Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Choroba zapalno-proliferacyjna z powstawaniem ziarniniaków o częściowo destruktywnym charakterze wokół klonalnie rozmnożonych komórek Langerhansa.
• Różne postacie choroby tworzą spektrum od miejscowych pojedynczych ognisk po zagrażające życiu zajęcie wielu narządów.
• Choroba może dotknąć każdy narząd, najczęściej atakuje skórę, kości, płuca i ośrodkowy układ nerwowy (przede wszystkim przysadkę mózgową)¹.
• Wskazówkę diagnostyczną stanowi wykrycie w badaniu immunohistologicznym lub pod mikroskopem elektronowym komórek Langerhansa z otaczającym je odczynem zapalnym (nasączanie limfocytarne i eozynofilowe).
• Nie ma zgodności, czy jest to choroba nowotworowa czy immunologiczna².
• Nazwy historyczne
  • Histiocytoza X — historyczne pojęcie zbiorowe dla histiocytarnych chorób proliferacyjnych. Symbol X miał oznaczać przypuszczalny, wówczas nieznany, wspólny czynnik wyzwalający³.
  • ziarniniak eozynofilowy — miejscowo ograniczona postać choroby; najczęściej pojedyncze uszkodzenia kości⁴
  • choroba Abta-Letterera-Siwego — ostry, postępujący wariant wieloukładowy z wysoką śmiertelnością, zwłaszcza u niemowląt/małych dzieci
  • Choroba Handa-Schüllera-Christiana — postać wieloogniskowa z wytrzeszczem, zmianami kostnymi i moczówką prostą

Częstość występowania

• Rzadko, choroba najczęściej dotyka dzieci i młodych dorosłych; w 75% przypadków rozpoczyna się przed 10. rż., a w 90% – przed 30. rż.⁵
• Szacowana zapadalność
  • dzieci 1‒5/1 000 000 rocznie⁶
  • dorośli 1‒2/1 000 000 rocznie^4,7
• Mężczyźni chorują nieco częściej (1,2:1)^6,8.
• U dzieci
  • Układowe postacie rozsiane występują najczęściej w okresie noworodkowym.
• U dorosłych
  • mediana wieku zachorowania to 34 lata⁸

Etiologia i patogeneza

• Patogeneza nie jest niewystarczająco poznana.
• Choroba wykazuje cechy zarówno rozregulowanego układu immunologicznego, jak i chorób nowotworowych. Nadal nie ma zgodności, czy należy ją klasyfikować jako nowotwór (podobnie jak np. chłoniak Hodgkina), czy jako zaburzenie o podłożu immunologicznym (podobnie jak np. sarkoidozę)².
• W wyniku dysregulacji immunologicznej albo po ekspozycji na nieznane jeszcze czynniki stymulujące następuje niekontrolowana i nieprawidłowa proliferacja jednojądrzastych makrofagów tkankowych (histiocytów).⁵ Ponieważ swoimi antygenami powierzchniowymi i wyglądem pod mikroskopem elektronowym przypominają one dendrytyczne komórki skóry zwane komórkami Langerhansa, chorobę nazwano histiocytozą z komórek Langerhansa.
• Nie wiadomo jednak, czy patologiczne histiocyty w postaci komórek Langerhansa pochodzą z komórek dendrytycznych skóry, czy z komórek mieloidalnych szpiku kostnego. Możliwe jest również, że postacie miejscowo ograniczone biorą początek z komórek Langerhansa skóry, a postacie rozsiane z krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku kostnego⁴.
• Za traktowaniem jako nowotwór przemawia fakt, że komórki Langerhansa rozmnażają się klonalnie i często wykazują mutacje somatyczne w protoonkogenach, zwłaszcza w genie BRAF. Do 85% przypadków wykazuje zmiany genetyczne osi RAS-RAF-MEK, które sprzyjają wzrostowi komórek^4,9.
• Przeciwko chorobie nowotworowej przemawia zróżnicowana ekspresja kliniczna, występowanie samoistnych remisji i wysokie wskaźniki przeżycia u pacjentów bez dysfunkcji narządów^2-4.
• Wokół komórek Langerhansa występuje wyraźny naciek zapalny z limfocytami T, eozynofilami i powstawaniem ziarniniaka. Zakłada się, że miejscowe i ogólnoustrojowe zwiększenie stężenia białek prozapalnych przyczynia się do odpowiedzi zapalnej i objawów ogólnoustrojowych („burza cytokinowa“).
• Nie znaleziono dowodów na zakaźne pochodzenie choroby³.

