Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Definicja obrzęku naczynioruchowego (dawniej nazywanego również obrzękiem Quinckego):
  • Miejscowy obrzęk, utrzymujący się przez od 1 do 3 dni (maksymalnie 7 dni).
  • Narządy z manifestacją objawów to skóra, przewód pokarmowy, rzadziej język/krtań/gardło.
  • Nawroty w nieregularnych odstępach czasu.
  • Obrzęk naczynioruchowy jako objaw kliniczny należy do kilku jednostek chorobowych o różnej patogenezie.

Klasyfikacja

• Obrzęki naczynioruchowe dzielą się zasadniczo na zależne od bradykininy i zależne od komórek tucznych, z których każdy typ ma podgrupy.
• Rozróżnienie to ma również znaczenie terapeutyczne.

Obrzęki naczynioruchowe zależne od bradykininy

• Niedobór/wada C1–INH (C1–INH = inhibitor C1)
  • Wrodzony (HAE – dziedziczny obrzęk naczynioruchowy)
    • HAE 1 (niedobór C1–INH)
    • HAE 2 (wada C1–INH).
  • Nabyty (AAE – nabyty obrzęk naczynioruchowy)
    • AAE–C1–INH (nabyty obrzęk naczynioruchowy z niedoborem C1–INH).
• C1–INH w normie
  • Wrodzony
    • HAE–nC1–INH (dziedziczny obrzęk naczynioruchowy z prawidłowym C1–INH) spowodowany mutacją genu czynnika XII, angiopoetyny–1 lub plazminogenu.
  • Nabyty
    • Obrzęk naczynioruchowy wywołany lekami (np. inhibitorami ACE).

Obrzęki naczynioruchowe zależne od komórek tucznych

• IgE–zależne
  • obrzęki naczynioruchowe z anafilaksją i pokrzywką.
• IgE–niezależne
  • obrzęki naczynioruchowe z pokrzywką.

Niejasny czynnik pośredniczący

• Idiopatyczne obrzęki naczynioruchowe.

Częstość występowania 

• Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w każdym wieku.
• Obrzęki naczynioruchowe występują w około 45% wszystkich reakcji anafilaktycznych.¹
• Obrzęk naczynioruchowy jako reakcja niepożądana inhibitorów ACE występuje u 0,2–0,7% pacjentów.¹
• Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy występuje stosunkowo rzadko.
  • Zapadalność około 1,5 przypadku na 100 000 osób.
  • Pierwsze objawy zwykle w pierwszych dwóch dekadach życia.
  • Równie często u mężczyzn i kobiet.

Etiologia i patogeneza

• Obrzęk naczynioruchowy to obrzęk głębokich tkanek skórnych/podskórnych lub śluzówkowych/podśluzówkowych.
• Obrzęki są spowodowane przejściowo zwiększoną przepuszczalnością naczyń krwionośnych.
• Pod względem etiologicznym można odróżnić dziedziczny obrzęk naczynioruchowy i nabyty obrzęk naczynioruchowy, a pod względem patofizjologicznym – obrzęk naczynioruchowy z udziałem bradykininy i obrzęk naczynioruchowy z udziałem komórek tucznych.

Patogeneza obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez bradykininę

• Zaburzenie układu kininowego ze wzrostem poziomu bradykininy z powodu:
  • zmniejszonego hamowania produkcji bradykininy wywołanego niedoborem inhibitora C1 (lub mutacji innych czynników regulujących)
  • zmniejszonego rozpadu bradykininy przez enzym konwertujący angiotensynę, np. w trakcie leczenia inhibitorem ACE.
    

    Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE)
• Bradykinina jest wazoaktywnym peptydem i prowadzi do wazodylatacji, zwiększonej przepuszczalności naczyń i powstawania obrzęków.
• Obrzęk naczynioruchowy z udziałem bradykininy, w przeciwieństwie do obrzęku naczynioruchowego z udziałem komórek tucznych, może wystąpić w obrębie przewodu pokarmowego i częściej występuje w górnych drogach oddechowych.

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy

• Rzadki, zapadalność około 1,5 przypadku na 100 000 osób.
• Dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, nowe mutacje w 20–25% przypadków.
• Pierwsze objawy w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania, około 90% pacjentów ma objawy do 21. roku życia.
• Częste objawy prodromalne przed atakiem (znużenie, pragnienie, depresja, agresywność, rumień marginalny).
• Może zająć skórę, przewód pokarmowy i drogi oddechowe.
  • 1/3 dotyczy postaci wyłącznie brzusznych.
  • 1–2% obejmuje górne drogi oddechowe, ale nieleczony obrzęk krtani przy HAE–C1–INH charakteryzuje się śmiertelnością około 30%.
• Częstotliwość występowania obrzęku naczynioruchowego waha się od 2–3 tygodniowo do 1 co kilka lat.
  • Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn.
• Objawy mogą wystąpić samoistnie lub w około 50% przypadków mogą je wyzwolić urazy (uderzenia, nacisk), stres psychiczny, zakażenia, zabiegi chirurgiczne w okolicy głowy (chirurgia stomatologiczna, tonsilektomia).²

