju raka inwazyjnego w ciągu 20 lat.
  • Nowotwór zrazikowy (LIN, dawniej atypowa hiperplazja zrazikowa i rak zrazikowy in situ): około 3–krotnie podwyższone ryzyko wystąpienia raka inwazyjnego
    • Często wieloośrodkowa (46–85%) i obustronna (30–67%). 
• Nowotwór piersi w wywiadzie rodzinnym
  • Jeśli nowotwór wystąpił u krewnej pierwszego stopnia, ryzyko wzrasta 2–krotnie. Jeśli ta krewna zachorowała przed 50. rokiem życia, ryzyko wzrasta jeszcze bardziej.²
  • Ryzyko względne (relative risk – RR) według liczby krewnych pierwszego stopnia z nowotworem piersi:
    • 1 – RR 2,14 (50 lat)
    • 2 – RR 3,84 (50 lat)
    • 3 – RR 12,05 (50 lat).
  • Ryzyko względne według wieku dotkniętych chorobą krewnych pierwszego stopnia:
    • <50 lat w momencie rozpoznania – RR 2,17
    • >50 lat w momencie pierwszego rozpoznania – RR 1,68.
• Czynniki genetyczne
  • W niektórych przypadkach zachorowań na raka w rodzinie pewną rolę odgrywają mutacje genetyczne.
  • Prawdopodobieństwo bycia nosicielką mutacji predysponujących do zachorowania na nowotwór piersi wzrasta tym bardziej, im więcej członków rodziny zachoruje na nowotwór piersi.
  • Jeśli nowotwór piersi wystąpi u krewnego płci męskiej, kobiety są bardziej narażone na zachorowanie.
  • Najczęstsze mutacje: mutacja genu BRCA1 lub BRCA2
    • Choroba występuje średnio 20 lat wcześniej niż u kobiet bez tej mutacji.
    • Dożywotnie ryzyko zachorowania na nowotwór piersi wynosi 50–80%, a na raka jajnika – 10–40%.
    • Skumulowane ryzyko w wieku 70 lat z mutacją BRCA1 wynosi 65% dla nowotworu piersi i 39% dla raka jajnika. W przypadku mutacji BRCA2 odpowiednio 45% i 11%.
• Ciąże
  • Nierodzące lub te, które urodziły pierwsze dziecko po 35. roku życia, mają 1,5–krotne ryzyko w porównaniu z wielorodzącymi.
• Karmienie piersią
  • Ryzyko wystąpienia nowotworu piersi zmniejsza się wraz ze wzrostem czasu karmienia piersią.
  • Karmienie piersią przez ponad rok wydaje się zmniejszać ryzyko wystąpienia nowotworu piersi u kobiet z mutacją BRCA1 (OR = 0,55; 95% KI = 0,38–0,80; p = 0,001), natomiast karmienie piersią przez ponad rok nie ma istotnego wpływu na ryzyko u kobiet z mutacją BRCA2 (OR = 0,95; 95% KI = 0,56–1,59; p = 0,83).
• Wczesna pierwsza miesiączka i późna menopauza podwyższają ryzyko.
• Wywiad lekarski
  • Nowotwór w jednej piersi podwyższa ryzyko rozwoju nowotworu w drugiej piersi.
• Leczenie hormonalne
  • Długotrwałe leczenie HTZ (hormonalną terapią zastępczą) po menopauzie przez ponad 5 lat zwiększa śmiertelność z powodu nowotworu piersi około 1,5–krotnie.
  • Istnieją sprzeczne dane na temat ryzyka związanego z leczeniem naturalnymi estrogenami.
  • Ryzyko w przypadku tibolonu, jest tak samo wysokie, jak w przypadku estrogenów.
  • Brak wzrostu ryzyka w przypadku stosowania wkładki hormonalnej (lewonorgestrel).
  • Brak danych na temat wzrostu ryzyka w przypadku stosowania leków zwiększających płodność.^3-5 Wydaje się, że w przypadku leczenia przed 30. rokiem życia ryzyko może jednak wzrosnąć.
  • Starsze środki antykoncepcyjne prowadzą do 14% wzrostu ryzyka na każde 10 lat stosowania. Powszechnie stosowane obecnie preparaty łączące estrogeny i gestageny nie mają wpływu na to ryzyko.⁶
• Inne czynniki
  • Spożywanie alkoholu prowadzi do wzrostu ryzyka wystąpienia raków wykazujących obecność receptorów hormonalnych. Wraz ze wzrostem spożywania alkoholu od 10 g dziennie ryzyko wzrasta o 7–15%, przy nadmiernym spożywaniu nawet o 40–50%.⁷
  • Nadwaga prowadzi do wzrostu ryzyka u kobiet po menopauzie, ale nie u kobiet przed menopauzą, jeśli jest to jedyny czynnik.
  • Palenie tytoniu jest związane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwór piersi, a ryzyko to wzrasta wraz z czasem trwania i intensywnością palenia.
    • Bierne palenie przez długi czas również zwiększa ryzyko.
  • Ftalany
    • W dużym duńskim badaniu kohortowym wykazano, że stosowanie leków zawierających ftalany nie prowadziło do ogólnego podwyższonego ryzyka nowotworu piersi. Jednak w przypadku przyjmowania wysokich dawek ftalanu dibutylu (od dawki skumulowanej 10 000 mg) stwierdzono wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu piersi (HR 1,9).⁸
  • Praca w nocy może być związana z podwyższonym ryzykiem nowotworu piersi, ale dane są sprzeczne.⁹
• Radioterapia w obrębie klatki piersiowej w przebiegu choroby nowotworowej w okresie dorastania
  • Ryzyko zmienia się w zależności od dawki i napromienianego obszaru.
  • Ryzyko rozwoju nowotworu piersi wzrasta stale począwszy od 8. roku po radioterapii.
  • Zachorowalność na nowotwór piersi po 20–30 latach od wcześniejszej radioterapii sięga 12–26%.
  • U kobiet, które były poddawane naświetlaniu przed 20. rokiem życia, nowotwór piersi rozwijał się średnio w wieku 35 lat. Jeśli naświetlanie miało miejsce po 20. roku życia, średni wiek zachorowania wynosi 40–45 lat.
  • U pacjentek po wcześniejszej radioterapii okolicy klatki piersiowej, obustronne raki występują częściej niż w populacji ogólnej.
  • Indywidualne monitorowanie stanu zdrowia jest zasadne w przypadku tej grupy pacjentek.