Komórki Langerhansa

• Komórki dendrytyczne naskórka, po raz pierwszy opisane przez Langerhansa (1868 r.).
• Charakterystyczna jest ekspresja białka powierzchniowego langeryny (CD207). Pod mikroskopem elektronowym można zobaczyć tzw. ziarnistości Birbecka².
• Komórki Langerhansa, stanowiące część wrodzonego układu odpornościowego, kontrolują tkankę pod kątem zagrożeń. Pod wpływem kontaktu z antygenem uaktywniają się i migrują do miejscowych węzłów chłonnych, gdzie prezentują antygeny innym komórkom odpornościowym, zwłaszcza limfocytom T. Może to wywołać swoistą odpowiedź immunologiczną.^10-12

Czynniki predysponujące

• Palenie tytoniu w rozwoju płucnej histiocytozy komórek Langerhansa

ICD-10

• C96 Inny i nieokreślony nowotwór złośliwy tkanki limfatycznej, układu krwiotwórczego i tkanek pokrewnych
  • C96.0 Choroba Letterera-Siwego
• D76 Wybrane choroby dotyczące układu siateczkowo-śródbłonkowego i siateczkowo-histiocytarnego

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Podsumowanie wyników badań klinicznych, radiologicznych i histologicznych¹
• Do rozpoznania choroby konieczne jest badanie histologiczne wykazujące obecność histiocytów w postaci komórek Langerhansa¹.
• Ze względu na to, że histiocytoza jest schorzeniem rzadkim, wskazana jest konsultacja badania histopatologicznego w innym ośrodku, mającym doświadczenie w jej diagnostyce.¹³
• Po rozpoznaniu decydujące znaczenie ma określenie stopnia zaawansowania choroby. Leczenie zależy od liczby dotkniętych układów narządów lub zajęcia narządów krytycznych^2,4.

Diagnostyka różnicowa

• Spektrum diagnostyki różnicowej jest szerokie i w dużej mierze zależy od dotkniętych układów narządów. Przykładowe rozpoznania:
  • guzy mózgu
  • stwardnienie rozsiane
  • sarkoidoza
  • chłoniak
  • szpiczak mnogi
  • uszkodzenia spowodowane naświetlaniem
  • inne histiocytozy

Wywiad

• Objawy różnią się w zależności od stopnia rozprzestrzenienia choroby, sięgającego od izolowanych zmian kostnych po zajęcie wielu narządów. Ponieważ właściwie każdy narząd może być dotknięty chorobą, objawy są różnorodne zależą od lokalizacji choroby, rozległości zmian i wieku chorego. U dzieci poniżej trzeciego roku życia choroba ma częściej charakter rozsiany i obejmuje wiele narządów. Starsze dzieci i dorośli częściej zgłaszają się z zajęciem tylko jednego narządu lub tkanki.¹³
• jednak w wielu przypadkach choroba pozostaje nierozpoznana ponieważ jest jednostką o bardzo zróżnicowanym przebiegu, z zajęciem wielu różnych narządów i niespecyficznymi objawami
• Do najważniejszych objawów należą⁵:
  • wysypka skórna zmiany łojotokowe lub wypryskowe skóry głowy imitujące łupież, czerwone grudkowe wykwity głównie na skórze tułowia i w fałdach skórnych
  • zmiany w błonie śluzowej: owrzodzenia na wargach, języku, błonie śluzowej policzków i podniebieniu, bolesność dziąseł
  • niespecyficzne objawy, takie jak gorączka i utrata masy ciała/niedostateczny przyrost masy ciała, nocne poty u dzieci
  • polidypsja i wielomocz (w moczówce prostej z powodu niewydolności przysadki)
  • ból kości: najbardziej typowe są ogniska osteolizy w czaszce, łopatkach, żebrach, kręgach i kościach udowych; zmiany w okolicy oczodołu mogą spowodować wytrzeszcz gałki ocznej
  • osłabienie słuchu lub wyciek z ucha
  • duszność (przy zajęciu płuc)
  • deficyty neurologiczne

Moczówka prosta

• Często stwierdza się występowanie ośrodkowej moczówki prostej z niedoborem ADH, spowodowanym zajęciem podwzgórza, szypuły przysadki lub tylnego płata przysadki.
• Głównymi objawami są zwiększone pragnienie i diureza. Mogą one poprzedzać inne objawy lub wystąpić z opóźnieniem.