 Obrzęk naczynioruchowy spowodowany nabytym niedoborem C1–INH

• Takie same objawy jak HAE.
• W badaniach laboratoryjnych obniżony poziom C1–INH.
• Pacjenci są na ogół starsi w momencie wystąpienia niż pacjenci z HAE (>40 lat).
• Często wiąże się z chorobami podstawowymi (chłoniak, łagodna gammapatia monoklonalna) – należy przeprowadzić rozszerzoną diagnostykę.

Obrzęk naczynioruchowy wywołany lekami

• Najczęściej spowodowany przez inhibitory ACE.
• ACE rozkłada bradykininę na nieaktywne metabolity, inhibitory ACE powodują zwiększenie stężenia bradykininy.
  

  Obrzęk naczynioruchowy warg
• Występuje głównie w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE, ale czasami również po latach przyjmowania leku.
• Zwykle dotyczy górnych dróg oddechowych (język >warga >gardło/krtań).
• Wyższe ryzyko wśród osób pochodzenia afrykańskiego i płci żeńskiej.
• Inne leki, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy zależny od bradykininy (znacznie rzadziej niż inhibitory ACE), to m.in.:
  • antagoniści receptora angiotensyny II (sartany)
  • NLPZ
  • inhibitory DPP–4 (gliptyny)
  • inhibitory neprylizyny
  • tkankowy aktywator plazminogenu (tPA)
  • ranolazyna
  • racekadotryl
  • inhibitory mTOR (sirolimus, ewerolimus).

Patogeneza obrzęku naczynioruchowego zależnego od komórek tucznych

• Obrzęk naczynioruchowy jest wynikiem degranulacji komórek tucznych z uwolnieniem histaminy i innych wazoaktywnych i prozapalnych mediatorów.
• Obrzęk naczynioruchowy zależny od komórek tucznych występuje jako objaw reakcji alergicznych, pokrzywki lub epizodów pseudoalergicznych.¹
• W przeciwieństwie do obrzęku naczynioruchowego zależnego od bradykininy, często związany ze świądem i/lub pokrzywką.¹

Obrzęk naczynioruchowy w reakcjach alergicznych

• Obrzęk naczynioruchowy natychmiast (od kilku minut do kilku godzin) po narażeniu na alergen odpowiada objawom w kontekście reakcji anafilaktycznej.
• Ostry obrzęk naczynioruchowy jest częstą cechą anafilaksji, występuje w 45% przypadków.
• Może wystąpić po narażeniu na jad owadów (pszczół, os), po zastosowaniu leków lub spożyciu określonych pokarmów.
• Nawracający alergiczny obrzęk naczynioruchowy występuje rzadko.

Obrzęk naczynioruchowy w pokrzywce

• Pokrzywka jest definiowana przez pojawienie się bąbli pokrzywkowych i/lub obrzęku naczynioruchowego.
• 30% pacjentów z ostrą pokrzywką oprócz bąbli zgłasza też obrzęk naczynioruchowy.
• Obrzęk naczynioruchowy pojawia się w różnych miejscach, takich jak język, wargi lub kończyny, ale nie w przewodzie pokarmowym – w odróżnieniu od dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

Czynniki predysponujące

• Genetyczne.
• Alergeny.
• Leki.

ICD–10

• T78 Niekorzystne skutki niesklasyfikowane gdzie indziej.
  • T78.3 Obrzęk naczynioruchowy.
• D84.1 Zaburzenia układu dopełniacza
  • W tym: niedobór inhibitora esterazy C1 [C1–INH].

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• W sytuacji ostrej podejrzewane rozpoznanie opiera się na:
  • wywiadzie lekarskim
  • objawach klinicznych.

Diagnostyka różnicowa

• Pokrzywka.
• Anafilaksja.
• Astma.
• Ropowica.
• Kontaktowe zapalenie skóry.
• Zapalenie nagłośni.
• Róża.
• Rumień wielopostaciowy.
• Ropień okołomigdałkowy.
• Ropień zagardłowy.
• Toczeń rumieniowaty układowy.

