Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Grasiczaki są guzami nabłonkowymi, wywodzącymi się prawdopodobnie z nabłonkowych komórek macierzystych grasicy.
• Grasiczaki są najczęstszymi guzami pierwotnymi przedniej części górnego śródpiersia.^1-3
• Rozróżnia się łagodne i złośliwe grasiczaki oraz raki grasicy.
  • Od 2016 roku prawie wszystkie typy grasiczaków są klasyfikowane jako guzy złośliwe.
    • Wyjątkami są grasiczak drobnoguzkowy z podścieliskiem limfoidalnym, grasiczak mikroskopowy i włókniakogruczolakotłuszczak.
  • Raki grasicy stanowią około 1/5 wszystkich guzów grasicy. W przeciwieństwie do grasiczaków, nie mają morfologii typowej dla narządu, są bardziej agresywne ze znacznie gorszym rokowaniem.
• Grasiczaki są w ponad 40% przypadków związane z zespołami paranowotworowymi, a w 90% jest to miastenia.

Klasyfikacja WHO

• Podział grasiczaków opiera się na klasyfikacji WHO według kryteriów histologicznych. Uwzględnia ona korelację z inwazyjnością, częstością nawrotów miejscowych i przeżyciem wolnym od choroby:
  • grasiczaki typu A, w tym wariant atypowy
    • Przeważnie wykazują niskie stadium zaawansowania guza.
    • w większości otorebkowane i dobrze odgraniczone
    • Atypowe grasiczaki typu A stanowią wariant agresywny.
    • Szczególną cechą kliniczną jest rzadki związek z miastenią.
    • Wskaźnik 10-letniego przeżycia dla grasiczaków typu A bez wariantu atypowego wynosi 80–100%.
  • grasiczaki typu AB
    • Rosną zwykle bez naciekania okolicznych tkanek i są dobrze odgraniczone.
    • Związek z miastenią występuje w 20–40% przypadków, częste są też inne zaburzenia autoimmunologiczne.
    • Wskaźnik 10-letniego przeżycia wynosi ponad 80%.
  • grasiczaki typu B1
    • Miastenia występuje w 30–50% przypadków, inne zaburzenia autoimmunologiczne są rzadkie (5%).
    • często duże (>10 cm) i dobrze odgraniczone
    • Wskaźniki 10- i 20-letniego przeżycia wynoszą 85–100%.
  • grasiczaki typu B2
    • Przeważnie rosną z naciekaniem okolicznych tkanek.
    • Miastenia występuje w 50% przypadków, inne zaburzenia autoimmunologiczne są rzadkie (5%).
    • Wysięki opłucnowe i zastoje krwi w górnej części ciała występują częściej niż w grasiczakach typu A, AB i B1.
    • Wskaźniki nawrotów, nawet po całkowitej resekcji w stadium II i III, wynoszą odpowiednio 32 lub 41%.
    • Wskaźniki 10-letniego przeżycia sięgają 70–90%.
  • grasiczaki typu B3
    • Często naciekają okoliczne tkanki.
    • Miastenia występuje w 40% przypadków, inne paraneoplazje są rzadkie.
    • Wskaźnik 10-letniego przeżycia wynosi 50–70%.
  • grasiczaki drobnoguzkowe z podścieliskiem limfoidalnym
    • Zjawiska paranowotworowe, zwłaszcza miastenia, właściwie nie występują.
  • W 95% przypadków są wykrywane przypadkowo.
  • guz łagodny, bez przerzutów, wznowy  
  • grasiczaki metaplastyczne
    • bez związku z zaburzeniami autoimmunologicznymi
    • Nawroty są rzadkie, do tej pory zgłoszono tylko jeden zgon związany z nowotworem (2016 r.).
  • inne rzadkie grasiczaki
    • grasiczak mikroskopowy, grasiczak stwardniający, tłuszczakowłókniakogruczolak
    • w większości guzy łagodne

Częstość występowania

• Grasiczaki występują rzadko. W ciągu roku pojawia się około 0,2–0,4 nowych zachorowań na 100 000 osób.
• Grasiczak jest najczęstszym nowotworem śródpiersia przedniego i stanowi 20–25% wszystkich guzów śródpiersia oraz 50% wszystkich przypadków guzów w śródpiersiu przednim.
• Wiek i płeć
  • Zwykle występuje między 30. a 70. rokiem życia, a średnia wieku wynosi 50 lat.
  • Grasiczaki rzadko występują u dzieci i młodzieży, bardziej charakterystyczne dla tej grupy wiekowej są raki grasicy.
  • Nie swierdza się różnic zależnych od płci.