ICD–10

• C50 Nowotwór złośliwy piersi.
  • C50.0 Brodawka i otoczka brodawki sutkowej.
  • C50.1 Centralna część piersi.
  • C50.2 Kwadrant górny wewnętrzny piersi.
  • C50.3 Kwadrant dolny wewnętrzny piersi.
  • C50.4 Kwadrant górny zewnętrzny piersi.
  • C50.5 Kwadrant dolny zewnętrzny piersi.
  • C50.6 Część pachowa piersi.
  • C50.8 Zmiana przekraczająca granice jednego umiejscowienia w obrębie piersi.
  • C50.9 Pierś, umiejscowienie nieokreślone.
• D05.- Rak in situ piersi.  
  
  • D05.0 Rak zrazikowy in situ.
  • D05.1 Rak wewnątrzprzewodowy in situ.
  • D05.7 Inny rak piersi in situ.
  • D05.9 Rak in situ piersi, nieokreślony.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Stwierdzenie guzka w piersi podejrzanego o charakter złośliwy.
• Mammografia potwierdzająca podejrzenie.
• Biopsja i badania histopatologiczne potwierdzające rozpoznanie.

Diagnostyka różnicowa

• Dysplazja piersi.
• Włókniakogruczolak.
• Fibroadenomatoza.
• Brodawczak wewnątrzprzewodowy.
• Tłuszczak.
• Martwica tkanki tłuszczowej.
• Torbiel.
• Zapalenie sutka.

Wywiad lekarski

• Nowotwór piersi jest coraz częściej wykrywany w stadium bezobjawowym podczas badania mammograficznego.
• Najczęściej pacjentka szuka porady lekarskiej, z powodu zauważenia guzka w samobadaniu (guzek w piersi).
• Rzadsze objawy to ból piersi, wyciek z brodawek sutkowych, zmiany brodawek sutkowych (wciągnięcie, zaczerwienienie), zmiany skórne lub sączące rany.

Wywiad ginekologiczny

• Występowanie nowotworu piersi i/lub raka jajnika u krewnych pierwszego stopnia (matka, siostra, córka).
• Menstruacja: wiek w momencie wystąpienia pierwszej miesiączki, wiek w momencie wystąpienia menopauzy.
• Wiek w trakcie pierwszego porodu, liczba dzieci, okresy karmienia piersią.
• Wcześniejsze choroby piersi, ewentualnie wcześniejszy wynik biopsji.
• Aktualne guzy/guzki wykryte w samobadaniu przez pacjentki lub przypadkowo przez lekarza rodzinnego (tj. podczas mammografii).
• Stosowanie preparatów hormonalnych.

Badanie fizykalne

• Systematyczna ocena i badanie palpacyjne piersi, dołów pachowych oraz dołów nad– i podobojczykowych stanowią podstawę dalszej diagnostyki.
• Ocena
  • Zmiany skórne lub zarysu piersi są często widoczne po uniesieniu ramion lub wyciągnięciu rąk nad głowę.
  • Możliwe odchylenia: wciągnięcie skóry, retrakcja brodawek, obrzęk limfatyczny (skórka pomarańczowa, peau d'orange), przebarwienia skóry, owrzodzenia, cechy stanu zapalnego, wyciek z brodawki.
• Palpacja
  • 60% wszystkich guzów jest wyczuwalnych w badaniu palpacyjnym w zewnętrznym górnym kwadrancie.  
  • Guzy o nieregularnym kształcie, twardej i guzowatej konsystencji naciekają tkanki nad/pod ewentualnie cofniętą brodawkę.
  • Patologicznie zmienione węzły chłonne są wyczuwalne pod pachami; może występować obrzęk limfatyczny kończyny górnej.
• Specjalne wyniki
  • Rak Pageta
    • Jest zlokalizowany w okolicy brodawki sutkowej i wyglądem przypomina zapalenie skóry lub zakażenie bakteryjne.
  • Rak zapalny piersi
    • Występuje u 1–5% pacjentek, wariant agresywny dotyczący głównie młodych kobiet.
    • Rozproszony, wyglądem przypomina zakażenie bakteryjne.
    • Cała pierś lub jej fragmenty są zaczerwienione, tkliwe i obrzęknięte jak w przypadku zapalenia sutka.
  • Objawy zaawansowanego nowotworu piersi
    • Ból pleców lub kości jako objaw przerzutów do kości.
    • Duszność jako objaw rozsiewu do płuc.
    • Nudności i dyskomfort w jamie brzusznej, ewentualnie żółtaczka jako objaw rozsiewu do wątroby.
    • Kacheksja może wystąpić nawet przed postawieniem rozpoznania.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Skierowanie do dalszej diagnostyki w przypadku podejrzenia nowotworu piersi w oparciu o badanie przedmiotowe.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Jeśli istnieje uzasadnione podejrzenie nowotworu piersi, kobieta jest kierowana do specjalisty lub centrum leczenia chorób piersi.
• Powody uzasadniające podejrzenie nowotworu piersi:
  • wyczuwalny palpacyjnie, podejrzany guz
  • nowo powstałe wciągnięcie brodawki sutkowej
  • nowo powstałe wciągnięcie skóry
  • rany/wyprysk na brodawce sutkowej/cechy stanu zapalnego
  • wyciek z brodawki sutkowej
  • podejrzane, wyczuwalne palpacyjnie węzły chłonne pod pachami
  • podejrzane wyniki diagnostyki obrazowej  
  • cechy przerzutów do węzłów pachowych o nieznanym punkcie wyjścia.

