Informacje ogólne

Definicja

• Zespół Alagille'a (Alagille syndrome - ALGS) to wielonarządowa choroba genetyczna dziedziczona autosomalnie dominująco, związana najczęściej z defektem genu JAG1 lub rzadziej NOTCH2.
• Synonimy: dysplazja tętniczo-wątrobowa, syndromiczna skąpość dróg żółciowych, cholestaza z obwodowym zwężeniem naczyń płucnych, zespół Alagille-Watson.

Częstość występowania

• Choroba rzadka, częstość występowania ok. 1 przypadek na 30 000-100 000 osób.¹
• Defekt genu JAG1 stwierdza się u 89% pacjentów z ALGS.²

Etiologia i patogeneza

• Zaburzenie zwykle ujawnia się w pierwszych 3 miesiącach życia.
• Kluczową rolę w patofizjologii odgrywają zaburzenia szlaków sygnałowych Notch zwykle spowodowane delecją lub duplikacją w pojedynczym genie. ¹
• Warianty ligandu Notch JAG 1 (chromosom 20p12.2), który koduje ligandy białkowe dla receptora NOTCH2 (chromosom 1p11-p12), odpowiadają za 94–96% przypadków zespołu Alagille’a, podczas gdy warianty NOTCH2 powodują około 1–2%.¹
• Potomstwo pacjenta z zespołem Alagille’a ma 50% szans na odziedziczenie mutacji genu, podczas gdy wśród osób z zespołem Alagille’a 50–70% osób ma mutację de novo.¹
• Zaburzenia sygnalizacji Notch wiążą się z nieprawidłowym rozwojem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.²

ICD-10

• Q44.7 Inne wrodzone wady wady rozwojowe wątroby.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie zespołu Alagille'a może być trudne ze względu na zmienny przebieg - od bezobjawowego do stanów zagrażających życiu.³
  • Nawet u członków tej samej rodziny z tą samą mutacją.
  • Żółtaczka i objawy kardiologiczne u większości pacjentów.
• Siedem głównych kryteriów - rozpoznanie zespołu Alagille'a przy wystąpieniu 3 z poniżych objawów³:
  1. Wady serca (90% pacjentów)
     • zwężenie obwodowych gałęzi tętnicy płucnej (67%)
     • tetralogia Fallota (16%)
     • ubytek przegrudy międzykomorowej
     • ubytek przegrody międzyprzedsionkowej
     • zwężenie aorty
     • koarktacja aorty
  2. Objawy wątrobowe:
     • cholestaza związana z niedorozwojem dróg żółciowych
     • hiperbilirubiemia (z przewagą bilirubiny sprzężonej)
     • świąd
     • marskość wątroby
     • kępki żółte.
  3. Zaburzenia nerek
     • dysplazja
     • mezangilipidoza kłębuszkowa
     • kanalikowa kwasica nerkowa.
  4. Zaburzenia szkieletowe
     • kręgi „motyle”
     • kręgi połowicze
     • patologiczne złamania kości długich.
  5. Zaburzenia okulistyczne
     • embritokson z widoczną linią Szwalbego.
  6. Dysmorfizm twarzy
     • wydatne szerokie czoło
     • głęboko osadzone oczy z umarkowanym hiperteloryzmem
     • odstające uszy
     • twarz trójkątna ze szpiczastym podbródkiem
     • szeroki grzbiet nosa.
  7. Nieprawidłowości naczyniowe
     • głównie nerkowe: tętniaki, zespół Moyamoya
     • tętnic mózgowych
     • zespół aorty środkowej.
• Inne towarzyszące objawy to niski wzrost, zahamowanie wzrostu, niedobór odporności i nawracające infekcje. Zgłaszano również przypadki opóźnienia rozwoju, opóźnionego dojrzewania, dodatkowych zmarszczek zgięciowych i niewydolności trzustki.
• Osoby nie spełniające kryteriów klinicznych rozpoznania i u których u krewnego pierwszego stopnia stwierdzono chorobę, powinny być dalej diagnozowane.³
• U niemowląt poniżej 6. miesiąca życia może występować proliferacja dróg żółciowych prowadząca do błędnego rozpoznania atrezji dróg żółciowych.

Diagnostyka różnicowa

• Niedobór alfa-1 antytrypsyny.
• Mukowiscydoza.
• Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
• Wrodzone włóknienie wątroby.
• Zakażenia wirusowe (np. cytomegalia, różyczka, wzw B).
• Kiła wrodzona. 
• Autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
• Niedoczynność przysadki mózgowej.
• Zespół Zellwegera.
• Zespół Ivemarka.
• Zespół Smitha-Lemliego-Opitza.