Wywiad lekarski

• Dynamika i umiejscowienie ostrego obrzęku naczynioruchowego określają pilność leczenia.
• Szybki wywiad lekarski może obejmować następujące pytania:
  • Czy pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował inhibitory ACE lub sartany?
    • Ostry obrzęk naczynioruchowy, zwłaszcza głowy i szyi.
  • Czy obrzęki zwykle obejmowały język?
    • Obrzęk naczynioruchowy wywołany przez inhibitory ACE (ACEI–AE) występuje głównie w okolicy głowy i szyi, najczęściej na języku. Inne obrzęki naczynioruchowe mogą również dotyczyć języka, ale zwykle nie jest to typowe miejsce.
  • Czy powtarzały się bąble pokrzywkowe?
    • Nawracające bąble pokrzywkowe wskazują na pokrzywkę, w przebiegu której może również wystąpić obrzęk naczynioruchowy.
  • Czy obrzęki zawsze dobrze reagowały na glikokortykosteroidy i leki przeciwalergiczne?
    • Dotyczy to tylko obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez komórki tuczne.
  • Czy wielokrotnie występował silny, kurczowy ból brzucha, trwający kilka dni?
    • Sugeruje to obecność obrzęku naczynioruchowego zależnego od bradykininy, szczególnie w HAE lub AAE z niedoborem C1–INH.
  • W jakim wieku po raz pierwszy wystąpiły objawy obrzęku (nawracający ból brzucha)?
    • Dzieciństwo i okres dojrzewania sugerują HAE z powodu niedoboru C1–INH.
    • Okres dojrzewania i wczesna dorosłość są typowe dla HAE–nC1–INH.
    • Wczesna i średnia dorosłość często w przypadku pokrzywki.
    • Wystąpienie po 40. roku życia typowe dla AAE–C1–INH lub ACEI–AE.
  • Czy obrzęki pojawiały i pojawiają się nagle, czy też można przynajmniej czasami przewidzieć ich wystąpienie?
    • W HAE spowodowanym niedoborem C1–INH często występują objawy prodromalne.
    • Obrzęk naczynioruchowy wywołany przez komórki tuczne pojawia się nagle.
  • Czy inni członkowie rodziny mieli lub mają nawracające dolegliwości związane z obrzękiem (nawracające bóle brzucha)?
    • w HAE z niedoborem i bez niedoboru C1–INH często dodatni wywiad rodzinny.

Badanie fizykalne

• Chrypka, stridor (obrzęk krtani)
  • Jeśli to możliwe, należy oznaczyć saturację.
• Zaburzenia połykania, uczucie grudek w gardle (obrzęk gardła).
• Ciśnienie tętnicze/tętno (niedociśnienie/tachykardia w reakcji anafilaktycznej stopnia II–IV).
• Obrzęki
  • W przypadku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) zajęta jest zazwyczaj twarz, kończyny i okolice narządów płciowych.
  • Obrzęk w HAE prawie zawsze bez świądu, zwykle z uczuciem napięcia skóry.
• Bąble pokrzywkowe (pokrzywka, anafilaksja).

Badania uzupełniające

• Przy podejrzeniu HAE: laboratoryjne oznaczanie stężenia C1–INH, aktywności C1–INH i dopełniacza C4 w osoczu (niedostępne w POZ).
  • Nie należy wykonywać „testów poszukiwawczych” tylko z jednym z tych parametrów.
    • W przypadku wyniku dodatniego: pomiar kontrolny, najlepiej w ośrodku posiadającym kompetentne laboratorium.
  • W przypadku wykrycia niedoboru C1–INH wszyscy spokrewnieni członkowie rodziny powinni zostać przebadani pod kątem niedoboru C1–INH.
• W przypadku anafilaksji^,
  • diagnostyka alergii (testy skórne, swoiste IgE, testy wywołujące)
  • szczegółowe informacje można znaleźć w artykule anafilaksja.
• W przypadku pokrzywki należy zachować ostrożność w odniesieniu do diagnostyki uzupełniającej.
• Szczegółowe informacje na temat możliwych środków diagnostycznych można znaleźć w artykule pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy.

Wskazania do skierowania do hospitalizacji

Leczenie

Cele leczenia

• W stanie ostrym – zabezpieczenie funkcji życiowych.
• Profilaktyka nawrotów.

Ogólne informacje o leczeniu

• Jeśli etiologia obrzęku naczynioruchowego jest początkowo niejasna, jest on zwykle najpierw leczony jako obrzęk naczynioruchowy wywołany przez komórki tuczne ze względu na większą częstość jego występowania.¹
• Jeśli takie leczenie jest nieskuteczne, ewentualnie leczenie jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez bradykininę.

Zabezpieczenie dróg oddechowych

• W przypadku obrzęku naczynioruchowego głowy i szyi, priorytetem jest utrzymanie drożności dróg oddechowych.¹
• Przy stridorze wdechowym i spadku saturacji tlenem, wczesne wskazanie do intubacji i wentylacji mechanicznej.¹
  • Intubacja, jeśli to możliwe, w gotowości do konikotomii lub tracheostomii, ponieważ obrzęk może gwałtownie wzrosnąć podczas próby intubacji.