Grasica

• Grasica jest narządem układu limfatycznego położonym w przedniej części śródpiersia.
  • bezpośrednio za mostkiem
  • przed dużymi naczyniami krwionośnymi: aortą, pniem płucnym, żyłą główną górną, żyłą ramienno-głowową oraz przed osierdziem
  • Gruczoł sięga bocznie do nerwu przeponowego.
• Grasica składa się głównie z komórek nabłonkowych i limfocytów, dzieli się na rdzeń i korę.
• W dzieciństwie grasica jest odpowiedzialna za rozwój i dojrzewanie limfocytów T.
  • W okresie dojrzewania powoli zanika. 
  • U dorosłych występuje już tylko resztkowe ciało grasicy, składające się głównie z tłuszczu z bardzo niewielkim udziałem tkanki grasicy.
• Immunologia
  • Komórki prekursorowe limfocytów T powstałe z limfoidalnych komórek macierzystych migrują ze szpiku kostnego do grasicy i tam dojrzewają do limfocytów T.
  • Większość tych limfocytów T jest elimininowana w procesach selekcji. Chroni to organizm przed autoagresją limfocytów T przeciwko komórkom własnego organizmu i powoduje autotolerancję.
  • Błędy tej negatywnej selekcji mogą powodować zaburzenia autoimmunologiczne (np. miastenię).

Etiologia i patogeneza

• Etiologia rozwoju grasiczaka jest w dużej mierze niewyjaśniona; predyspozycje genetyczne i zespoły chorobowe są rzadkie.
• Grasiczaki często współistnieją z zaburzeniami autoimmunologicznymi.
  • miastenią, aplazją czerwonokrwinkową, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem wielomięśniowym, zespołem Sjögrena, hipogammaglobulinemią
    • U 30–40% wszystkich pacjentów z grasiczakiem występuje miastenia, a u około 5–15% pacjentów z miastenią występuje grasiczak. 

Patologie

• Większość grasiczaków ma zróżnicowanie podobne do grasicy. W zależności od typu histologicznego, wewnątrz guza występuje różny stopień tymopoezy z obecnością niedojrzałych limfocytów T.
  • Jest to podłoże częstych zaburzeń autoimmunologicznych związanych z grasicą, zwłaszcza miastenii.
• W 20–50% przypadków grasiczaki wykazują więcej niż jeden wzorzec histologiczny. Rozpoznanie histologiczne zgodne jest z klasyfikacją WHO, przy czym jako pierwszy wymienia się komponent grasiczaka o największym udziale w składzie ilościowym.
  • np. grasiczak typu B2 według klasyfikacji WHO (60%) z udziałem grasiczaka typu B1 (30%) i grasiczaka typu B3 (10%)
• Raki grasicy nie wykazują zróżnicowania podobnego do komórek grasicy i dlatego rzadko wywołują reakcje autoimmunologiczne.
• Stadium grasiczaków jest określane zgodnie z klasyfikacją Masaoka-Koga.
• Odzwierciedla to specyfikę grasiczaków, które często dają przerzuty do opłucnej (stadium IVa), rzadko zaś (1–3%) przerzuty limfogenne i hematogenne (stopień IVb).
• W przypadku raka grasicy częste są przerzuty do węzłów chłonnych i przerzuty odległe (30%).
• Ocenę stopnia zaawansowania można przeprowadzić też zgodnie z klasyfikacją TNM.