Postaci kliniczne

Skóra

• Może być pierwszym miejscem ujawnienia się histiocytozy z komórek Langerhansa. Choroba może ograniczać się do skóry lub dotykać również inne układy narządów.
• Do 50% pacjentów ma wysypkę skórną na początku choroby¹⁴.
• Objawy skórne są zróżnicowane. Często występują rumieniowe plamki, grudki lub guzki, na których mogą tworzyć się strupki lub owrzodzenia. Jednocześnie występują petocje¹⁴.
• Wykwity mogą być dermatozami miejscowymi lub uogólnionymi. Często pojawiają się obszary łojotokowe, zwłaszcza na skórze głowy¹⁴.
• Swędzenie występuje rzadko¹⁴.
• W przypadku zajęcia pachwin, narządów płciowych lub okolic okołoodbytniczych (okolic wyprzeniowych) mogą pojawić się owrzodzenia, które nie goją się po antybiotykoterapii ani po leczeniu przeciwgrzybiczym.
• Może również dojść do zajęcia błony śluzowej jamy ustnej i w związku z tym do upośledzenia rozwoju zębów.
• Przy ograniczonym zajęciu skóry rokowanie jest dobre, zmiany często wykazują skłonność do samoistnego ustępowania¹⁵.

Kości

• Choroba może zostać wykryta przypadkowo.
• Podejrzenie histiocytozy wysuwa się najczęściej w przypadku wykrycia typowych zmian w kościach.¹³
• Pierwszym objawem jest często bolesny obrzęk
• Kości czaszki i szczęki należą do najczęściej dotkniętych obszarów¹⁶.
• Pierwszymi objawami mogą być bóle szczęki i rozchwiane zęby.
• Mogą wystąpić samoistne złamania.
• W kręgosłupie procesy lityczne mogą powodować ucisk i zapadanie się kręgów.

Płuca

• Najczęstsza postać u dorosłych
• Dotyczy przede wszystkim młodych palaczy.^17-18
• Główne objawy to kaszel, duszność i ból w klatce piersiowej.
• Około 20% pacjentów z płucną postacią choroby nie ma objawów¹⁹.
• Płuca są zwykle jedynym narządem dotkniętym chorobą.
• Ważne znaczenie diagnostyczne mają tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości i płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe. W niejasnych przypadkach wykonuje się biopsję płuc¹⁷.
• Najważniejszym środkiem terapeutycznym jest zaprzestanie palenia. Rokowanie jest dobre^17,20.

Szpik kostny

• Rzadkie przypadki w układowych postaciach choroby w wieku dziecięcym⁴
• Ujawnienie kliniczne jako niedokrwistość lub małopłytkowość
• Związek z niekorzystnym rokowaniem¹

Wątroba i śledziona

• Powiększenie wątroby i/lub śledziony⁵
• W przypadku każdej histiocytozy komórek Langerhansa należy w badaniu ultrasonograficznym wykluczyć zajęcie wątroby i śledziony.
• W zaburzeniach czynności wątroby (np. hiperbilirubinemia, hipoalbuminemia, podwyższenie aktywności aminotransferaz, wodobrzusze) o niejasnej etiologii może być konieczna biopsja wątroby.
• Uważane są za narządy krytyczne, których zajęcie wiąże się z gorszym rokowaniem⁴.

Przewód pokarmowy

• Najczęstszym objawem jest „opóźniony rozwój fizyczny” dziecka spowodowany zaburzeniem wchłaniania.
• Innymi objawami mogą być wymioty, biegunka (z krwią lub bez) w tym niewyjaśniona przewlekła biegunka, objawy zespołu złego wchłaniania oraz gastroenteropatia z utratą białka.
• Wyjaśnienie za pomocą endoskopii i biopsji

Deficyty endokrynologiczne

• Zaburzenia hormonalne należą do najczęstszych objawów.
• Moczówka prosta
  • 15–50% przypadków u dzieci
  • Objawami są polidypsja oraz wielomocz.
  • RM w celu wizualizacji przysadki
  • osmolalność moczu porannego, test pragnienia
• Inne częste zaburzenia hormonalne, zwłaszcza u dzieci, obejmują niedobór hormonu wzrostu i niedoczynność tarczycy. Mogą występować zaburzenia wzrostu, mlekotok, zbyt wczesne lub późne dojrzewanie.