Obrzęki naczynioruchowe zależne od komórek tucznych

Obrzęk naczynioruchowy w anafilaksji

• Główne elementy leczenia reakcji anafilaktycznej to: 
  • adrenalina domięśniowo
  • podawanie tlenu
  • płynoterapia
  • leki przeciwhistaminowe
  • glikokortykosteroidy.
• Szczegóły dotyczące leczenia – zobacz artykuł anafilaksja, pierwsza pomoc.

Obrzęk naczynioruchowy w pokrzywce

• Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji nie powodujące sedacji.
  • W przypadku niewystarczającego efektu zwiększyć dawkę do 4–krotnej.
• Szczegółowe informacje na temat leczenia można znaleźć w artykule pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy.

Obrzęki naczynioruchowe zależne od bradykininy

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE)

• W przypadku obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez bradykininę adrenalina, leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy są nieskuteczne.
• Można rozważyć dwie strategie terapeutyczne:
  • leczenie objawów obrzęku naczynioruchowego natychmiast po ich rozpoznaniu przez pacjenta (leczenie na żądanie, leczenie doraźne)
  • długoterminowa terapia mająca na celu zapobieganie stanom ostrym (długoterminowa profilaktyka).
• Pacjenci powinni otrzymać leki do leczenia doraźnego i potrafić zastosować je samodzielnie (wymagane szkolenie).

Leczenie stanów ostrych

• W przypadku leczenia stanów ostrych dostępne są następujące leki:
  • koncentrat C1–INH (dożylnie)
  • ikatybant (antagonista BR2) (zatwierdzony do podskórnego samowstrzyknięcia przez pacjentów).³

Profilaktyka krótkoterminowa

• W szczególności zabiegi stomatologiczne lub chirurgiczne w okolicy głowy/szyi mogą wywoływać opóźnione objawy obrzęku naczynioruchowego (do 36 godzin).
• W celu krótkoterminowej profilaktyki przed planowanym zabiegiem można podawać dożylnie koncentraty C1–INH.
• Substytucja może być również konieczna w przypadku zakażeń, zwłaszcza zachorowania na COVID–19.

Profilaktyka długoterminowa

• Jeśli doraźne leczenie jest nieskuteczne, należy rozważyć długoterminową profilaktykę za pomocą następujących leków:
  • koncentrat C1–INH
  • pochodne androgenów
  • kwas traneksamowy
  • lanadelumab (przeciwciało monoklonalne) zatwierdzony do podawania podskórnego
  • berotralstat, zatwierdzony do profilaktyki doustnej.

Inne środki zapobiegawcze

• Estrogeny (doustne środki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zastępcza) i inhibitory ACE oraz sartany mogą zwiększać częstość występowania i nasilenie napadów w HAE–C1–INH i należy je odstawić.
• Po potwierdzeniu rozpoznania HAE–C1–INH, pacjent i jego najbliżsi powinni zostać szczegółowo poinformowani o chorobie i o postępowaniu w stanach nagłych.
• Każdy pacjent z HAE–C1–INH powinien być wyposażony w ratunkową kartę identyfikacyjną.
• Każdy pacjent powinien być zabezpieczony w odpowiednią ilość leków w domu na co najmniej dwa incydenty obrzęku naczynioruchowego i każdorazowo zabierać je ze sobą, jeśli planuje podróż.
• Najbliższy szpital powinien znać pacjenta i jego chorobę.

Obrzęk naczynioruchowy wywołany lekami

• W przypadku obrzęku naczynioruchowego wywołanego lekami (najczęściej występującego w przypadku leczenia inhibitorami ACE), aktualnie brak leczenia przyczynowego.¹
  • Wyniki dotychczas prowadzonych badań w zakresie leczenia obrzęków klasyfikowanych jako zależne od bradykininy, są niespójne.⁴
• W kontekście próby leczenia – zwłaszcza jeśli etiologia nie zawsze jest jasna – leczenie może początkowo obejmować glikokortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe.¹
• W przypadku braku skuteczności, można podać C1–INH dożylnie lub ikatybant podskórnie (stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi).

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Niewydolność oddechowa.
• Wstrząs anafilaktyczny.

Przebieg i rokowanie

• W ostatnich latach nastąpiło obniżenie śmiertelności w HAE (kampanie uświadamiające, działalność organizacji pacjentów).
• Wcześniej śmiertelność w poszczególnych rodzinach sięgała 25–50%, prawie zawsze z powodu obrzęku krtani.
• Zgony nadal się zdarzają, zwłaszcza w przypadku nieoczekiwanego pierwszego wystąpienia obrzęku krtani.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Obrzęk naczynioruchowy.

Organizacje pacjenckie

• Międzynarodowa organizacja pacjentów: International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies – HAEi (Międzynarodowa Organizacja Pacjentów z Niedoborem Inhibitora C1).

Ilustracje