Diagnostyka specjalistyczna

Podstawowe badania w przypadku podejrzenia nowotworu piersi

• Badanie przedmiotowe z oceną wzrokową i palpacją piersi oraz okolicznych węzłów chłonnych
• Mammografia
  • Standardem jest mammografia cyfrowa, która charakteryzuje się większą skutecznością niż mammografia z detektorem filmowym.¹⁰
  • Parametry mammografii cyfrowej¹¹
    • czułość 89%
    • swoistość 72%.
  • U kobiet w wieku 40 lat i starszych z wynikami badań przedmiotowych budzących zastrzeżenia, zalecana jest mammografia jako badanie obrazowe pierwszego wyboru.
  • U kobiet z dużą gęstością tkanki gruczołowej i ograniczoną możliwością oceny mammograficznej, zaleca się wykonanie dodatkowej ultrasonografii.
  • Wyniki mammografii są klasyfikowane według systemu BI–RADS. Gęstość miąższu gruczołowego opisywana jest za pomocą klasyfikacji ACR oraz opisowo według BI–RADS. Jak dotąd nie ma obiektywnych kryteriów znormalizowanego pomiaru gęstości. Ogranicza to wiarygodność zaleceń dotyczących stosowania procedur obrazowych oprócz przesiewowych badań mammograficznych.

Badanie ultrasonograficzne

• Ultrasonografia jest zalecana jako badanie dodatkowe w przypadku niejasnych wyników obrazowania i u kobiet poniżej 40. roku życia.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (RM)

• RM nie jest zalecany jako rutynowe badanie, częściowo dlatego, że często daje fałszywie dodatnie wyniki.
• W pojedynczych przypadkach, jak wymieniono poniżej, RM z kontrastem może poprawić rozpoznanie rozsiewu miejscowego, jak również podjęcie decyzji terapeutycznej.
• Stan po biopsji przezskórnej z wynikiem łagodnym, ale brak zgodności między wynikami badań radiologicznych i histopatologicznych.
• Budzące zastrzeżenia wyniki badania palpacyjnego bez wystarczającej korelacji mammograficznej i ultrasonograficznej.
• Budzące zastrzeżenia wyniki mammografii lub ultrasonografii, w przypadku których wykonanie biopsji przezskórnej nie jest zasadne.
• Ewentualnie do przedoperacyjnej oceny stopnia zaawansowania guza.

Biopsja

• Diagnostyka patomorfologiczna materiału biopsyjnego w przypadku wyników badań obrazowych budzących zastrzeżenia, także w przypadku występowania ognisk mikrozwapnień
• zalecane metody badania:
  • biopsja gruboigłowa
  • biopsja cienkoigłowa
• biopsja wspomagana próżniowo
• otwarta biopsja wycinająca.

Markery nowotworowe

• Nie zaleca się oznaczania markerów nowotworowych w celu dalszej diagnostyki u pacjentek z wynikami budzącymi zastrzeżenia.

Ocena stopnia zaawansowania

• U pacjentek bez objawów przerzutów od II stopnia według UICC ze zwiększonym ryzykiem oraz III i IV, należy ocenić stopień zaawansowania choroby (płuca, wątroba, szkielet).
• W przypadku podejrzenia przerzutów w oparciu o badanie przedmiotowe, należy dokonać obrazowej oceny stopnia zaawansowania.
• Badanie klasyfikacyjne służy do określenia rozsiewu guza. We wczesnych stadiach guza (UICC <II) nie zaleca się poszukiwania przerzutów odległych ze względu na niską częstość występowania. 
• Ocena stopnia zaawansowania (tj. TK klatki piersiowej/jamy brzusznej + scyntygrafia kości) – tylko u pacjentek z:
  • podwyższonym ryzykiem przerzutów (N+, >T2) 
  • agresywną biologią guza (np. HER2+, potrójnie ujemny) 
  • klinicznym podejrzeniem przerzutów  
  • planowaną decyzją dotyczącą chemioterapii.
• W razie potrzeby, w celu pogłębienia diagnostyki w przypadku niejednoznacznych wyników: badania PET lub PET–CT.
• Ze względu na stosunkowo niską czułość i swoistość, RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej nie są już brane pod uwagę jako podstawowe badania klasyfikacyjne.

Badanie śródoperacyjne

• Biopsja
  • lokalizacja, wielkość i zaawansowanie miejscowe guza
  • typ histologiczny i stopień złośliwości histologicznej.
• Operacja
  • margines resekcji (w przypadku raków inwazyjnych i DCIS), odległość od guza w milimetrach
  • naciekanie okolicznych naczyń  
  • badanie ekspresji receptorów hormonalnych w materiale pozabiegowym
    • stan ER lub PgR (w przypadku DCIS i raków inwazyjnych)
    • stan HER2
    • w razie potrzeby analiza Ki–67 (marker proliferacji) w przypadku raków inwazyjnych.
• Mikrozwapnienia.

Leczenie

Cele leczenia

• Leczenie radykalne.
• Jeżeli nie jest możliwe: leczenie paliatywne z przedłużeniem przeżycia.
• Poprawa jakości życia.
• Optymalizacja efektu estetycznego i minimalizacja stresu psychospołecznego.

