Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej.
• Klasyfikacja według stopnia zaawansowania:¹
  • lekka neutropenia: 1000–1500/mcl granulocytów obojętnochłonnych
  • umiarkowana neutropenia: 500–1000/mcl granulocytów obojętnochłonnych
  • ciężka neutropenia (agranulocytoza): <500/mcl granulocytów obojętnochłonnych.
• Klasyfikacja według czasu trwania:
  • ostra: występująca przez godziny lub dni
  • przewlekła: trwająca przez miesiące lub lata.
• Konsekwencje
  • Pacjenci z neutropenią są szczególnie podatni na infekcje bakteryjne i grzybicze.²
  • Ryzyko koreluje ze stopniem nasilenia neutropenii.
    • Przy wartościach na poziomie <1000/mcl należy wdrożyć pogłębioną diagnostykę, mimo braku objawów infekcji.³ 
    • przy wartości na poziomie <500/mcl predyspozycja do ciężkich infekcji, stanowiących zagrożenie życia.³

Epidemiologia

• Neutropenia jest wykrywana podczas badania rutynowej morfologii krwi w ramach podstawowej opieki zdrowotnej: w około 1% przypadków⁴
  
  • Głównie w związku z infekcjami wirusowymi (w tym HIV), białaczką oraz zespołem mielodysplastycznym.⁴
• Osoby czarnoskóre mają średnio niższą liczbę neutrofili we krwi.
  • Wśród osób czarnoskórych 4,5% ma neutropenię.⁵
    
    • Neutropenia może zapewniać ochronę przed malarią.
• Najczęstszą postacią neutropenii jest neutropenia wywołana lekami/chemioterapią.

Etiologia i patogeneza

• Klasyfikacja w odniesieniu do etiologii:
  • pierwotna: wewnętrzny defekt komórek progenitorowych krwi linii mieloidalnej
  • wtórna: przyczyna zewnętrzna.
• Przyczyną neutropenii może być zwiększona degradacja, zmniejszona produkcja lub defekt różnicowania komórek.

Przyczyny pierwotnej neutropenii

• Niedokrwistość aplastyczna
  • Pancytopenia w następstwie aplazji szpiku kostnego, występuje bardzo rzadko.
  • Z reguły przyczyną są np. toksyczne chemikalia.
• Przewlekła idiopatyczna neutropenia
  • Bak wykrywalnej przyczyny.
• Cykliczna neutropenia⁶
  • Autosomalna dominująca mutacja genu elastazy neutrofilowej (ELANE), która prowadzi do zmiennego tempa podziału komórek w szpiku kostnym.
  • Cykliczne fazy neutropenii, co około 21 dni.
  • Diagnozę często stawia się w 2. roku życia.
  • Objawy są raczej łagodne, głównie w postaci aft.
• Zespoły mielodysplastyczne
  
  • Zbiór złośliwych chorób komórek macierzystych szpiku kostnego.
• Nocna napadowa hemoglobinuria
  • Nabyta choroba hematopoetycznych komórek macierzystych.
  • Mutacja genu PIG–A (prowadząca do zaburzonej syntezy glikanu fosfatydyloinozytolu).
  • Triada objawów: niedokrwistość hemolityczna, trombofilia z zaburzeniami zakrzepowymi oraz cytopenia.
• Ciężka wrodzona neutropenia (zespół Kostmanna)⁷
  • Dziedziczne zaburzenie dojrzewania ze znacznie obniżoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych.
  • Objawia się ciężkimi nawracającymi infekcjami bakteryjnymi już w okresie noworodkowym.
  • Leczenie za pomocą G–CSF jest skuteczne w ponad 90% przypadków.
• Neutropenia powiązana z zespołami chorobowymi, np. zespół Shwachmana–Diamonda
  • Połączenie zaburzeń hematologicznych, zespołu dysmorficznego i stłuszczenia trzustki z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki.

Przyczyny wtórnej neutropenii

• Alkoholizm.
• Niedobór witaminy B₁₂ lub niedobór kwasu foliowego. 
• Zespół dużej śledziony.
• Ostra infekcja wirusowa.
• Neutropenia polekowa
  • np. w następstwie chemioterapii cytotoksycznej lub radioterapii.
• Wypieranie komórek szpiku kostnego
  • np. wskutek raka lub mielofibrozy.
• Neutropenia autoimmunologiczna
  • np. przezłożyskowe przekazanie noworodkowi matczynych przeciwciał IgG przeciwko neutrofilom.  

