Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Upośledzona mineralizacja i zaburzenia strukturalne płytki wzrostowej u dzieci w wyniku niewystarczającego spożycia, braku odpowiedniej profilaktyki witaminy D, endogennej syntezy lub zaburzenia wchłaniania witaminy D w jelitach.
  • Niedobór witaminy D prowadzi do zmniejszonego wchłaniania wapnia w jelitach, co skutkuje krzywicą kalcypeniczną.
• Do rozróżnienia:
  • osteomalacja: niedobór witaminy D u dorosłych z zaburzeniami mineralizacji kości
  • krzywica witamino-D-zależna: wrodzone zaburzenia metabolizmu witaminy D
  • dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna: zwiększona nerkowa utrata fosforanów z hipofosfatemią

Częstość występowania

• Dzięki profilaktyce witaminy D u niemowląt i małych dzieci krzywica obecnie występuje rzadko.
• U dzieci z rodzin pochodzenia migracyjnego niedobór witaminy D występuje częściej.¹
  • Szczególnie dotyczy to dzieci pochodzenia tureckiego lub arabskiego.

Metabolizm witaminy D — wyjaśnienie pojęć

• Cholekalcyferol = kalcyferol = witamina D3
  • własna synteza w skórze z 7-dehydrocholesterolu poprzez ekspozycję na promienie UVB lub
  • podaż z zewnątrz z pożywieniem
• Kalcydiol = 25(OH)D
  • Powstaje w wątrobie w wyniku hydroksylacji cholekalcyferolu.
  • Odzwierciedla spożycie witaminy D poprzez odżywianie i tworzenie witaminy D w organizmie.
    • w analizach laboratoryjnych marker do oceny podaży witaminy D
• Kalcytriol = 1,25-(OH)₂D
  • Powstaje w nerkach poprzez hydroksylację kalcydiolu.
  • aktywna postać

Etiologia i patogeneza

• Niedobór witaminy D prowadzi do niewystarczającej mineralizacji kości ze względu na zbyt małą ilość wapnia wchłanianą w przewodzie pokarmowym.
• Z reguły organizm sam wytwarza 80–90% witaminy w skórze za pomocą światła słonecznego, a dokładniej promieniowania UV-B.
  • Szacuje się, że żywienie przyczynia się do podaży w zakresie ok. 10–20%, ma więc stosunkowo niewielki udział w dostarczaniu witaminy D.
• Ponieważ niemowlęta powinny być chronione przed narażeniem na słońce, są one szczególnie narażone na niedobór witaminy D i wymagają odpowiedniej profilaktyki przeciwkrzywiczej.

Krzywica witamino-D-zależna

• Wrodzone zaburzenia metabolizmu witaminy D.
• Wszystkie formy dziedzicznej krzywicy witamino-D-zależnej pod względem klinicznym i radiologicznym przypominają krzywicę z niedoboru witaminy D.
  • Brak odpowiedzi na standardowe leczenie wskazuje na krzywicę witamino-D-zależną.
• Typ IA: Mutacje w genie CYP27B1 prowadzą do różnego stopnia utraty aktywności enzymatycznej 1-alfa-hydroksylazy.
• Typ IB: Mutacje w genie CYP2R1 prowadzą do zaburzeń hydroksylazy 25-witaminy D.
• Typ II: Mutacje w genie receptora witaminy D uniemożliwiają działanie aktywnej witaminy D na krzywicę witamino-D-zależną.
• Typ III: Hydroksylaza CYP3A4 inaktywuje różne metabolity witaminy D w wątrobie. Mutacje aktywujące prowadzą do szybkiego i trwałego spadku metabolitów witaminy D.

Dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna

• Zwiększone wydalanie fosforanów przez nerki z powodu różnych mutacji i mechanizmów.
• Najczęściej dominująca krzywica hipofosfatemiczna sprzężona z chromosomem X („cukrzyca fosforanowa”; oparta na mutacjach w genie PHEX), w której hamowane jest wchłanianie zwrotne fosforanów w kanalikach.