Ogólne informacje o leczeniu

Planowanie terapii

• W zależności od stadium i cech molekularnych guza, w ramach interdyscyplinarnego konsylium onkologicznego jest opracowywany indywidualny plan terapii. Inne czynniki wpływające na decyzję o rodzaju leczenia:
• wiek, choroby współistniejące
• cele lecznicze i preferencje pacjentki.
• Możliwości terapeutyczne – w zależności od stadium:
  • metody chirurgiczne
  • radioterapia
  • farmakoterapia.

Schematy leczenia

Leczenie DCIS

• Mastektomia
  • Wskaźnik 10–letniego przeżycia bez nawrotów po zabiegu wynosi prawie 100%.
• Operacja oszczędzająca pierś
  • 10–15% leczonych doświadcza nawrotu choroby w ciągu 10 lat.
  • Według badań długofalowych brak zwiększonej śmiertelności z powodu raka.
  • Z radioterapią adjuwantową
    • Zmniejsza ryzyko nawrotu miejscowego nawet o 50% (Ia).
    • Tylko niewielka korzyść w porównaniu z samą operacją oszczędzającą piersi.
    • Decyzja według indywidualnego profilu ryzyka (B).
• Ewentualnie terapia hormonalna.

Miejscowo inwazyjny nowotwór piersi

• Definiowany jest jako:
  • Do T2N1M0: wielkość guza >2 cm i ≤5 cm, przerzuty do ruchomych tożstronnych węzłów chłonnych pachowych, brak przerzutów odległych.
  • Do T3N0M0: wielkość guza >5 cm, brak zajęcia węzłów chłonnych, brak przerzutów odległych.
• Leczenie: resekcja chirurgiczna
  • Możliwa jest zarówno terapia oszczędzająca pierś (breast conservin therapy – BCT), jak i zmodyfikowana radykalna mastektomia (modified radical mastectomy – MRM).
  • Połączenie BCT i radioterapii adjuwantowej jest równoważne z MRM pod względem śmiertelności.
  • Chemoterapia adjuwantowa
    • ewentualnie w połączeniu z trastuzumabem.
  • Adjuwantowa radioterapia.
  • Adjuwantowa hormonoterapia 
    • w przypadku kobiet przed menopauzą: tamoksyfen
    • w przypadku kobiet po okresie menopauzy: tamoksyfen i/lub inhibitor aromatazy.

Nowotwór piersi miejscowo zaawansowany

• Nowotwór piersi miejscowo zaawansowany definiowany jest jako:
  • T3 guz pierwotny o wielkości >5 cm w badaniu przedmiotowym, ultrasonograficznym lub mammograficznym
  • T4 guz z naciekiem skóry, brodawki lub mięśni albo rak zapalny
  • N2–3 przerzuty do węzłów chłonnych pachowych, klinicznie lub obrazowo wykrywalne przerzuty do węzłów chłonnych podobojczykowych, nadobojczykowych lub w okolicy przymostkowej
  • wykluczenie przerzutów odległych.
• Leczenie
  • Pierwotne leczenie systemowe (neoadjuwantowe) po przeprowadzeniu dokładnej diagnostyki i określeniu stopnia zaawansowania choroby.
  • Różne kombinacje leków cytostatycznych.
  • W przypadku HER2–dodatnich guzów w połączeniu z trastuzumabem.
  • U starszych pacjentek i w przypadku guzów wolno proliferujących możliwe jest zastosowanie neoadjuwantowej terapii hormonalnej.
  • Po leczeniu neoadjuwantowym operacja, jeśli możliwa jest resekcja R0 lub radioterapia.
  • Następnie, w razie wskazań, farmakoterapia adjuwantowa zgodnie z powyższym opisem i ewentualnie radioterapia.
• Immunoterapia ogólnoustrojowa
  • Inhibitor immunologicznych punktów kontrolnych + ewentualnie chemioterapia
    
    • blokada PD–L1 za pomocą pembrolizumabu lub atezolizumabu
    • w razie potrzeby + chemioterapia z zastosowaniem paklitakselu lub nab–paklitakselu lub karboplatyny/gemcytabiny
    • inhibitor PD–L1 i równoczesna chemioterapia w zależności od statusu PD–L1 IC (ekspresja PD–L1 na komórkach odpornościowych naciekających guz).

Leczenie chirurgiczne

• Najważniejszy sposób leczenia w kontekście wyleczenia i czasu przeżycia.
• Jest uzupełniane leczeniem adjuwantowym według określonych kryteriów (klasyfikacja TNM i klasyfikacja stadium zaawansowania).
• W celu zapobiegania powikłaniom miejscowym leczenie chirurgiczne może być zasadne także w stadium przerzutowym.
• W przypadku intencji wyleczenia, celem jest resekcja radykalna.
• Rodzaje operacji:
  
  • operacja oszczędzająca pierś (BCT) w zależności od rozmiaru i lokalizacji guza pierwotnego i preferencji pacjentki
  • biopsja węzła wartowniczego (sentinel node biopsy – SNB) i/lub resekcja węzłów chłonnych pachowych
  • rekonstrukcja piersi.

Farmakoterapia: nowotwór piersi we wczesnym stadium – pierwotnie operacyjny

Wskazania do adjuwantowego leczenia systemowego

• Jako uzupełnienie leczenia operacyjnego w przypadku:
  • guzów HER2–dodatnich
  • guzów o niepewnej wrażliwości lub niewrażliwych na leczenie endokrynne (ER– i PgR–negatywnych)
  • guzów z przerzutami do węzłów chłonnych
  • G III
  • młodego wieku w momencie wystąpienia choroby (<35 r.ż.).

