Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Hemofilia charakteryzuje się recesywnym, dziedziczonym w sposób sprzężony z chromosomem X niedoborem określonych czynników krzepnięcia
  • niedobór czynnika VIII: hemofilia A
  • niedobór czynnika IX: hemofilia B
  • hemofilia A i B nie różną się od siebie klinicznie.
• Hemofilia C jest niezwykle rzadkim, autosomalnym dominującym lub autosomalnym recesywnym niedoborem czynnika XI, który występuje z chorobowością 1–9 na 1 000 000 pacjentów¹ i nie jest dalej omawiana w tym artykule.

Klasyfikacja według stopnia nasilenia

• Klasyfikacja oparta na poziomie resztkowej aktywności czynników krzepnięcia, która wpływa na ryzyko krwawienia²
  • postać ciężka: aktywność <1% normy
  • postać umiarkowana: aktywność 1–5% normy
  • postać łagodna: aktywność 5–40% normy.

Epidemiologia

• Chorobowość: około 5 przypadków na 100 000 osób
  • z czego 80–85% choruje na hemofilię A.

Etiologia i patogeneza

• Choroba dziedziczona recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X
  • W związku z tym występuje prawie wyłącznie u pacjentów płci męskiej.

Hemostaza i rola czynników VIII i IX³

• W hemofilii występują krwawienia z powodu niedoborów hemostazy wtórnej (osoczowej).
• Hemostaza pierwotna (płytkowa), tj. tworzenie się czopu płytkowego, przebiega prawidłowo. Stabilizacja skrzepu przez włókna fibryny jest jednak zaburzona.
• Kolejność mechanizmów
  • Po urazie z krwawieniem tworzenie kompleksu z tromboplastyną tkankową (czynnikiem tkankowym) prowadzi do aktywacji czynnika VII, który ostatecznie aktywuje czynnik X do czynnika Xa.
  • Aktywowany czynnik Xa przekształca protrombinę w trombinę, która jest odpowiedzialna za polimeryzację fibryny, a tym samym za stabilizację skrzepliny.
  • Aktywacja czynnika Xa musi być stale wzmacniana przez czynniki VIII i IX. W przypadku niedoboru czynnika VIII lub IX wytwarzana (aktywowana) jest zbyt mała ilość czynnika Xa, aby utrzymać hemostazę.

ICD–10

• D66 Dziedziczny niedobór czynnika VIII
  • Hemofilia A.
• D67 Dziedziczny niedobór czynnika IX
  • Hemofilia B.
• D68.1 Dziedziczny niedobór czynnika XI
  • Hemofilia C.
• M36.2 Artropatia w przebiegu hemofilii.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Wywiad rodzinny nie zawsze jest dodatni, około 30% chorych ma mutację de novo.
• Klasycznie INR prawidłowy, APTT wydłużony
  • W łagodnej hemofilii możliwy jest również prawidłowy APTT.
• Oznaczanie resztkowej aktywności czynników krzepnięcia VIII lub IX (badanie niedostępne w POZ)
  • Hemofilia występuje przy aktywności resztkowej <40%.²

Diagnostyka różnicowa

• Zespół von Willebranda.
• Trombopatie.
• Niedobór innych czynników krzepnięcia.

Wywiad lekarski

• U większości dzieci nie występują żadne objawy, dopóki nie zaczną raczkować lub chodzić.
• Często pierwsze objawy mogą być obserwowane, gdy tylko dzieci zaczynają chodzić, a w wyniku niegroźnych upadków powstają nieproporcjonalnie duże krwiaki.
• Innym klasycznym początkowym objawem jest zwiększone krwawienie z dziąseł, gdy rosną pierwsze zęby.⁴

Ważne pytania w wywiadzie

• Zwiększone krwawienie po urazach, operacjach, ekstrakcjach zębów?
• Wywiad rodzinny?
  • Wywiad rodzinny jest ujemny u około 30% chorych, ponieważ choroba wynika z mutacji de novo u pacjenta albo jego matki.

Badanie fizykalne⁵

• Ogólne objawy krwawienia z niedokrwistością 
  • tachykardia
  • tachypnoe (przyśpieszony oddech)
  • niedociśnienie
  • hipotonia ortostatyczna.
• Swoiste narządowo objawy krwawienia, np.:
  • stawy
    • ograniczenie ruchomości
    • ból
    • obrzęk
  • ośrodkowy układ nerwowy
    • objawy oponowe
    • zaburzenia świadomości
  • przewód pokarmowy
    • stolec smolisty
    • hematochezja
  • tkanki miękkie, mięśnie
    • krwiaki
    • guzy rzekome przy nawracających krwawieniach.

Badania laboratoryjne

• Diagnostyka układu krzepnięcia w celu potwierdzenia diagnozy lub diagnostyki różnicowej
  • INR (zwykle w normie)
  • płytki krwi (zwykle w normie)
  • APTT (zwykle wydłużony).
• Oznaczanie aktywności koagulacyjnej czynników VIII i IX (badanie niedostępne w POZ).

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Leczenie powinno odbywać się w ośrodku leczenia hemofilii lub we współpracy z takim ośrodkiem.

Leczenie

Cele leczenia

• Zapobieganie krwawieniom i wynikającym z nich powikłaniom.