Czynniki predysponujące

• Niemowlęta i małe dzieci z:
  • małą ekspozycją skóry na słońce
  • ciemną pigmentacją i/lub
  • niewielkim spożyciem wapnia/witaminy D

ICD-10

• E55 Niedobór witaminy D
  • E55.0 Krzywica, czynna
• E83 Zaburzenia gospodarki mineralnej
  • E83.3 Zaburzenia przemian fosforu, krzywica oporna na witaminę D 
• N25 Zaburzenia wynikające z upośledzonej czynności cewek nerkowych
  • N25.0 Osteodystrofia nerkowa

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Krzywicę z niedoboru witaminy D rozpoznaje się na podstawie wywiadu lekarskiego, wyniku badania fizykalnego, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (podwyższenie ALP i PTH, obniżony poziom 25(OH)D) i potwierdza radiologicznie.

Diagnostyka różnicowa

• Krzywica witamino-D-zależna
• Dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna
• Przerzuty do kości, nowotwory kości
• Krzywica z niedoboru witaminy D poza okresem niemowlęcym/dziecięcym lub dojrzewania, w tym:
  • przewlekłe zaburzenia wchłaniania (celiakia, mukowiscydoza, choroba Leśniowskiego-Crohna)
  • zaburzenia procesów syntezy w wątrobie
  • schorzenia dróg żółciowych
  • przewlekła niewydolność nerek

Wywiad lekarski

• Czy prowadzono profilaktykę witaminy D?
• Czy dotychczas prowadzono leczenie?
  • Brak odpowiedzi na standardowe leczenie krzywicy z niedoboru witaminy D może wskazywać na krzywicę witamino-D-zależną.
• Zaburzenia metabolizmu witaminy D lub zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej/cukrzyca w wywiadzie rodzinnym?
• Choroba może objawiać się poprzez zwiększoną podatność na zakażenia, ogólne opóźnienia rozwoju motorycznego lub napady drgawek.

Badanie przedmiotowe

Zaburzenia układu szkieletowego

• Kości długie:
  • poszerzone przynasady („bransolety krzywicze”)
  • koślawość
  • szpotawość
• Kości czaszki 
  • rozmiękanie potylicy (objaw „piłeczki ping-pongowej”)
  • opóźnienie zarastania ciemięczka
  • uwydatnienie guzów czołowych
• Klatka piersowa:
  • dzwonowaty kształt 
  • wciągnięcia w miejscu przyczepu przepony do dolnych żeber (tzw. bruzda Harrisona, różaniec krzywiczy)
• Deformacja kręgosłupa (skolioza, garb krzywiczy)
• Opóźnione wyrzynanie zębów

Objawy neurologiczne

• Hipotonia mięśniowa
• Tężyczka
• Ogólne opóźnienie rozwoju motorycznego
• Napady drgawek

Inne

• Przerost dziąseł
• Częste zakażenia
• Arytmia serca przy ciężkiej hipokalcemii
• U około połowy osób chorych na krzywicę witamino-D-zależną typu II może wystapić łysienie.

Diagnostyka specjalistyczna 

Badania laboratoryjne

• Fosfataza alkaliczna (ALP)
  • Prawidłowy poziom ALP wyklucza krzywicę (wyjątek: prawidłowa do obniżonej ALP w hipofosfatazji, nerkowej kwasicy cewkowej).
• Parathormon (PTH)
• Wapń
• Fosforany
• Kreatynina w surowicy
• Kalcydiol (25(OH)D) 

Wyniki przy krzywicy z niedoboru witaminy D

• Fosfataza alkaliczna: znacznie podwyższona
• Fosforany w surowicy: w granicach normy do nieznacznie obniżonego
• Wapń w surowicy: w granicach normy do nieznacznie obniżonego
• 25-OH D: znacznie obniżone
• Parathormon: znacznie podwyższony

Wyniki przy krzywicy hipofosfatemicznej

• Fosfataza alkaliczna: nieznacznie podwyższona
• Fosforany w surowicy: wyraźnie obniżone
• Wapń w surowicy: wynik w granicach normy
• 25-OH D: wynik w granicach normy
• pParathormon: wynik w granicach normy

Diagnostyka obrazowa

• Zdjęcie rentgenowskie kości długich (zwykle nadgarstka)
• USG nerek
  • Jeśli stężenie kreatyniny jest podwyższone lub podejrzewa się cukrzycę fosforanową.