Metody leczenia

• Leczenie hormonalne (tylko guzy wykazujące obecność receptorów hormonalnych) po chemioterapii adjuwantowej, jeśli była przeprowadzona.
  • Czas trwania co najmniej 5 lat, w przypadku zwiększonego ryzyka nawrotu przedłużenie do 10 lat.
  • Przeciwestrogenowe  
    • tamoksyfen 20 mg 1 x dziennie przez 5 lat
    • skuteczny u kobiet przed i po menopauzie.
  • Inhibitory aromatazy: letrozol, anastrozol, eksemestan
    • wskazane tylko u kobiet po menopauzie.
  • Analog GnRH
    • Może być stosowany w celu wywołania supresji jajników, jako oszczędzająca płodność alternatywa dla resekcji jajników u kobiet przed menopauzą chorych na raka z obecnym receptorem estrogenowym (ER), które nie mogą lub nie chcą przyjmować tamoksyfenu (Ib/C).
  • Uwaga: po chemioterapii pacjentka może być przejściowo w stanie pomenopauzalnym, w razie potrzeby przeprowadzić analizę i kontrolę stanu hormonalnego podczas badania ginekologicznego!
  • Możliwe schematy leczenia pacjentek po menopauzie:
    • pierwotne podawanie inhibitorów aromatazy przez 5 lat
    • pierwotne podawanie tamoksyfenu przez 2–3 lata, następnie przejście na inhibitory aromatazy
    • podawanie tylko tamoksyfenu (strategia mniej skuteczna pod względem częstości nawrotów).
  • Poszczególne substancje różnią się profilem działań niepożądanych, w razie potrzeby należy dostosować rodzaj leku i jego dawkę do współistniejących chorób i preferencji pacjentki, a jeśli dolegliwości utrzymują się pomimo dobrej terapii wspomagającej – zmienić.
• Cytostatyki
  • zwykle terapia skojarzona różnymi cytostatykami przez około 3 miesiące.
• Trastuzumab
  • przeciwciało monoklonalne, dołączane do leczenia cytostatycznego w przypadku guzów HER2–dodatnich.

Wapń/ witamina D

• 1000 mg/800 j.m. na dobę u wszystkich pacjentek przyjmujących inhibitory aromatazy.

Bisfosfoniany

• Wydłużenie przeżycia bez przerzutów do kości i przeżycia całkowitego u pacjentek z nowotworem piersi po menopauzie oraz u pacjentek przed menopauzą poddanych supresji jajników (pozarejestracyjnie).
• W przypadku osteoporozy, zwiększonego ryzyka osteoporozy.
• W celu zapobiegania powikłaniom w układzie kostnym w przypadku nowotworów z przerzutami do kości.

Denosumab

• W celu zmniejszenia ryzyka złamań w ramach terapii hormonalnej.

Radioterapia

• Wskazania:
  • Po operacji oszczędzającej pierś
    • W ciągu 6–8 tygodni po operacji lub w ciągu 3–4 tygodni po zakończeniu chemioterapii.
    • Dotyczy również pacjentek, które przeszły pierwotną rekonstrukcję z umieszczeniem implantu.
  • W przypadku dużego guza pierwotnego (T>50 mm).
  • W przypadku cechy N+.
  • W przypadku DCIS w zależności od indywidualnego profilu ryzyka.
  • Ewentualnie po mastektomii w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu miejscowego i poprawy przeżycia całkowitego u chorych z wysokim ryzykiem tego nawrotu.
• Działania niepożądane:
  
  • zapalenie skóry (pielęgnacja skóry w porozumieniu z radioonkologiem)
  • popromienne zapalenie płuc
  • kardiotoksyczność, czasem z długofalowymi konsekwencjami (choroba wieńcowa, itp.)
  • prawdopodobieństwo i skala powikłań znacznie zmniejszone dzięki bardziej nowoczesnym protokołom radioterapii.

Leczenie nawrotu miejscowego

• Jeśli nie wykryto przerzutów odległych, celem jest wyleczenie lub długoterminowa kontrola choroby.
• Decyzję o metodzie leczenia podejmuje wielodyscyplinarny zespół składający się z onkologów, chirurgów, radiologów i ewentualnie chirurgów plastycznych.
• Leczenie i rokowanie zależą od sposobu leczenia pierwotnego, lokalizacji nawrotu, odstępu czasu między leczeniem pierwotnym, a nawrotem oraz charakterystyki molekularnej nawrotu.

 Przerzuty odległe

• Leczenie operacyjne przeprowadza się tylko w celu utrzymania miejscowej kontroli choroby.
• W przypadku nawrotu, w miarę możliwości powtórzenie biopsji w celu określenia cech guza (status receptorowy, obecność HER2 – możliwa zmiana w stosunku do guza pierwotnego).
• Metody leczenia hormonalnego w przypadku guzów wykazujących obecność receptorów hormonalnych:
• inhibitor aromatazy jako lek pierwszego wyboru w przypadku kobiet po menopauzie
• tamoksyfen
• fulwestrant
• ewentualnie gestageny w dużych dawkach
• w zależności od progresji pod wpływem niesteroidowego inhibitora aromatazy – ewentualnie terapia skojarzona:
  • letrozol + palbocyklib (inhibitor CDK4/6)
  • fulwestrant + palbocyklib
  • eksemestan + ewerolimus (inhibitor mTOR).
• Leczenie cytostatyczne może być pierwszym wyborem w indywidualnych przypadkach, np. gdy progresja następuje szczególnie szybko lub gdy istotnym zagrożeniem są przerzuty.
• Rak HER2–dodatni
  • terapia pierwszego rzutu: trastuzumab lub pertuzumab i taksan (Ib/B) (uwaga: unikać skojarzenia z antracyklinami ze względu na ryzyko kardiotoksyczności!)
  • terapia drugiego rzutu: T–DM1 (przeciwciało-lek: trastuzumab–emtanzyna).
• Bisfosfoniany
  • W przypadku przerzutów osteolitycznych do kości, podawane dodatkowo jako dodatkowe leczenie łącznie z leczeniem hormonalnym lub cytostatykami.
  • Celem jest zapobieganie progresji przerzutów do kości, zmniejszenie bólu, poprawa jakości życia i ograniczenie zdarzeń związanych z układem kostnym (np. złamania patologiczne).
• Radioterapia i leczenie chirurgiczne w przypadku wskazań do objęcia opieką paliatywną.
• Radioterapia paliatywna jest często wskazana w przypadku:
  • przerzutów do kości
  • przerzutów do OUN.

