Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Mastocytoza obejmuje grupę rzadkich heterogennych nowotworów charakteryzujących się proliferacją i nagromadzeniem nieprawidłowych mastocytów w różnych narządach lub tkankach.
  • Większość dorosłych pacjentów choruje na mastocytozę układową.
• Choroba ta wywołuje różnorodne objawy kliniczne, szczególnie niebezpiecznym stanem, często obserwowanym w przypadku mastocytozy układowej, jest zwiększone ryzyko anafilaksji.

Klasyfikacja według WHO 2022

• Mastocytoza powoduje różne objawy kliniczne.
• Zasadniczo dzieli się na 3 główne grupy z różnymi postaciami.
• Mastocytoza układowa
  • mastocytoza układowa indolentna (o powolnym przebiegu)
  • tląca się mastocytoza układowa (smouldering – SSM)
  • mastocytoza szpiku kostnego
  • agresywna mastocytoza układowa (agressive – ASM)
  • mastocytoza układowa ze współistniejącym nowotworem hematologicznym
  • białaczka mastocytowa (przewlekła MCL, ostra MCL).
• Mastocytoza skórna
  • pokrzywka barwnikowa (mastocytoza skórna plamisto–grudkowa)
    • postać monomorficzna
    • postać polimorficzna
  • mastocytoza skórna rozlana
  • guz mastocytowy skóry.
• Mięsak mastocytowy (rzadkość).

Epidemiologia

• Chorobowość i zapadalność
  • Choroba rzadka, chorobowość około 1:10 000, roczna zapadalność około 1:100 000.
• Płeć
  • Mniej więcej równie często u kobiet i mężczyzn.
• Wiek
  • Może wystąpić w każdym wieku.
  • Występują 2 szczyty zachorowań: w dzieciństwie oraz między 20. a 40. rokiem życia.
  • U dorosłych około 40% przypadków
    • przeważnie mastocytoza układowa.
  • U dzieci około 60% przypadków
    • przeważnie mastocytoza skórna.

Etiologia i patogeneza

• Komórki tuczne pochodzą z krwiotwórczych komórek szpiku kostnego i są ważnymi komórkami układu odpornościowego (obrona przed wirusami, grzybami, bakteriami).
• Komórki tuczne występują w niemal wszystkich tkankach organizmu, zwłaszcza w pobliżu błon śluzowych, w skórze, naczyniach krwionośnych i limfatycznych oraz nerwach obwodowych.
• Mastocyty dojrzewają w pełni w tkance docelowej, osiągając wysycenie ziarnistościami mastocytów (np. komórki tuczne skóry lub błony śluzowej).
• Aktywacja receptora kinazy tyrozynowej KIT powoduje aktywację i różnicowanie komórek tucznych.
• U dorosłych z mastocytozą, w ponad 90% przypadków można wykryć inicjującą chorobę mutację KIT, z patologiczną proliferacją komórek tucznych, u dzieci wartość ta osiąga około 30% przypadków.
• Z ziarnistości komórek tucznych uwalniane są różne mediatory, takie jak histamina, leukotrieny, chemokiny i cytokiny.
• Wywołuje to miejscowe i układowe reakcje związane z mediatorami, zróżnicowane co do ciężkości przebiegu, aż do wystąpienia najcięższej reakcji – anafilaksji.
• Mastocytoza układowa występuje przeważnie u osób dorosłych i zwykle ma przebieg przewlekły.
  •  Postaci skórne występują najczęściej u dzieci i charakteryzują się z łagodniejszym przebiegiem.
• Komórki tuczne mogą być aktywowane przez wiele różnych mechanizmów.
  • Najlepiej zbadana jest aktywacja przez IgE w przypadku alergii.
  • Liczne mechanizmy mogą powodować aktywację komórek tucznych również bez alergii, np.:
    • czynniki fizyczne (ciepło, zimno, ciśnienie, wibracje, promieniowanie UV)
    • zakażenia
    • alkohol
    • leki (kodeina, morfina, ASA i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, środki kontrastujące, środki znieczulające, itp.).
• Najczęściej zgłaszane objawy to:
  • świąd skóry
  • pokrzywka
  • uczucie gorąca
  • nudności/wymioty
  • bóle brzucha
  • biegunka
  • bóle mięśni 
  • uczucie zmęczenia
  • napadowe bóle głowy
  • zaburzenia koncentracji.
• Ponadto istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej reakcji alergicznej, w tym anafilaksji – występuje u 50% dorosłych z mastocytozą i 5–10% dzieci.
  • Wywołanie najczęściej przez współistniejącą alergię na jady owadów błonkoskrzydłych (osy/pszczoły).
• Pod względem rokowniczym i terapeutycznym można wyróżnić 2 grupy o różnym przebiegu choroby:
  • I. Większość pacjentów dorosłych choruje na indolentną mastocytozę układową (indolent systemic mastocytosis – ISM)
    • dobre rokowanie, oczekiwana długość życia nie odbiega od populacji ogólnej
  • II. 5–10% należy do grupy zaawansowanej mastocytozy układowej (advanced systemic mastocytosis – AdvSM).
    • agresywna mastocytoza układowa (aggressive systemic mastocytosis – ASM)
    • mastocytoza układowa ze współistniejącym nowotworem układu krwiotwórczego (systemic mastocytosis with an associated hematologic neoplasm – SM–AHN)
    • białaczka mastocytowa (mast cell leukemia – MCL).