Gorączka neutropeniczna

• Źródłem zakażenia jest często flora własna pacjenta, w szczególności flora pochodząca z przewodu pokarmowego.
• Temperatura w jamie ustnej ≥38,3°C w pojedynczym pomiarze lub ≥38°C utrzymująca się przez ≥1 godzinę i zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych <500/mcl lub przewidywany spadek do <500/mcl w ciągu 48 godzin.⁸
• Drobnoustroje oportunistyczne, które zwykle nie powodują infekcji u pacjentów immunokompetentnych, należy uwzględniać jako przyczynę gorączki neutropenicznej, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego wprowadzenia ciał obcych/sztucznych materiałów.
  • Oprócz bakterii, możliwymi patogenami są grzyby, pierwotniaki lub wirusy.
  • Cewniki umieszczane wewnątrznaczyniowo mogą wywołać sepsę przez zwykłe niechorobotwórcze skórne drobnoustroje, takie jak gronkowce czy bakterie typu Propionebacterium spp., itp.
    • Wówczas cewnik powinien zostać wymieniony.

Czynniki predysponujące

Neutropenia ostra

• Nieprawidłowości w szpiku kostnym
  • niedokrwistość aplastyczna
  • leki takie jak sulfonamidy, chloropromazyna, prokainamid, penicylina, cefalosporyny, cymetydyna, fenytoina, chlorpropamid, leki antyretrowirusowe. 
• Inne choroby 
  • sepsa
  • zespół Felty'ego
    • Stanowi rzadkie powikłanie przewlekłego zapalenia wielostawowego.
  • zakażenie wirusem HIV.

ICD–10

• P61 Inne okołoporodowe zaburzenia hematologiczne.
  • P61.5 Przemijająca neutropenia noworodków.
• D70 Agranulocytoza i neutropenia
  • D70.1 Agranulocytoza i neutropenia wywołane lekami.
    • Obejmuje: agranulocytozę i neutropenię w następstwie leczenia cytostatycznego.
  • D70.7 Neutropenia, nieokreślona.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Badanie krwi z morfologią WBC
  • W przypadku liczby granulocytów obojętnochłonnych <1500/mcl.

Diagnostyka różnicowa

• Patrz pierwotne i wtórne przyczyny neutropenii.

Wywiad lekarski

• Częste, ciężkie lub długotrwałe infekcje są oznakami niskiego poziomu granulocytów.
  • Typowe są nawracające infekcje górnych dróg oddechowych, aftowe zapalenie jamy ustnej oraz zapalenie dziąseł i choroby przyzębia.
• W przypadku ciężkiej neutropenii zwykłe objawy zakażenia mogą być słabo wyrażone z powodu osłabionej odpowiedzi immunologicznej.
• Gorączka jest często jedynym objawem klinicznym.
• Wywiad lekarski zależy od choroby podstawowej.
  • W szczególności należy zapytać o leki lub kontakt z substancjami toksycznymi.

Badanie fizykalne

• Gorączka.
• Ciśnienie tętnicze i tętno, częstość oddechów.
• W przypadku neutropenii zwykłe objawy stanu zapalnego mogą być nieobecne.
  • Należy przeprowadzić szczegółowe badanie przedmiotowe, aby nie przeoczyć możliwej infekcji w obrębie następujących struktur i układów:
    • błony śluzowe
    • płuca
    • jama brzuszna
    • układ moczowo-płciowy
    • zatoki czołowe i szczękowe
    • paznokcie dłoni i stóp
    • skóra.
• Splenomegalia.
• Limfadenopatia.

Badania uzupełniające lub wizyta u specjalisty 

• W przypadku gorączki neutropenicznej konieczne jest natychmiastowe przyjęcie do szpitala, chyba, że pacjent należy do grupy małego ryzyka według skali MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer).⁸
• Pobranie posiewów w przypadku gorączki neutropenicznej (patrz bakteriologia).
• Dalsze wyszukiwanie ogniska chorobowego stanowiącego przyczynę gorączki neutropenicznej
  • RTG klatki piersiowej.
  • W przypadku podejrzenia, że ognisko znajduje się w jamie brzusznej, należy wykonać USG jamy brzusznej, a w razie potrzeby TK jamy brzusznej.
  • W przypadku objawów zapalenia zatok należy wykonać TK zatok przynosowych.
• Poziom kwasu foliowego i witaminy B₁₂.
• Powtórzenie morfologii krwi w przypadku podejrzenia cyklicznej neutropenii.
• Ocena „ręczna” rozmazu morfologii krwi.
  