Szczególne sytuacje terapeutyczne

Starsze pacjentki

• Powinny być zasadniczo leczone w taki sam sposób, jak pacjentki młodsze, ale z uwzględnieniem chorób współistniejących i ograniczonej oczekiwanej dalszej długości życia.
• Liczy się wiek biologiczny, a nie chronologiczny.

Kobiety w ciąży

• Ścisła współpraca chirurgów, ginekologów, onkologów i pediatrów.
• Operacja w okresie ciąży jest możliwa, natomiast chemioterapia ogólnoustrojowa w miarę możliwości dopiero po zakończeniu ciąży.
• Terapia hormonalna jest przeciwwskazana w okresie ciąży.
• W indywidualnych przypadkach można rozważyć leczenie adjuwantowe w II i III trymestrze.
• Ewentualnie, w miarę możliwości, poród poprzez cięcie cesarskie przed planowanym leczeniem adjuwantowym.

Mężczyźni z nowotworem piersi

• Co do zasady leczenie takie samo jak u kobiet; leczeniem chirurgicznym jest mastektomia.

Towarzyszące środki terapeutyczne

Fizjoterapia i ćwiczenia fizyczne

• Najczęstsze powikłania po leczeniu nowotworu piersi to:
  • ból w bliźnie chirurgicznej, piersi i ręce
  • obrzęk limfatyczny kończyny
  • ograniczenie ruchomości barku
  • nadwaga
  • męczliwość, przewlekłe zmęczenie.
• Fizjoterapia  
  
  • Zasadniczo aktywność fizyczny dostosowana do indywidualnych potrzeb może mieć pozytywny wpływ na ból i ruchomość stawów barkowych, obrzęk limfatyczny i problem męczliwości.
• Ewentualnie zalecenie rehabilitacji. 
• Leczenie obrzęku limfatycznego (ciągła kompresjoterapia)
  • Jest ważne i prowadzi do znacznego złagodzenia dyskomfortu i poprawy jakości życia.
  • Trening siłowy i bandaż kompresyjny
    • W przypadku kobiet z obrzękiem limfatycznym, zastosowany po operacji program umiarkowanie intensywnego treningu siłowego w połączeniu z kompresjoterapią, miał korzystny wpływ na dolegliwości związane z obrzękiem limfatycznym.

Dolegliwości spowodowane niedoborami hormonalnymi

• Uderzenia gorąca, zwiększona potliwość, niepokój, zanik i suchość błon śluzowych, zwłaszcza w pochwie, to typowe objawy menopauzy
  
  • Objawy częściowo ustępują po około 12 miesiącach.
  • Ogólnoustrojowa suplementacja estrogenów nie jest na ogół zalecana pacjentkom z nowotworem piersi, ponieważ zwiększa ryzyko nawrotu.
• Dotyczy to monoterapii estrogenowej lub terapii łączonej estrogenowo–progesteronowej (HTZ) oraz estrogenów syntetycznych (tibolon).
• Nie wiadomo, czy dotyczy to również fitoestrogenów (występujących np. w soi, siemieniu lnianym czy czerwonej koniczynie).
• Monoterapia progestagenem nie jest zalecana.
• Leczenie miejscowe (dopochwowe) w przypadku objawów atrofii błony śluzowej pochwy
  • Estrogeny stosowane miejscowo są wchłaniane i wykazują działanie ogólnoustrojowe. Nie należy ich stosować w szczególności w przypadku nowotworów z obecnością receptorów hormonalnych, gdyż nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka nawrotów.
• Alternatywne metody leczenia w przypadku uderzeń gorąca
  • Aktywność fizyczna może zmniejszyć dyskomfort.
  • Trening relaksacyjny. 
  • Inne metody (np. odpowiedni ubiór).
• Farmakoterapia: 
  • gabapentyna
    • dawka zwiększana powoli, do 900 mg na dobę
  • SSRI/SNRI
    • np. wenlafaksyna 37,5 mg na dobę, po tygodniu zwiększenie do 75 mg na dobę (nie łączyć z tamoksyfenem).
• Zmiana preparatu HTZ.

Zapobieganie

Modyfikowalne czynniki ryzyka 

• Unikanie pomenopauzalnej otyłości.
• Zwiększenie poziomu aktywności fizycznej.
• Ograniczenie spożycia alkoholu.
• Karmienie piersią.
• Unikanie długotrwałej hormonalnej terapii zastępczej po menopauzie.

Profilaktyka farmakologiczna

Profilaktyka pierwotna z zastosowaniem hormonoterapii^12-14

• Rozważyć u kobiet ze zwiększonym ryzykiem nowotworu piersi.
• Na podstawie dotychczasowych badań możliwe jest zastosowanie następujących leków:
• tamoksyfen u kobiet w wieku >35. roku życia
• raloksyfen lub inhibitor aromatazy u kobiet po menopauzie.