ICD–10

• D47.0 Guzy z histiocytów i komórek tucznych o niepewnym lub nieznanym charakterze
  • Należą tu m.in.:
    • mastocytoza układowa indolentna
    • mastocytoma.
• Q82.2 Pokrzywka barwnikowa.

Diagnostyka

• Poniższe informacje dotyczące diagnostyki i leczenia odnoszą się do mastocytozy układowej, która przeważa u osób dorosłych.

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie mastocytozy układowej ustala się na podstawie kryterium większego i kryteriów mniejszych; decydującą rolę odgrywa biopsja szpiku kostnego/innego narządu.
  • Rozpoznanie w przypadku potwierdzenia kryterium większego i co najmniej 1 kryterium mniejszego lub 3 kryteriów mniejszych.
• Kryterium większe
  • Histologiczne potwierdzenie wieloogniskowych, gęstych nacieków mastocytów w szpiku kostnym lub narządzie pozaszpikowym (≥15 mastocytów).
• Kryteria mniejsze
  • Atypowe mastocyty w rozmazach szpiku lub wrzecionowate mastocyty w naciekach tych komórek w bioptacie szpiku lub innego narządu (z wyjątkiem skóry) stanowią ≥25% wszystkich mastocytów.
  • Obecność aktywującej mutacji punktowej genu KIT w kodonie 816 (najczęściej D816V) lub w innych krytycznych regionach tego genu w szpiku lub innym narządzie (z wyjątkiem skóry).
  • Mastocyty w szpiku kostnym, krwi lub innych narządach (z wyjątkiem skóry) wykazujące ekspresję CD2 i/lub CD25 i/lub CD30 (w badaniu immunofenotypowym lub immunohistochemicznym).
  • Stężenie tryptazy w surowicy >20 ng/ml (nie dotyczy chorych, u których występuje już inny nowotwór mieloidalny); wartość odcięcia tego stężenia należy dostosować u chorych z alfa–tryptazemią dziedziczną.

Wywiad lekarski i badanie fizykalne

• Ze względu na niejednorodny obraz choroby i brak doświadczenia poza specjalistycznymi ośrodkami, rozpoznanie jest często opóźnione.
• U około 50% dorosłych pacjentów stwierdza się w wywiadzie reakcje anafilaktyczne o różnym nasileniu.
• Mastocytoza może być przed rozpoznaniem uznawana za anafilaksję idiopatyczną.
• Wśród dorosłych chorujących na mastocytozę układową najistotniejsze jest rozróżnienie pomiędzy:
  
  • częstą indolentną mastocytozą układową (ISM)
  • postacią zaliczaną do mastocytozy zaawansowanej (AdvSM) – patrz wyżej.