ICD-10

• C37 Nowotwór złośliwy grasicy
• D15 Nowotwór niezłośliwy innych i nieokreślonych narządów klatki piersiowej
  • D15.0 Grasica
• D38 Nowotwór o niepewnym lub nieznanym charakterze ucha środkowego, narządów układu oddechowego i klatki piersiowej
  • D38.4 Grasica

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Typowe wyniki radiologiczne badania RTG i TK

Diagnostyka różnicowa

• Hiperplazja grasicy: nienowotworowe powiększenie grasicy z różnych przyczyn
• Może rozwinąć się reaktywnie po zakończeniu (radio)chemioterapii, immunosupresji lub ciężkich chorób jako oznaka regeneracji układu immunologicznego.
• Może być wynikiem choroby autoimmunologicznej.
• Może występować w postaci prawdziwej hiperplazji grasicy o nieznanej etiologii.
• Chłoniaki
  • chłoniaki Hodgkina (często), chłoniaki limfoblastyczne typu T lub chłoniaki śródpiersia z komórek B
  • reaktywne zapalenia węzłów chłonnych (np. w gruźlicy)
  • przerzutowa limfadenopatia
• Guz zarodkowy
  • Często występuje u niemowląt; guz ma duże obszary torbielowate, zawiera tłuszcz i zwapnienia.
• Wole zamostkowe
  • zwykle związane z tarczycą
• Guzy serca, guzy wywodzące się z płuc lub z przełyku
• Wrodzone torbiele

Wywiad lekarski

• U dorosłych choroba przebiega przeważnie bezobjawowo, ale u prawie 2/3 chorych dzieci występują objawy.
  • Rozpoznanie u około 40% dorosłych pacjentów następuje przypadkowo poprzez wykrycie masy w śródpiersiu na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej.
• Gdy guz się powiększa, pojawiają się objawy ucisku:
  • kaszel
  • uczucie ucisku za mostkiem
  • duszność spowodowana uciskiem tchawicy
  • zaburzenia połykania spowodowane upośledzeniem czynności przełyku
  • chrypka wskutek podrażnienia nerwu krtaniowego wstecznego
• Mogą również występować objawy wskazujące na współistniejące choroby, takie jak miastenia.
  • podwójne widzenie, opadanie powiek, zaburzenia połykania i mowy, osłabienie mięśni

Badanie fizykalne

• Wynik zależy od stopnia zaawansowania choroby.
• We wczesnym stadium stan kliniczny jest prawidłowy, później mogą pojawić się objawy zespołu żyły głównej górnej i/lub objawy sercowo-oddechowe.
  • Niedowład nerwu przeponowego i zespół żyły głównej górnej są częściej związane z rakiem grasicy.

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

• Diagnostyka laboratoryjna — w celu wykluczenia rozpoznań różnicowych/zaburzeń autoimmunologicznych
• pełna morfologia krwi, CRP, OB, parametry tarczycy

• Zdjęcie rentgenowskie
  • 

    Grasiczak
    Chorobę można rozpoznać na podstawie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej, które często wykazuje poszerzenie śródpiersia i zagęszczenie w zamostkowej, przedniej części śródpiersia.⁴
  • Zmiana ma postać gładkiego zagęszczenia w górnej połowie klatki piersiowej i znajduje się nad górną częścią sylwetki serca na styku serca i dużych naczyń krwionośnych.
  • Zagęszczenie jest zwykle rzutowane na jedną z połówek klatki piersiowej.

 

Diagnostyka specjalistyczna

• TK⁵
  • złoty standard oceny grasiczaków i raków grasicy
  • Służy do różnicowania między grasiczakami inwazyjnymi i nieinwazyjnymi, do przedoperacyjnej oceny guza, wykrywania miejscowego rozrostu, przerzutów do klatki piersiowej i przerzutów odległych.
  • Wspomaga biopsję wykonywaną pod kontrolą TK.
  • Preferuje się TK z kontrastem, aby uwidocznić związek między grasiczakiem a otaczającymi strukturami naczyniowymi.
• RM
  • W niektórych wypadkach ułatwia ocenę ewentualnego naciekania otoczenia.
  • Ogólnie jednak — według dotychczasowych danych — ani TK ani RM nie są w stanie wykryć wczesnego naciekania śródpiersia lub opłucnej.
• Medycyna nuklearna⁶
  • Wykonanie TK PET nie jest obecnie obowiązującym standardem.
  • Może być zastosowane w celu odróżnienia grasiczaków od chłoniaków i raków grasicy.
  • Może również służyć do kontroli po całkowitej resekcji guza oraz do kwalifikacji do leczenia somatostatyną po nieskutecznej chemioterapii drugiego lub trzeciego rzutu (scyntygrafia receptorów somatostatynowych).
• Biopsja i histologia
• Biopsja nie jest rutynową procedurą diagnostyczną.
• Wykorzystywana jest w diagnostyce różnicowej.
• Próbka biopsyjna i/lub usunięty guz wykazują typowe cechy histologiczne (patrz klasyfikacja WHO) umożliwiające określenie stopnia zaawansowania warunkującego możliwości leczenia adjuwantowego.