Profilaktyka wtórna

• W przypadku kobiet z nowotworem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, terapia antyhormonalna może zmniejszyć ryzyko wystąpienia kontralateralnego drugiego raka. Zostało to udowodnione w przypadku następujących leków:
  • tamoksyfen
  • inhibitor aromatazy
  • analogi GnRH + tamoksyfen.

Metody wczesnego wykrywania

Samobadanie

• Samobadanie piersi: nie ma pewności, czy jest istotne. Regularne samobadanie wydaje się:
• nie poprawiać rokowania w przypadku nowotworu piersi
• zwiększać liczbę wizyt u lekarza z powodu łagodnych zmian
• zwiększać liczbę biopsji z wynikiem wskazującym na łagodny charakter guza.

 Przesiewowe badanie mammograficzne

• Kontrowersyjny temat, co do którego nie ma zgody wśród badaczy (patrz niżej).
• Kobietom z dziedzicznym nowotworem piersi należy zaproponować częstszą i dokładniejszą obserwację niż ta, która wchodzi w zakres regularnego programu przesiewowych badań mammograficznych (patrz punkt kobiety ze zwiększonym ryzykiem nowotworu piersi).
• Kobiety, które przeszły operację nowotworu piersi, są monitorowane corocznie zgodnie z wytycznymi przez okres 10 lat (patrz rozdział dalsze postępowanie).
• USG piersi jest zalecane jako uzupełnienie mammografii w przypadku:
  • piersi o dużej gęstości tkanki gruczołowej
  • zwiększonego ryzyka
  • zmian w mammografii
  • prób wyjaśnienia podejrzanych zmian w RM.
• Badanie RM w porównaniu z mammografią
  • Wydaje się, że RM ma większą czułość niż mammografia w badaniu przesiewowym kobiet o szczególnie wysokim ryzyku zachorowania na nowotwór piersi, ale swoistość jest niższa.
  • RM jako ogólne badanie przesiewowe nie jest zalecany.
  • Może być korzystny w przypadku ujemnego wyniku badania mammograficznego i wyjątkowo gęstej tkanki gruczołu piersiowego.

Argumenty za i przeciw przesiewowemu badaniu mammograficznemu

• Argumenty za:
  • Badania przesiewowe kobiet w wieku 50–69 lat
    • Poddawanie się badaniom przesiewowym w okresie 10 lat zapobiega śmierci 1–2 kobiet na 1000 z powodu nowotworu piersi.
  • Badania przesiewowe kobiet w wieku poniżej 50 lat: w większości krajów zachodnich nie zaleca się rutynowych badań przesiewowych kobiet poniżej 50. roku życia.
  • Badania przesiewowe w grupie wiekowej 70–79 lat: brakuje dowodów na korzyści dla tej grupy wiekowej.
• Argumenty przeciw
  • Skumulowane ryzyko diagnozy fałszywie dodatniej
    • Badania przesiewowe ujawniają nieprawidłowe wyniki u około 30 na 1000 kobiet. U 24 z tych 30 kobiet podejrzenie nie znajduje potwierdzenia.
  • Nadmiar badań diagnostycznych  
    • Obliczono, że w krajach uprzemysłowionych, w których funkcjonuje krajowy program badań przesiewowych, u 5–7 na 1000 kobiet z prawidłowo zdiagnozowanym nowotworem piersi, choroba nowotworowa mogła przebiegać bez wystąpienia istotnych objawów.
    • W duńskim badaniu (2017 r.) oceniono wyniki przesiewowych badań mammograficznych kobiet w latach 1980–2010.¹⁵ Stwierdzono, że 48,3% wzrostu zapadalności wynikało z nadwykrywalności w tym okresie.
    • Badacze w dużym badaniu populacyjnym badaniu w Holandii (2017 r.) wysunęli sam wniosek, wskazując, że przesiewowe badania mammograficzne mają niewielki wpływ na śmiertelność z powodu nowotworu piersi.¹⁶

Badanie genetyczne w przypadku predyspozycji rodzinnych

• Badanie genetyczne należy proponować, jeśli istnieją rodzinne lub indywidualne predyspozycje, które wiążą się z co najmniej 10% prawdopodobieństwem wykrycia mutacji.
• W przypadku pacjentek z patogenną mutacją BRCA1/2 oraz pacjentek z ryzykiem zachorowania w ciągu całego życia wynoszącym ≥30%, wczesne wykrywanie metodą RM należy realizować wyłącznie w ramach przejrzystego zapewnienia jakości i odpowiedniej oceny.
  • Dodatkowa mammografia od 40. roku życia.

Procedura

• Kobietom, które spełniają powyższe kryteria, zaleca się skorzystanie z poradnictwa genetycznego.
• Wszystkie pozostałe pacjentki otrzymują informacje od swoich lekarzy prowadzących. Przed wykonaniem badań genetycznych u zdrowych kobiet, zasadniczo konieczne jest skorzystanie z poradnictwa.
• W razie pozytywnego wyniku pacjentka powinna skorzystać z poradnictwa i leczenia psychoonkologicznego.