Charakterystyka indolentnej mastocytozy układowej (ISM)

• Skóra
  • świąd, uczucie gorąca, pokrzywka pęcherzowa, osutka plamisto–grudkowa, objaw Dariera: prawie natychmiastowe pojawienie się pokrzywki po podrażnieniu skóry.
• Przewód pokarmowy
  • nudności, wymioty, dyspepsja, objawy choroby wrzodowej, biegunka, przelewanie, nietolerancja pokarmowa (zwłaszcza pokarmów zawierających histaminę, takich jak ser, czerwone wino, czekolada, orzechy, itp.).
• Układ oddechowy
  • duszność, świszczący obrzęk, stridor, obrzęk górnych dróg oddechowych.
• Serce/układ krążenia
  • hipotensja, tachykardia, omdlenie, wstrząs w ciężkiej anafilaksji (szczególnie po użądleniu przez pszczoły i osy).
• Neurologia
  • omdlenie, zawroty głowy, zaburzenia koncentracji, depresja, ból głowy związany z rozszerzeniem naczyń, zaburzenia snu.
• Kości
  • ból kostny, osteopenia, osteoporoza (złamania, zwłaszcza kręgosłupa).
• Objawy ogólnoustrojowe
  • ogólne osłabienie, zmęczenie.

Charakterystyka postaci zaawansowanych mastocytoz układowych

• W przebiegu tych postaci choroby obserwuje się zajęcie i naciek mastocytów w narządach wraz z objawami z tym związanymi.
• Szpik kostny
  • cytopenie (niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia).
• Śledziona/wątroba
  • splenomegalia z hipersplenizmem lub bez, hepatomegalia z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych lub bez niego (przede wszystkim ALP, czasami bilirubina), hipoalbuminemia i wodobrzusze.
• Przewód pokarmowy
  • zaburzenia wchłaniania z hipoalbuminemią, utrata masy ciała, wrzód żołądka/dwunastnicy.
• Węzły chłonne
  • limfadenopatia (głównie węzły brzuszne, zaotrzewnowe).
• Kości
  • często osteoliza, osteoporoza, złamania.

Zajęcie skóry

• Zajęcie skóry występuje u dużego odsetka pacjentów z indolentną postacią, ale tylko u około 40% pacjentów z innymi postaciami mastocytozy.
• Zróżnicowany obraz: od niewielkiej zajętej powierzchni do całkowitego zajęcia skóry wykwitami w przebiegu mastocytozy, z wyraźnym świądem, pokrzywką plamisto–grudkową/pęcherzową, obrzękiem.
• Pokrzywka plamista lub plamisto–grudkowa, z dodatnim objawem Dariera
  • objaw Dariera: pokrzywka pojawiająca się na skutek podrażnienia mechanicznego.

Diagnostyka różnicowa mastocytozy układowej

• Reakcje alergiczne/nietolerancje
  • alergia (na leki, żywność, jad owadów, itp.)
  • nietolerancja histaminy
  • anafilaksja idiopatyczna.
• Choroby przewodu pokarmowego
  • choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
  • wrzodziejące zapalenie jelita grubego/choroba Leśniowskiego–Crohna
  • zespół jelita drażliwego
  • kamica żółciowa
  • celiakia
  • choroby pasożytnicze.
• Choroby endokrynologiczne i nowotworowe
  • guz chromochłonny
  • zespół rakowiaka
  • rak tarczycy
  • zespoły hipereozynofilowe
  • chłoniaki
  • szpiczak mnogi
  • histiocytoza
  • nowotwory kości/przerzuty do kości
  • osteoporoza/patologiczne złamania kości.

Zespół aktywacji mastocytów

• Oprócz wymienionych wyżej postaci mastocytozy, występują również mastocytozy wtórne (np. w alergiach, przewlekłych chorobach zapalnych i chorobach autoimmunologicznych, nowotworach, pokrzywce fizykalnej, reakcjach nadwrażliwości) oraz idiopatyczne zespoły aktywacji komórek tucznych bez ich rozrostu monoklonalnego.
• Kryteria diagnostyczne:
  • typowe objawy
  • wzrost stężenia tryptazy w surowicy co najmniej o 20% wartości wyjściowej i wartość powyżej 2 ng/ml 
  • poprawa po zastosowaniu leków przeciwhistaminowych lub antyleukotrienowych, kromonów.