Ośrodkowy układ nerwowy

• Zajęcie pierwotne lub wtórne; w niektórych przypadkach wiele lat po pierwszym ujawnieniu choroby⁴
• Obraz kliniczny jest zróżnicowany i obejmuje m.in. ataksję móżdżkową, trudności w nauce, zaburzenia poznawcze, behawioralne oraz różnorodne objawy ogniskowe⁵
• Najczęstszym umiejscowieniem jest podwzgórze/przysadka mózgowa, niewykluczone są jednak również inne części mózgu²¹.
• W ok. 50% ma moczówkę prostą²².
• Nieliczni wykazują inne dysfunkcje w przedniej części przysadki mózgowej²³.
• U niektórych rozwija się uogólniony niedobór hormonów przysadki²³.

Podstawowa diagnostyka

• Morfologia krwi z rozmazem
• Elektrolity (Na, K, Ca), kreatynina
• Parametry wątrobowe (AST, ALT, gamma GT, ALP, CHE, INR, albumina)
• CRP
• Krzepnięcie krwi
• Badanie ogólne moczu¹³
• Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej może wykazać zajęcie wątroby lub śledziony⁵
• RTG klatki piersiowej

Diagnostyka specjalistyczna

Podstawowa diagnostyka specjalistyczna

• Obrazowanie szkieletu
• Stosowane są różne metody²:
  • zdjęcie rentgenowskie układu kostnego
  • niskodawkowa tomografia komputerowa całego ciała
  • badanie rezonansu magnetycznego całego ciała
• TK PET
  • wysoka czułość
  • w przeciwieństwie do MR, pozwala ocenić aktywność zmian²⁴.
  • z tego powodu pomocna w obserwacji²⁴
  • duże obciążenie promieniowaniem
• scyntygrafia kości (niewystarczająca jako jedyna metoda).

Rozszerzona diagnostyka specjalistyczna

• Płuca¹⁷
  • badanie czynnościowe płuc
  • TK o wysokiej rozdzielczości (TK HR)
  • Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe głównie w celu diagnostyki różnicowej; rzadko w popłuczynach można wykryć histiocyty w postaci komórek Langerhansa.
  • w przypadkach niejasnych: biopsja płuc
• Ośrodkowy układ nerwowy
  • RM czaszki i kręgosłupa²
• Diagnostyka endokrynologiczna
  • osmolalność i ciężar właściwy porannej próbki moczu
  • ewentualnie hormon wzrostu, TSH, LH, FSH, prolaktyna, ACTH, ADH
  • tyroksyna, kortyzol
• Zajęcie wyrostka sutkowatego/ucha wewnętrznego
  • badanie słuchu 
• Dolegliwości ze strony układu trawiennego
  • endoskopia z biopsją

Histologia

• Rozstrzygającym badaniem jest biopsja z pobraniem tkanki w celu wykrycia histiocytów w postaci komórek Langerhansa^2,4.
• Pobranie z najbardziej dostępnej zmiany
• Badanie pod mikroskopem świetlnym z barwieniem immunohistochemicznym¹
• Decydujące jest wykrycie komórek Langerhansa CD1a+ i CD207+ (langeryna)¹.
• Dodatkowo naciek zapalny z limfocytami, makrofagami, eozynofilami i tworzeniem się ziarniniaka.
• Wskazana jest konsultacja wyników.

Skierowanie do specjalisty

• W każdym przypadku podejrzenia choroby

Leczenie

Cele leczenia

• Zapobieganie miejscowej i ogólnoustrojowej progresji choroby
• Zapobieganie powikłaniom związanym z naciekaniem narządów

Ogólne informacje o leczeniu

• Histiocytoza z komórek Langerhansa jest chorobą niejednorodną zarówno pod względem przebiegu, jak i dotkniętych narządów. Rozróżnia się:
  • postacie jednoukładowe i
  • postacie wieloukładowe
    • Narządy krytyczne: zajęcie układu krwiotwórczego, wątroby lub śledziony wiąże się z gorszym rokowaniem i dlatego jest leczone bardziej agresywnie, podobnie jak postacie wieloukładowe²⁵.
• Strategie leczenia obejmują obserwację wyczekującą (watch and wait), terapię miejscową oraz układową chemoterapię/immunoterapię.^26-27

Obserwacja wyczekująca (zdarzają się samoistne remisje)⁵

• W przypadku choroby ograniczającej się do skóry i pojedynczych zmian kostnych
• W przypadku izolowanego zajęcia płuc u młodych palaczy (należy zaprzestać palenia!)¹⁷
• Regularne kontrolowanie przebiegu choroby, aby wykryć przejście do postaci wieloukładowych.