Kryteria dotyczące testu genetycznego BRCA1/BRCA2

• Prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w genie BRCA–1 lub BRCA2 wynosi ponad 10%, jeżeli w wywiadzie rodzinnym są:
• Co najmniej 2 kobiety z nowotworem piersi, przy czym u co najmniej 1 z nich chorobę rozpoznano po raz pierwszy przed 51. rokiem życia.
• Co najmniej 1 kobieta z nowotworem piersi i co najmniej 1 kobieta z nowotworem jajnika lub 1 kobieta z nowotworem piersi i jajnika.
• Co najmniej 2 kobiety z nowotworem jajnika.
• Co najmniej 1 kobieta z obustronnym nowotworem piersi, który rozpoznano po raz pierwszy przed 51. rokiem życia.
• Co najmniej 1 kobieta z nowotworem piersi rozpoznanym przed 36. rokiem życia.
• Co najmniej 1 mężczyzna z nowotworem piersi i dodatkowo 1 osoba z nowotworem piersi lub jajnika.
• Co najmniej 1 mężczyzna z nowotworem piersi i dodatkowo 1 osoba z nowotworem piersi lub jajnika.
• Co najmniej 3 kobiety z nowotworem piersi, niezależnie od wieku pierwszego zachorowania.

Wywiad rodzinny: inny dziedziczny nowotwór piersi

• W przypadku podejrzenia zespołu Li–Fraumeni, zespołu Cowden lub zespołu Peutza–Jeghersa pacjentki kierowane są do poradni genetycznej.

Zmiany wskazujące na ryzyko

• Kobiety z atypową hiperplazją przewodową (atypical ductal hyperplasia – ADH) lub nowotworem zrazikowym (lobular neoplasia – LN) są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu inwazyjnego.

Operacja profilaktyczna w celu zmniejszenia ryzyka w przypadku rozpoznania mutacji BRCA1/2

• W przypadku występowania mutacji BRCA1 lub BRCA2 kobietom proponuje się obustronną profilaktyczną mastektomię, jak również profilaktyczne obustronne laparoskopowe wycięcie jajowodów i jajników. Decyzję należy podjąć indywidualnie i tylko po uzyskaniu przez pacjentkę szczegółowych informacji i interdyscyplinarnego doradztwa na temat korzyści i wad takiego zabiegu.
  • Wpływ na śmiertelność całkowitą nie został jeszcze jednoznacznie udowodniony.
  • W retrospektywnych badaniach uzyskano dowody na zmniejszenie ryzyka o 50% w przypadku pierwszego raka i 30–50% w przypadku kontralateralnego drugiego raka.
• Profilaktyczna obustronna mastektomia zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworu piersi u tych pacjentek o ponad 95%.
• Profilaktyczna obustronna resekcja jajowodów i jajników zmniejsza ryzyko nowotworu jajnika o 97% i śmiertelność całkowitą o 75%.
• To, czy profilaktyczna obustronna resekcja jajowodów i jajników może również zmniejszyć ryzyko wystąpienia nowotworu piersi, nie zostało jeszcze jednoznacznie wyjaśnione.
• Kobietom po 40. roku życia, u których występuje mutacja BRCA i które nie planują już ciąży, zaleca się obustronne wycięcie jajowodów i jajników.
• W przypadku objawów wypadowych, możliwe jest zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej bez zwiększenia ryzyka wystąpienia raka.
• Profilaktyczną kontralateralną mastektomię u kobiet bez mutacji BRCA uznaje się za mało skuteczną. W dotychczasowych badaniach stwierdzono jedynie niewielki wpływ na przeżycie całkowite. Wynosiło ono 0,08–0,59 roku.¹⁷

Rokowanie

• Ryzyko wystąpienia przerzutów lub nawrotów w znacznej mierze zależy od zaawansowania stadium pierwotnego.
  • Ryzyko nawrotu jest największe w ciągu pierwszych 5 lat.
  • Nawroty miejscowe lub przerzuty mogą wystąpić nawet po ponad 10 latach.
  • Ryzyko nawrotu można zmniejszyć dzięki optymalnemu leczeniu pierwotnemu.
• Względne wskaźniki przeżycia
  • Średni odsetek 5–letnich przeżyć w Polsce wynosi 74%.

Czynniki prognostyczne

• Stadium nowotworu piersi w momencie wykrycia jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym.
• Rokowanie jest najlepsze u osób z guzem miejscowym.
• Innymi czynnikami prognostycznymi są:
  • wiek (mniej korzystna prognoza u osób młodszych)
  • wielkość guza
  • liczba zajętych węzłów chłonnych
  • status receptora estrogenowego, status HER2/neu 
  • stopień zróżnicowania komórek (niski stopień zróżnicowania = złe rokowanie).

Dalsze postępowanie

Opieka po zakończeniu leczenia

Czas trwania

• Kontynuować przez co najmniej 10 lat po wystąpieniu choroby.

Częstotliwość

• W pierwszych 3 latach po zachorowaniu kontrola kwartalna, w 4 i 5 roku półroczna, a od 6 roku coroczna.
• W przypadku kobiet z niskim ryzykiem nawrotu, kontrolne badania mammograficzne można następnie wykonywać co 2 lata.
• W przypadku pacjentek z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem nawrotu, kontynuowane są coroczne badania kontrolne, w tym mammografia.
• Patrz tabela badania kontrolne po radykalnym leczeniu pierwotnym.
• Patrz tabela diagnostyka piersi po zabiegu oszczędzającym lub mastektomii.

Zakres 

• Edukacja i podejmowanie decyzji wspólnie z pacjentką w sprawie dalszych działań.
• Ewentualnie ocena powikłań lub ograniczenia czynnościowe po leczeniu pierwotnym.
• Uwzględnienie czynników, takich jak: gojenie się ran, ruchomość barku, rozwój obrzęku i czynniki psychospołeczne.
• Ewentualnie wykrywanie nawrotów lub przerzutów we wczesnym stadium.
• Monitorowanie działań niepożądanych.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• O chorobie, możliwościach leczenia i rokowaniu.
• O ryzyku obrzęku limfatycznego kończyny górnej po mastektomii z limfadenektomią – unikać dużych obciążeń!
• O dostępnych możliwościach leczenia obrzęku limfatycznego. 

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Nowotwór piersi.