• Badanie szpiku kostnego
  • Biopsja często pozwala ustalić przyczyny neutropenii przy braku wskazówek w wywiadzie lekarskim (brak chemioterapii, przyjmowania leków).
• W stanach przewlekłych zaleca się wykonać testy na obecność autoprzeciwciał skierowanych przeciwko granulocytom obojętnochłonnym.
  • Autoimmunologiczna neutropenia występuje szczególnie często u dzieci.

Bakteriologia

• Przy gorączce należy wykonać posiewy krwi, moczu, ewentualnie wymazy ze zmian skórnych (lub zmienionych błon śluzowych), a w razie obecności cewnika wewnątrznaczyniowego – również z niego.⁸  
• Przy biegunce należy wykonać posiew kału w kierunku drobnoustrojów chorobotwórczych i bakterii z rodzaju Clostridium.

Współpraca

• Bardzo ważna jest współpraca z lekarzami chorób zakaźnych i mikrobiologami, szczególnie w przypadku pacjentów z ciężką neutropenią.

Wskazania do skierowania do specjalisty/szpitala

• W przypadku niejednoznacznej przyczyny neutropenii z genezą o łagodnym podłożu, pacjenta należy skierować do hematologa.
• W przypadku gorączki neutropenicznej konieczne jest natychmiastowe przyjęcie do szpitala, chyba, że pacjent należy do grupy małego ryzyka według skali MASCC.
  • W tym przypadku możliwa jest doustna, ambulatoryjna antybiotykoterapia.

Leczenie

Cele leczenia

• Wyleczenie możliwej infekcji.
• W przypadku ciężkiej przewlekłej neutropenii leczenie farmakologiczne może zwiększyć liczbę granulocytów i wzmocnić obronę przed infekcjami.
• W zależności od rodzaju chemioterapii i indywidualnych czynników pacjenta, zaleca się profilaktyczne leczenie z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (granulocyte–colony stimulating factor – G–CSF) w celu zapobiegania gorączce neutropenicznej.

Ogólne informacje o leczeniu

• W przypadku rozwinięcia się infekcji należy jak najszybciej rozpocząć leczenie przeciwbakteryjne.
  • Istnieje wyraźna korelacja współczynnika śmiertelności wskutek gorączki neutropenicznej z czasem do pierwszego podania antybiotyku.⁹
• W przypadku pacjentów będących w grupie o niskim ryzyku według skali MASCC (zobacz leczenie ambulatoryjne) istnieje możliwość ambulatoryjnego leczenia gorączki neutropenicznej.

Leczenie ciężkiej przewlekłej neutropenii

• Leczenie z wykorzystaniem cytokin z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G–CSF).
• G–CSF wiąże się z komórkami progenitorowymi granulocytów obojętnochłonnych i stymuluje ich wzrost i różnicowanie.
• Jednocześnie zwiększa się uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego.
• Ponad 90% pacjentów reaguje na tego typu leczenie znacznym wzrostem liczby granulocytów obojętnochłonnych, znacznym zmniejszeniem liczby zakażeń i częstości stosowania antybiotyków.