Badania dodatkowe w gabinecie lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne

• Ogólna diagnostyka laboratoryjna
  • pełna morfologia krwi
    • ewentualnie eozynofilia
    • ewentualnie cytopenia w postaciach zaawansowanych
  • albumina
    • może być obniżona w zajęciu układu pokarmowego z zaburzeniami wchłaniania
  • ALP, GGTP, bilirubina
    • wartości mogą być podwyższone.

Badanie USG

• Potwierdzenie lub wykluczenie hepatosplenomegalii, wodobrzusze.
  

Diagnostyka specjalistyczna

Badania laboratoryjne

• LDH 
  • wartości mogą być podwyższone.
• Tryptaza w osoczu
  • do wstępnych badań przesiewowych zaleca się oznaczenie stosunkowo swoistej tryptazy w surowicy
  • tryptaza >20 ng/ml jest 1 z 4 mniejszych kryteriów rozpoznania mastocytozy układowej; występuje u większości dorosłych pacjentów
    • wynik ujemny nie wyklucza jednak całkowicie mastocytozy.
• Badanie molekularne umożliwia wykrycie mutacji KIT w bioptacie szpiku/innego narządu/z krwi.
• Immunofenotypowanie komórek tucznych z bioptatu.
• Inne parametry laboratoryjne wykorzystywane są do oceny powikłań
  • ferrytyna, witamina D, witamina B₁₂, kwas foliowy, CRP, elektroforeza białek, beta2–mikroglobulina, immunofiksacja, IgE, PT, APTT.

Biopsja szpiku kostnego

• W przypadku podejrzenia mastocytozy układowej wskazane jest badanie szpiku kostnego:
  • badanie cytologiczne
  • badanie histologiczne pobranej tkanki
  • immunohistochemia, immunofenotypowanie
  • analiza mutacji KIT.

Biopsja skóry z badaniem histopatologicznym

• Biopsja typowej zmiany skórnej wykazuje silną proliferację komórek tucznych skóry.

Densytometria

• Potwierdzenie lub wykluczenie osteopenii, osteoporozy.
• Około 30% pacjentów z mastocytozą choruje na osteoporozę, niekiedy z zaawansowanymi zmianami osteolitycznymi lub złamaniami patologicznymi kości.

Dodatkowa diagnostyka

• W zależności od wskazań klinicznych wykonywane są badania uzupełniające, np.:
  • diagnostyka alergologiczna
  • endoskopia przewodu pokarmowego
  • celowane badanie rentgenowskie w celu wykluczenia złamań kości.

Diagnostyka w przypadku podejrzenia mastocytozy układowej

• Podejrzenie mastocytozy układowej stawiane jest często w przypadku idiopatycznych reakcji anafilaktycznych. Zalecana jest następująca procedura badania:
  • Oglądanie skóry: poszukiwanie typowych objawów skórnych.
  • Oznaczenie tryptazy w surowicy
    • jeśli tryptaza >20 ng/ml (lub silne podejrzenie kliniczne): badanie szpiku kostnego (biopsja).
  • Wykluczenie rozpoznań różnicowych.
  • Klasyfikacja mastocytozy według wytycznych WHO z 2022 r. – należy uwzględnić objawy z kategorii B i C:
    • Objawy B (burden of disease):
      • >30% mastocytów w trepanobiopsji szpiku i/lub stężenie tryptazy w surowicy >200 ng/ml i/lub mutacja D816V genu KIT z częstością allelu wariantowego ≥10% w leukocytach szpiku lub krwi
      • cechy mielodysplazji (dyskretnej, tj. w <10% neutrofilów, erytrocytów i megakariocytów) i/lub mieloproliferacji (zwiększona komórkowość szpiku z utratą komórek tłuszczowych i wyraźną mielopoezą z ewentualnym przesunięciem obrazu odsetkowego granulocytów krwi w lewo i eozynofilią, i ewentualną leukocytozą z eozynofilią), ale niespełniające kryteriów rozpoznania innej choroby
      • powiększenie wątroby w badaniu palpacyjnym bez wodobrzusza i innych objawów uszkodzenia tego narządu i/lub powiększenie śledziony w badaniu palpacyjnym bez hipersplenizmu i utraty masy ciała, i/lub powiększenie węzłów chłonnych w badaniu palpacyjnym lub obrazowym (>2 cm w USG lub TK). 
    • Objawy C (cytoreduction requiring):
      • neutropenia <1000/mcl
      • niedokrwistość (Hb <10 g/dl)
      • małopłytkowość <100 000/mcl
      • wodobrzusze i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych z ewentualnym powiększeniem wątroby lub marskość wątroby z ewentualnym nadciśnieniem wrotnym
      • powiększenie śledziony w badaniu przedmiotowym i hipersplenizm z ewentualną utratą masy ciała lub hipoalbuminemią
      • upośledzone wchłanianie z hipoalbuminemią i z ewentualną utratą masy ciała
      • rozległe zmiany osteolityczne (≥2 cm) i/lub złamania patologiczne z ewentualnym bólem kostnym.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Przy każdym podejrzeniu choroby.