Wskazanie do skierowania do hospitalizacji

• W przypadku podejrzenia choroby 

Leczenie

Cele leczenia

• Leczenie przyczynowe postaci łagodnych i wczesnych stadiów
• Leczenie objawowe i przedłużające życie w zaawansowanych stadiach

Ogólne informacje o leczeniu

• Całkowita chirurgiczna resekcja guza jest podstawą skutecznej terapii i powinna być w miarę możliwości przeprowadzona zależnie od stadium według klasyfikacji Masaoka-Koga.
• Pacjenci w zaawansowanych stadiach odnoszą korzyści z terapii multimodalnej.
• Terapia jest zazwyczaj ustalana na podstawie interdyscyplinarnych uzgodnień podczas konsyliów onkologicznych.

Klasyfikacja Masaoka-Koga⁷

• Stadium I
  • guz otoczony torebką bez oznak makroskopowego lub mikroskopowego nacieku
  • leczenie
    • rozszerzona resekcja grasicy (tymektomia) obejmująca przylegającą tkankę tłuszczową
• Stadium IIa
  • mikroskopowa inwazja przez torebkę
  • leczenie
    • rozszerzona tymektomia
• Stadium IIb
  • makroskopowa inwazja do tkanki tłuszczowej śródpiersia lub zrosty guza z opłucną lub osierdziem bez perforacji
  • leczenie
    • rozszerzona tymektomia
    • ewentualnie pooperacyjna radioterapia w przypadku typu B2–3 według klasyfikacji WHO, raków grasicy (thymic carcinoma — TC) lub R1/2 
• Stadium III
  • inwazja guza do sąsiednich narządów (osierdzie, duże naczynia krwionośne, płuca)
  • leczenie
    • zależna od możliwości resekcja guza
    • guz nieresekcyjny: biopsja, chemioterapia neoadjuwantowa (alternatywnie w ramach badań przy dodatnim wyniku TK PET leczenie somatostatyną), w przypadku częściowej remisji leczenie operacyjne, radioterapia pooperacyjna w przypadku WHO B2–3, TC, R1/2, w pojedynczych przypadkach chemioterapia adjuwantowa
• Stadium IVa 
  • przerzuty do opłucnej lub osierdzia
  • leczenie
    • zależna od możliwości resekcja guza
    • guz nieresekcyjny: biopsja, chemioterapia indukcyjna, leczenie somatostatyną (downstaging), leczenie operacyjne w przypadku remisji, w specjalistycznych ośrodkach śródoperacyjna hipertermiczna chemioterapia wewnątrz klatki piersiowej (HITHOC), chemioterapia adjuwantowa lub wyłączna, radioterapia (WHO B2-3, TC, R1/2)
• Stadium IVb 
  • przerzuty limfogenne lub hematogenne
  • leczenie
    • chemioterapia, ewentualnie radioterapia; ewentualnie paliatywna resekcja guza
• Leczenie nawrotu guza
  • zależna od możliwości resekcja guza
  • guz nieoperacyjny: chemioradioterapia, ewentualnie neoadjuwantowa
    • Jeśli istnieje możliwość ponownej całkowitej resekcji, to 10-letni wskaźnik przeżycia wynosi 50–70%, czyli jest podobny do wskaźnika przeżycia po pierwotnej operacji.