Wywiad lekarski

• Obecność i czas trwania żóltaczki noworodkowej?
• Kolor stolca i moczu?
• Świąd?
• Tempo wzrostu i rozwój psychoruchowy?
• Obecność kępek żółtych, zwłaszcza na łokciach, kolanach, kostkach?
• Wywiad rodzinny.
• Zaburzenia wzroku?
• Odchylenia w badaniach laboratoryjnych (białkomocz?)

Badanie przedmiotowe

• Stwierdzenie charakterystycznego wyglądu twarzoczaszki:
  • wydatne szerokie czoło
  • głęboko osadzone oczy z umarkowanym hiperteloryzmem
  • odstające uszy
  • twarz trójkątna ze szpiczastym podbródkiem
  • szeroki grzbiet nosa.
• Ocena powłok skórnych:
  • Żółtaczka?
  • Przeczosy po drapaniu?
  • Kepki żółte?
• Osłuchiwanie
  • Szmery patologiczne w sercu?
• Palpacja jamy brzusznej
  • Hepatomegalia?
  • Splenomegalia?

Badania uzupełniające 

• Ocena funkcji wątroby: AST, ALT, GGTP, bilirubina sprzężona (bezpośrednia).
• Profil lipidowy: cholesterol całkowity, LDL, HDL, trójglicerydy, kwasy tłuszczowe
• Badanie ogólne moczu.
• USG jamy brzusznej.
• EKG.
• RTG kręgosłupa.
• Badanie okulistyczne.
• Ew. scyntygrafia wątroby.
• Ew. biopsja wątroby
• Ew. badania genetyczne.

 Wskazania do skierowania do specjalisty

• Podejrzenie choroby i/lub rozszerzenie diagnostyki.

Leczenie

Cele leczenia

• Łagodzenie objawów.
• Poprawa czynności wątroby i korekcja wad serca.
• Korygowanie niedoborów żywieniowych i poprawa stanu odżywienia.
• Zapobieganie powikłaniom sercowo-naczyniowym.

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie objawowe
  • wymaga podejścia wielodyscyplinarnego z monitorowaniem pacjentów pod okiem specjalistów z zakresu kardiologii, gastroenterologii, okulistyki, nefrologii i żywienia.
• Anomalie okulistyczne i kręgosłupa zazwyczaj nie wymagają interwencji.
• Niedożywienie należy leczyć proaktywnie stosując suplementy diety i witaminy rozpuszczalne w tłuszczach.
• Konwencjonalne mieszanki mleczne zwykle zastępuje się mieszankami zawierającymi wysoki poziom trójglicerydów o średniej długości łańcucha (MCT)
  • Niektóre niemowlęta mogą prawidłow rosnąć podczas karmienia piersią, jeśli podwany jest dodatkowo olej MCT.

Leczenie farmakologiczne

• Łagodzenie objawów cholestazy (m.in świądu)¹:
  • kwas ursodeoksycholowy
  • cholestyramina
  • inhibitory transportera kwasów tluszczowych w jelicie krętym (odewiksybat, meraliksybat).
• Suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
  • wit. A, D, E, K.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Choroba może przebiegać:
  • bezobjawowo i pozostać nierozpoznana przez wiele lat
  • subklinicznie lub
  • z objawami zagrażającymi życiu i śmiertelnością sięgającą 10%.¹
• Objawy mogą być zróżnicowane nawet wśród chorujących członków tej samej rodziny.
• Świąd często pojawia się wcześnie i jest nieproporcjonalnie nasilony w stosunku do stopnia hiperbilirubinemii.
• Aby zapobiec powikłaniom zaleca się unikanie sportów kontaktowych, szczególnie u pacjentów ze splanomegalią, przewlekłą chorobą wątroby i zajęciem naczyń.¹

Powikłania

• Marskość wątroby.
• Niewydolność wątroby.
• Niewydolność wielonarządowa.
• Powikłania sercowo-naczyniowe (m.in. udar).

Rokowanie

• Ponieważ zespół ten może wiązać się z bardzo wysoką śmiertelnością, leczenie powinno być prowadzone w  interdyscyplinarnym zespole, w którego skład wchodzą genetyk, pediatra, gastroenterolog, okulista, kardiolog, urolog i kardiochirurg.
• Rokowanie i ryzyko zgonu różnią się w zależności od stopnia zaawansowania choroby i jej nasilenia.
• U pacjentów z marskością i nadciśnieniem wrotnym prowadzących do schyłkowej niewydolności wątroby w 15% przypadków dochodzi do konieczności wykonania przeszczepu wątroby.¹
  • Przeszczep w schyłkowej fazie choroby wątroby zapewnia 80% 5-letni wskaźnik przeżycia.¹
• Zabieg portoenterostomii (Kasai) wykonywany u pacjentów z atrezją dróg żółciowych, w przypadku pacjentów z zepsolem Alagille'a pogarsza rokowanie. ¹

Opracowanie

• Lek. Joanna Dąbrowska-Juszczak, (redaktor)