Leczenie farmakologiczne

Leczenie ambulatoryjne gorączki neutropenicznej^8,10

• W przypadku pacjentów z grupy niskiego ryzyka bez ograniczeń (tylko dorośli) możliwe jest leczenie ambulatoryjne.
• Grupa niskiego ryzyka oznacza co najmniej 21 punktów w skali MASCC:¹¹
  • Obciążenie gorączką neutropeniczną bez objawów lub z łagodnymi objawami zależnymi od współistniejących schorzeń: 5 punktów.
  • Obciążenie gorączką neutropeniczną z objawami umiarkowanymi: 3 punkty.
  • Obciążenie gorączką neutropeniczną, chory w stanie ciężkim: 0 punktów.
    • Punkty obciążenia gorączką neutropeniczną nie łączą się.
  • Brak hipotonii (skurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg): 5 punktów.
  • Brak przewlekłej obturacyjnej choroby płuc: 4 punkty.
  • Guz lity lub nowotwór hematologiczny bez wcześniejszej infekcji grzybiczej: 4 punkty.
  • Brak odwodnienia, bez wskazań do pozajelitowej substytucji płynów: 3 punkty.
  • Pacjent ambulatoryjny: 3 punkty.
  • Wiek <60 lat: 2 punkty.
• Doustne, empiryczne leczenie pierwszej linii
  • amoksycylina/kwas klawulanowy w połączeniu z ciprofloksacyną
  • w przypadku uczulenia na penicylinę:
    • klindamycyna w połączeniu z ciprofloksacyną
    • cefuroksym w połączeniu z ciprofloksacyną.
• Alternatywę stanowi 2–dniowe leczenie szpitalne, z przeniesieniem do opieki ambulatoryjnej po ustąpieniu gorączki i stabilizacji stanu pacjenta.

Leczenie przeciwbakteryjne gorączki neutropenicznej w szpitalu

• Wszyscy pacjenci, którzy nie należą do niskiej grupy ryzyka, muszą zostać jak najszybciej przyjęci do szpitala.
• Zaleca się rozpoczęcie antybiotykoterapii jak najszybciej, w ciągu 1 godziny od przyjęcia do szpitala lub w ciągu 2 godzin od wystąpienia gorączki.
• Odpowiednie produkty farmaceutyczne stosowane do empirycznego leczenia pierwszej linii (dożylne):
  • piperacylina/tazobaktam
  • imipenem
  • meropenem
  • cefepim
  • ceftazydym.
• Nie ma dowodów na wyższość leczenia skojarzonego nad monoterapią.

Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G–CSF) w neutropenii przewlekłej

• Rola specjalistów.
• Dawkowanie jest indywidualne i jest również uzależnione od rozpoznania neutropenii.
• Pacjenci z ciężką wrodzoną neutropenią często wymagają wyższych dawek, charakteryzują się większą częstotliwością infekcji niż osoby z neutropenią cykliczną lub idiopatyczną.
• Podawanie poprzez wstrzyknięcie podskórne.
• Liczba granulocytów może ulegać znacznym wahaniom podczas leczenia, dlatego nie zaleca się dopasowania dawki w oparciu o pojedynczą próbkę krwi.

Profilaktyczne podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G–CSF) w trakcie chemioterapii

• Podawanie zależy od ryzyka pojawienia się gorączki neutropenicznej.
• Ryzyko to ustalono w oparciu o badania dotyczące najczęściej stosowanych schematów chemioterapii.
• Podawanie G–CSF jest wskazane w przypadku ryzyka wynoszącego >20% lub >10% a także indywidualnych czynników ryzyka.

Profilaktyka

• Niewielkie korzyści płynące z profilaktycznego podawania antybiotyków u bezobjawowych pacjentów z neutropenią w odniesieniu do występowania zakażeń.
  • Negatywne skutki rozwoju oporności nie są jednak wystarczająco zbadane, dlatego nie zaleca się profilaktycznego podawania antybiotyków.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Ropowica.
• Czyraczność.
• Zapalenie płuc.
• Posocznica.
• Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
• Zapalenie dziąseł.
• Zapalenie okołoodbytnicze.
• Zapalenie jelita grubego.
• Zapalenie zatok.
• Zapalenie łożyska paznokcia.
• Zapalenie ucha środkowego.

Rokowanie

Gorączka neutropeniczna

• Ciężkie powikłania u 21% pacjentów z gorączką neutropeniczną.⁹
• Śmiertelność wśród pacjentów onkologicznych z gorączką neutropeniczną wynosi 2,6–4,7%, znacząco wzrasta wraz z wiekiem.

Ciężka przewlekła neutropenia

• Leczenie G–CSF zapewnia lepszą jakość życia dzięki zmniejszeniu liczby infekcji, znacznie mniejszemu dyskomfortowi w jamie ustnej, rzadszej konieczności stosowania antybiotyków i mniejszej liczbie hospitalizacji, a także wydłuża czas przeżycia.¹²
• Istnieje ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego lub ostrej białaczki szpikowej.¹³

Informacje dla pacjentów