Leczenie farmakologiczne

• Chemioterapia może być rozważana w leczeniu grasiczaka inwazyjnego z przerzutami oraz w przypadku niecałkowicie usuniętego lub nieresekcyjnego guza.
• Obecne schematy polegają na chemioterapiach skojarzonych opartych na cisplatynie.
  • najczęściej PAC (cisplatyna, doksorubicyna, cyklofosfamid)
  • alternatywnie terapia oparta na cisplatynie/etopozydzie
• W zaawansowanych stadiach, w ramach badań klinicznych stosuje się również leki z terapii celowanych.
  • pembrolizumab, ewerolimus
  • leczenie ogólnoustrojowe oktreotydem i prednizolonem
• W stadium IVa w wyspecjalizowanych ośrodkach przeprowadza się od kilku lat dodatkową chemioterapię śródoperacyjną (HITHOC) o mniejszej toksyczności ogólnoustrojowej.
  • Hipertermia może zwiększyć skuteczność i głębokość penetracji środków chemioterapeutycznych i poprzez aktywację apoptozy pozwala osiągnąć synergistyczne działanie przeciwnowotworowe.

Leczenie chirurgiczne

• Całkowita chirurgiczna resekcja guza stanowi podstawę skutecznego leczenia i jest uważana za decydujący czynnik prognostyczny przeżycia.
• W większości przypadków wykonuje się otwartą operację przez całkowitą sternotomię. W przypadku dobrze otorebkowanych i niezbyt dużych guzów (do ok. 6 cm) można również wybrać technikę minimalnie inwazyjną (chirurgia torakoskopowa z kontrolą wideo [video-assisted thoracoscopic surgery — VATS]).
• Jeśli to możliwe, wykonywana jest rozszerzona resekcja grasicy obejmująca sąsiadującą tkankę tłuszczową. 
• Począwszy od stadium III, zalecana jest bardziej rozległa operacja z resekcją guza pierwotnego ze wszystkimi naciekanymi strukturami, w razie potrzeby z zastosowaniem protez naczyniowych i retrakcją przepony w przypadku urazu nerwu przeponowego.
• W przypadku resekcji części guza znajdujących się w opłucnej, zwykle wykonuje się radykalną pleurektomię/dekortykację z zachowaniem płuc.
• Wycięcie chirurgiczne pozwala na ustalenie cech histologicznych i stopnia zaawansowania guza, dzięki czemu można określić potrzebę leczenia adjuwantowego.

Radioterapia

• Objętość docelowa radioterapii zwykle obejmuje łożysko guza bez regionalnych węzłów chłonnych — z wyjątkiem przypadku wyraźnego naciekania guza.
• Szczególnie w przypadku raka grasicy wykazano, że adjuwentowa radioterapia zwiększa przeżywalność we wszystkich stadiach.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Wskaźnik nawrotów grasiczaka wynosi mniej niż 4% w stadium I, 20% w stadium II i 50% w stadium IVa.
• Jeśli chodzi o histologię, wskaźnik nawrotów wynosi 5% dla grasiczaka typu A i 15% dla typu B3.

Powikłania

• Naciekanie pobliskich narządów i przerzuty
• Wywołane promieniowaniem zapalenie osierdzia, stan zapalny płuc lub zwłóknienie płuc
• Wznowa guza

Rokowanie

• Obecnie uzyskuje się wysoki wskaźnik długoterminowego przeżycia u pacjentów z grasiczakami, zarówno w stadium początkowym, jak i zaawansowanym.
• Raki grasicy charakteryzują się natomiast złym lub bardzo złym rokowaniem w kwestii przeżycia.
• Czynniki prognostyczne dla przeżycia i ryzyka nawrotu to przede wszystkim:
  • stadium (klasyfikacja Masaoka-Koga)
  • radykalność resekcji
  • histologiczny podtyp WHO 

Dalsze postępowanie

• Po pierwotnym leczeniu grasiczaka nawrót może wystąpić po 10–20 latach.
• W związku z tym pacjenci prawdopodobnie będą wymagać obserwacji do końca życia.
• Przez pierwsze 5 lat po operacji zaleca się TK raz w roku.
  • do 11. roku badanie TK i RTG — naprzemiennie raz w roku
  • później badanie rentgenowskie raz w roku
• W przypadku grasiczaków ze zwiększonym ryzykiem nawrotu, np. w przypadku niecałkowitej resekcji, po operacji zaleca się wykonywanie TK co 6 miesięcy.
• W przypadku młodszych pacjentów jako metodę alternatywną należy rozważyć RM.
• Badanie TK PET powinno być zlecane tylko w przypadku konkretnych wątpliwości diagnostycznych.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Grasiczak