Molekularna diagnostyka genetyczna

• Jeśli podejrzewa się krzywicę witamino-D-zależną. lub dziedziczną krzywicę hipofosfatemiczną, możliwe jest molekularne badanie genetyczne w celu wykrycia mutacji.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Zalecana jest współpraca z pediatrą w zakresie diagnostyki i leczenia.

Leczenie

Cele leczenia

• Uzupełnienie niedoboru witaminy D i wapnia
  • przy cukrzycy fosforanowej również fosforu
• Zapobieganie powikłaniom
  
  • np. deformacjom układu szkieletowego

Leczenie farmakologiczne

Krzywica z niedoboru witaminy D

Witamina D²

• Do 12. miesiąca życia
  
  • 2000 j.m. (50 mcg) witaminy D3 
  • Następnie należy profilaktycznie podawać 500 j.m. witaminy D3 do końca pierwszego roku życia.
• 1.– 10. rok życia
  • 4000 j.m. (100 mcg) witaminy D3
• >10. roku życia
  • 4000 j.m. (100 mcg) witaminy D lub
  • 7000 j.m. (175 mcg) na tydzień) lub
  • 10 000 j.m. (250 mcg) na tydzień lub
  • 20 000 j.m. (500 mcg) na 2 tygodnie lub
  • 30 000 j.m. (750 mcg) na 2 tygodnie lub
  • 30 000 j.m. (750 mcg) na miesiąc

Wapń

• Do 12. miesiąca życia
  
  • 40–80 mg/kg m.c. wapnia dziennie przez 12 tygodni
• 1.– 10. rok życia
  • co najmniej 500 mg wapnia dziennie przez 12 tygodni.
• >10. roku życia
  • 500–1000 mg wapnia dziennie

• Po rozpoczęciu leczenia należy przeprowadzić kontrolne badania laboratoryjne, aby w razie potrzeby dostosować dawkę wapnia lub witaminy D.
  • Do 12. miesiąca życia
    • nie później niż po 4-6 tygodniach
  • 1.-10 rok życia 
    • nie później niż po 6-8 tygodniach
  • >10. roku życia
    • optymalnie po 8-12 tygodniach, ale nie później niż po 3 miesiącach
• Jeśli poziom parathormonu nie spadnie/nie zmieni się na normalny, konieczna może być weryfikacja leczonego rozpoznania (diagnostyka różnicowa: krzywica witamino-D-zależna).

Krzywica witamino-D-zależna

Krzywica witamino-D-zależna typu IA

• Codzienna i dożywotnia terapia od 0,3 do 2,0 mcg kalcytriolu (1,25-(OH)₂D), z kontrolą poziomu wapnia, parathormonu, ALP i wapnia/kreatyniny w moczu.
• W początkowych miesiącach leczenia konieczne jest dodatkowe podawanie wapnia w celu nasycenia zapasów wapnia („głodne kości“).

Krzywica witamino-D-zależna typu IB

• Leczenie polega na podawaniu od 0,3 do 2,0 mcg kalcytriolu dziennie wraz z odpowiednią do wieku
  dawką wapnia w diecie.