Leczenie

Cele leczenia

• Łagodzenie objawów skórnych, związanych z przewodem pokarmowym, osteoporozą, zależnie od ich występowania.
• Poprawa jakości życia.
• Jedyną opcją leczenia w ciężkich przypadkach jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.

Ogólne zalecenia

• Z powodu ryzyka wstrząsu anafilaktycznego każdy chory z mastocytozą powinien znać czynniki powodujące degranulację mastocytów – stres, wysiłek, niektóre pokarmy i unikać narażenia na nie oraz mieć przy sobie ampułkostrzykawki z adrenaliną na wypadek wystąpienia anafilaksji.
• Chorzy, którzy tolerowali leki (m.in. NLPZ) przed rozpoznaniem, mogą je dalej stosować.
• Przed znieczuleniem, u pacjenta z mastocytozą należy podać H1–bloker, H2–bloker, glikokortykosteroid, ewentualnie lek przeciwleukotrienowy.
• W przypadku towarzyszącej alergii na jady owadów błonkoskrzydłych, zaleca się bezterminową immunoterapię alergenową (preparatami, które nie zawierają glinu jako adiuwantu).
• Każdy chory powinien być wyposażony w zestaw przeciwwstrząsowy (adrenalina, glikokortykosteroid, H1–bloker).

Leczenie specjalne

Leczenie farmakologiczne

• Blokery receptorów H1 i H2, leki przeciwleukotrienowe
  • Blokery receptora H1: działanie głównie na skórę i ośrodkowy układ nerwowy, np.:
    • cetyryzyna 10 mg
    • loratadyna 10 mg.
  • Blokery receptora H2: działanie głównie w przewodzie pokarmowym, np.:
    • famotydyna 20 mg 2 x na dobę.
  • IPP, ketotifen: obawy dotyczące przewodu pokarmowego.
  • Dawki blokerów receptorów H są dostosowywane w zależności od skuteczności i tolerancji, a dawka wymagana do złagodzenia objawów jest często znacznie wyższa niż maksymalna dawka dopuszczalna.
• Glikokortykosteroidy miejscowo na skórę.
• Bisfosfoniany, preparaty wapnia, witamina D₃: w osteoporozie.
• Fotochemioterapia PUVA (mastocytoza skórna).
• Omalizumab (mastocytoza skórna).
• Leczenie przeciwnowotworowe zaawansowanych postaci SM: inhibitory kinazy tyrozynowej (midostauryna, awaprytynib), kladrybina i IFN–alfa(i) (również w postaci pegylowanej, w monoterapii lub z glikokortykosteroidami); u wybranych chorych przeszczepienie allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Anafilaksja u około połowy dorosłych pacjentów
  • Zwiększone ryzyko ciężkich reakcji, zwłaszcza po użądleniu przez owady błonkoskrzydłe, także u osób nieuczulonych.
• Transformacja do postaci agresywnej mastocytozy u chorych z dodatkowymi defektami molekularnymi.

Przebieg i rokowanie

• Rokowanie u pacjentów z mastocytozą jest zróżnicowane i zależy od postaci choroby.
• U dorosłych samoistna remisja występuje rzadko.
• Pacjenci z ISM nie mają skróconej długości życia.
• Pacjenci z agresywną postacią mają skróconą oczekiwaną długość życia. W zależności od postaci przeżywalność wynosi 0,5–4 lata.

Dalsze postępowanie

• Pacjenci powinni przechodzić badania kontrolne z częstotliwością zależną od postaci choroby.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Mastocytoza.

Ilustracje