Ogólne informacje o leczeniu

• Strategia leczenia zależy od stopnia nasilenia hemofilii.
• Złotym standardem leczenia hemofilii stosowanym od lat, jest nadal regularne dożylne podawanie koncentratów czynników krzepnięcia (profilaktyka).
• Wczesne leczenie jest ważne, aby uniknąć powikłań krwotocznych, takich jak artropatia w przebiegu hemofilii.
• Nowe podejścia terapeutyczne mają na celu leczenie hemofilii bez substytucji czynników krzepnięcia, np. przez analogi czynników lub przez hamowanie naturalnych antagonistów kaskady krzepnięcia.
• W 2022 EMA zaakceptowała preparaty służące do terapii genowej hemofilii A i B.
• W łagodnej hemofilii A opcją terapeutyczną jest desmopresyna.

Profilaktyczna substytucja czynników

• Wielu pacjentów wymaga regularnego dożylnego podawania czynników krzepnięcia, aby zapobiegać krwawieniom. 
• Dawka czynnika jest ustalana indywidualnie dla pacjenta. Istnieją różne modele dawkowania czynników – podczas inicjacji profilaktyki stosuje się początkowo wysokie dawki lub niskie dawki zwiększane stopniowo. Wysokie dawki czynników stosowanych w profilaktyce wynoszą:
  • hemofilia A: 25–40 jednostek międzynarodowych (j.m.)/kg masy ciała co 2 dni
  • hemofilia B: 40–60 j.m./kg masy ciała 2 x w tygodniu.⁶
• Dostępne są preparaty czynnika pegylowanego o dłuższym okresie półtrwania, dzięki którym możliwa jest skuteczna profilaktyka poprzez jednorazowe podawanie nawet co 1–2 tygodnie.
• Profilaktyczna substytucja czynników jest skuteczniejsza pod względem liczby krwotoków i powikłań stawowych niż substytucja doraźna.⁷

Leczenie przeciwciałami

• Nowe dwuswoiste, humanizowane przeciwciało monoklonalne emicizumab dla pacjentów z hemofilią A
  • Przejmuje ono funkcję czynnika VIII, wiążąc jedno ramię z czynnikiem IX, a drugie ramię z czynnikiem X, aktywując ten ostatni.
  • Po podaniu dawki nasycającej 1 x w tygodniu przez 4 tygodnie konieczne jest podawanie kolejnej dawki co 1–4 tygodnie.

Terapia genowa

• W 2022 roku EMA zaakceptowała preparaty służące do terapii genowej hemofilii A i B.
• Jednorazowy 60–minutowy wlew rekombinowanego wektora opartego na wirusie z grupy z adenowirusów z genem odpowiedniego brakującego czynnika krzepnięcia.
  • W pierwszym badaniu trwającym kilka lat została wykazana trwała ekspresja genów u pacjentów z hemofilią B.⁸

Desmopresyna

• Podanie desmopresyny (w postaci wlewu albo aerozolu do nosa) prowadzi do uwolnienia ze śródbłonka czynnika von Willebranda, białka nośnikowego dla czynnika VIII, a tym samym – do krótkotrwałego wzrostu stężenia czynnika VIII we krwi.
  • Wskazana wyłącznie u pacjentów z łagodną hemofilią A, u których stwierdzono już odpowiedź na leczenie (wzrost aktywności czynnika VIII do wartości powyżej 50 IU/dl, po podaniu próbnym).⁹
  • Zastosowanie np. przed drobnymi zabiegami chirurgicznymi lub przy urazach z krwotokiem.
  • W przypadku długotrwałego leczenia efekt szybko zanika wraz z opróżnianiem się zapasów w śródbłonku.

Zalecenia dla pacjentów

• Nie należy stosować ASA.

Ograniczenie utraty krwi w przypadku krwawienia

• Ucisk miejsca krwawienia.
• Uniesienie krwawiącej części ciała.
• Unieruchomienie i chłodzenie stawu z krwawieniem.
• Kompresja bandażem elastycznym
  • szybkie uruchomienie po ustaniu krwawienia.
• W przypadku krwawienia z błon śluzowych środki obkurczające naczynia krwionośne nanoszone za pomocą wacika.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Dzieci z ciężką postacią hemofilii A mają bez profilaktyki krwawień średnio 17 krwawień rocznie.⁷
• U 14,8% pacjentów z ciężką postacią hemofilii ruchomość stawów jest ograniczona, a u 5,8% dochodzi do trwałej niepełnosprawności.¹⁰

Powikłania

• Wytwarzanie przeciwciał przeciwko czynnikowi VIII lub IX
  • najczęstsze powikłanie leczenia ciężkiej hemofilii, występujące u około 30% pacjentów
  • szczególnie częste przy rozpoczęciu leczenia we wczesnym dzieciństwie i częściej w hemofilii A niż w hemofilii B.
• Hemartropatia spowodowana nawracającymi krwawieniami do stawów z zapaleniem błony maziowej
  • produkty rozpadu krwi, zwłaszcza żelazo lub hemosyderyna, prowadzą do reakcji zapalnej z proliferacją komórek błony maziowej
  • reakcja zapalna zwiększa skłonność do krwawień i jest podtrzymywana przez nawracające krwawienia
  • zazwyczaj dotyczy stawów kolanowych, łokciowych i skokowych.
• Przenoszenie wirusów przez preparaty zawierające czynniki³
  • HIV, zapalenie wątroby typu B i C
  • obecnie bardzo rzadkie.
• Uzależnienie od leków przeciwbólowych.

Rokowanie

• Oczekiwana długość życia przy odpowiednim leczeniu jest prawie normalna.

Dalsze postępowanie

• Dalsze postępowanie powinno być prowadzone w porozumieniu z leczącym ośrodkiem specjalistycznym.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Hemofilia.