Krzywica witamino-D-zależna typu II

• Na początku może nastąpić krótkoterminowa próba leczenia 1,25-(OH)₂D (wysoka dawka do 50 mcg kalcytriolu dziennie doustnie, ewentualnie podwyższenie dawki) i dodatkowe podawanie wapnia pod kontrolą wapnia, parathormonu, ALP i poziomu wapnia/kreatyniny w moczu.
• Jeśli leczenie nie jest skuteczne (brak spadku stężeń ALP i PTH), należy przejść na doustne podawanie wapnia (3–5 g/m²).
• W przypadku utrzymującej się hipokalcemii i dużych wzrostów ALP i PTH, w rzadkich przypadkach może być wymagana nocna infuzja wapnia w celu nasycenia zapasów wapnia w kościach i normalizacji obrotu kostnego.

Krzywica witamino-D-zależna typu III

• Krzywica witamino-D-zależna typu III jest leczona cholekalcyferolem (1000–50 000 j.m.) dziennie.

Dziedziczna krzywica hipofosfatemiczna

• Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH)
  • w przypadku wykrycia mutacji/dodatniego wywiadu rodzinnego ukierunkowana terapia przeciwciałami z użyciem burosumabu jako przeciwciała FGF23 dla dzieci w wieku od 2. roku życia
  • Dawka początkowa dla dzieci w wieku od roku do 17 lat wynosi 0,8 mg/kg m.c. co 14 dni podskórnie (maks. 90 mg).
• XLH u dzieci w wieku <12 miesięcy
  • konwencjonalna terapia substytucyjna
  • fosfor (20–40 mg/kg m.c. dziennie), równomiernie rozłożony na co najmniej 5 pojedynczych dawek (dawkowanie stopniowe)
  • dodatkowe podawanie 1,25-(OH)₂D w dawce od 20 do 30 ng/kg m.c./dobę, alternatywnie alfakalcydolu w dawce 50 ng/kg m.c./dobę

Zapobieganie

Noworodki

• Profilaktykę krzywicy witaminą D kontynuuje się po ustaleniu sposobu karmienia od 2. tygodnia życia w postaci codziennego podawania 500 j.m. witaminy D i do drugiego w życiu dziecka lata, tj. do od 12. do 18. miesiąca życia.

Grupy ryzyka

• W przypadku grup ryzyka (choroby przewlekłe, osoby o ciemnym kolorze skóry, dzieci/stosowanie leków przeciwpadaczkowych) zaleca się ogólnie dzienne spożycie 1000 j.m.
• Zalecenia dotyczące ekspozycji na słońce
  
  • Tworzenie się witaminy D jest możliwe w umiarkowanych szerokościach geograficznych tylko od marca do października. W tym czasie organizm jest w stanie nie tylko zaspokoić swoje nagłe potrzeby, ale także zgromadzić rezerwy witaminy D w tkance tłuszczowej i mięśniowej na miesiące zimowe.
  • Aby przeciwdziałać niskiemu poziomowi witaminy D przez cały rok, obecne zalecenia sugerują wystawianie twarzy, dłoni i ramion na działanie promieni słonecznych bez ochrony przeciwsłonecznej od 2 do 3 razy w tygodniu w okresie od marca do października.
    • Dla wystarczającej syntezy witaminy D wystarczy już połowa czasu, w którym w przypadku braku zabezpieczenia wystąpiłoby oparzenie słoneczne.
  • Ponieważ zasadniczo należy unikać zaczerwienienia skóry i oparzeń słonecznych, podczas dłuższego przebywania na słońcu konieczne jest stosowanie środków ochrony przeciwsłonecznej.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Bez leczenia postępujące odwapnienie kości.

Powikłania

• Poważne zaburzenia wzrostu kości
  • karłowatość
• Trwałe deformacje układu szkieletowego
• Złamania kości
• Zmniejszona siła mięśni 
• Zmniejszone napięcie mięśniowe
• Tendencja do zakażeń
• Skurcze hipokalcemiczne

Rokowanie

• Korekcyjne zabiegi chirurgiczne nieprawidłowego ułożenia osi kończyn dolnych zwykle nie są konieczne.
• Przy wdrożonym odpowiednim postępowaniu terapeutycznym okres powrotu do prawidłowego ustawienia kończyn może potrwać nawet 2-3 lata.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Krzywica