Terapia miejscowa

• Iniekcje steroidowe bezpośrednio do zmiany w przypadku pojedynczych zmian kostnych, np. 40–160 mg metyloprednizolonu w postaci depot
• Terapia miejscowa w przypadku rozległych zmian chorobowych, które jednak są ograniczone do skóry (np. Caryolysine)
• Brakuje prospektywnych badań z randomizacją.

Leczenie ogólnoustrojowe

• Wskazania
  • choroba wieloukładowa
  • zajęcie narządów krytycznych
    • układ krwiotwórczy
    • wątroba
    • śledziona
  • infestacja OUN
  • wieloogniskowa infestacja kości
  • zmiany kostne w miejscach podatnych na powikłania
    • twarzoczaszka
    • zajęcie trzonu kręgu z zagrażającym uciskiem szpiku kostnego
    • ząb kręgu obrotowego
    • oczodół
    • zajęcie narządu słuchu
    • ewentualnie udział kości utrzymujących obciążenie
• Jeśli to możliwe, leczenie w ramach badań prospektywnych
• Terapia pierwszego wyboru: winblastyna + prednizolon
• Terapia drugiego rzutu^28-29
  • w ramach badań
  • chemoterapia
  • przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Zmienny
• W przypadku pojedynczych zmian: często samoistna remisja
• W przypadku choroby wieloukładowej: postępujący z rosnącym upośledzeniem funkcji dotkniętych narządów

Powikłania

• Częste, szczególnie w formach wieloukładowych i w przypadku zajęcia narządów wysokiego ryzyka 
• Najczęstszymi powikłaniami są problemy ortopedyczne, osłabienie słuchu, moczówka prosta i deficyty neuropsychologiczne.
• Endokrynologiczne
  • terapia substytucyjna
• Ortopedyczne
  • fizjoterapia
• Zajęcie błony śluzowej jamy ustnej
  • u dzieci m.in. zaburzenie rozwoju zębów
  • ocena dentystyczna
• Problemy neurologiczne
  • W rzadkich przypadkach powikłania neurologiczne występują po latach od pierwszego ujawnienia.
  • regularne sprawdzanie postępów w nauce
  • monitorowanie za pomocą MR czaszki
• Infestacja płuc
  • Ważne jest zaprzestanie palenia papierosów.
  • Monitorowanie przebiegu choroby z badaniami czynności płuc i procedurami obrazowania
• Problemy ze słuchem
  • badanie słuchu

Rokowanie⁵

• W chorobie jednoukładowej rokowanie jest bardzo dobre ( ograniczenie do skóry lub zmiany kostnej), natomiast w chorobie wieloukładowej jest niepewne i zależy głównie od zajętych narządów.^30-31
• Rokowanie istotnie pogarsza zajęcie szpiku, wątroby, śledziony lub OUN.
• Rokowanie zależy głównie od liczby dotkniętych układów narządów i od ich dysfunkcji.
• Podobnie jak przebieg, rokowanie jest również zmienne, ponieważ choroba jest niejednorodna.
• Dzieci z chorobą wieloukładową
  • wskaźnik 3-letniego przeżycia ok. 80 %³²
  • Wiek jest czynnikiem prognostycznym — im młodszy, tym gorsze rokowanie.
• Dorośli z izolowanym zajęciem płuc^2,20
  • do 50% remisji

Dalsze postępowanie

• Ważne są systematyczne kontrole w celu wczesnego wykrycia progresji miejscowej, nawrotów lub zajęcia innych narządów.
• Po rozpoznaniu choroby
  • w 1. roku — co 3 miesiące
  • w latach od 2. do 5. — co pół roku
  • następnie — co roku
• Specjalistyczne kontrole lekarskie zależą od dotkniętych układów narządów i terapii, np. np.:
  • kontrolne badania dentystyczne
  • sprawdzanie postępów w nauce
  • MR głowy
  • badanie czynnościowe płuc²
  • badania endokrynologiczne

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Histiocytoza komórek Langerhansa
• Palenie szkodzi zdrowiu
• Dlaczego warto rzucić palenie i jak to zrobić?