Informacje ogólne

Definicja

• Pemfigoid pęcherzowy jest zaburzeniem autoimmunologicznym, w którym na pozornie niezmienionej lub zaczerwienionej skórze tworzą się napięte pęcherze.¹
• U niektórych pacjentów dochodzi również do zajęcia błon śluzowych.
• Choroba może występować w wielu postaciach, np. jako pemfigoid zlokalizowany, pęcherzykowy, rumieniowaty lub guzkowy.
• Szczególną postacią jest pemfigoid ciężarnych, który występuje głównie w drugiej połowie ciąży lub po porodzie.

Pemfigoid błony śluzowej

• Nazywany jest również bliznowaciejącym pemfigoidem błony śluzowej.
• W tej postaci choroba dotyczy błony śluzowej jamy ustnej i spojówek, a także ewentualnie i w różnym stopniu innych błon śluzowych.

Epidemiologia

• Pemfigoid jest najczęstszą podnaskórkową pęcherzową autoimmunologiczną dermatozą w Europie Środkowej z zapadalnością wynoszącą 13 nowych zachorowań na 1 milion osób rocznie.²
• Choroba występuje w starszym wieku i najczęściej u osób w wieku od 65 do 75 lat.
• Zapadalność będzie rosła ze względu na postępujące starzenie się populacji.
• Mężczyźni chorują na pemfigoid nieco częściej niż kobiety.³
• Pemfigoid błony śluzowej występuje głównie u kobiet.

Etiologia i patogeneza

• Tworzenie przeciwciał autoimmunologicznych przeciwko białkom strukturalnym obecnym w hemidesmosomach prowadzi do powstawania podnaskórkowych pęcherzy.
  • Przeciwciała można wykryć w surowicy pacjenta i surowiczej treści pęcherzyków.⁴
• Wiązanie przeciwciał aktywuje układ dopełniacza i przyciąga granulocyty i eozynofile.⁵
  • W immunofluorescencji widoczne złogi C3 i IgG na granicy skórno-naskórkowej.⁶
• W badaniu histopatologicznym pęcherze podnaskórkowe bez akantolizy.
• Nasilenie choroby zależy od powierzchni ciała, na której występują zmiany chorobowe:
  • postać łagodna: zmienione chorobowo mniej niż 10% powierzchni ciała
  • postać umiarkowanie nasilona: 10–30%
  • postać ciężka: zmienione chorobowo ponad 30% powierzchni ciała.

Obraz kliniczny

• Często zaczyna się od zmian rumieniowych i rumieniowo-obrzękowych podobnych do pokrzywki, z towarzyszącym silnym świądem, a w miarę postępu choroby pojawiają się duże, mocno napięte pęcherze wypełnione treścią surowiczą i/lub krwistą.^6-7
  • w następstwie świądu towarzyszącego osutce rumieniowej powstają przeczosy.
• Zmiany występują często w zgięciu kończyn górnych, po wewnętrznej stronie ud, w okolicy bocznej szyi, pod pachami lub w okolicy pępka.
• Przebieg choroby ma zazwyczaj charakter rzutów.
• U niektórych pacjentów dotyczy to również błony śluzowej jamy ustnej lub okolicy okołoodbytniczej i genitalnej. Pęcherze pojawiające się na błonie śluzowej jamy ustnej łatwo pękają, pozostawiając piekące nadżerki, gojące się bez powstawania blizn.^8-9

Pemfigoid błony śluzowej

• W tej postaci zasadniczo choroba obejmuje błonę śluzową jamy ustnej i spojówki, a także ewentualnie i w różnym stopniu inne błony śluzowe.¹⁰
• Często pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej są większe niż w przypadku pemfigoidu pęcherzowego. Pozostawiają po sobie bolesne nadżerki, które zazwyczaj przy gojeniu tworzą blizny.
• Powikłaniem, którego należy się obawiać, są zrosty tworzące się między powieką a spojówką (zrośnięcie się powieki z gałką oczną), co może prowadzić do utraty wzroku.

Czynniki predysponujące

• Inne choroby autoimmunologiczne.
• Pemfigoid może występować jako zespół paraneoplastyczny w nowotworach złośliwych (rak prostaty, odbytnicy lub płuc).
• Pemfigoid mogą wywołać następujące leki:
  • inhibitory ACE (np. kaptopryl, enalapryl)
  • amoksycylina
  • ampicylina
  • cefaleksyna
  • etanercept
  • 5-fluorouracyl stosowany miejscowo
  • furosemid
  • preparaty ze złotem
  • lewodopa
  • NLPZ (np. ibuprofen)
  • penicylamina
  • penicylina V
  • salazosulfapirydyna
  • sulfasalazyna
  • sulfonamidy i pochodne
  • terbinafina.
• Ekspozycja na promieniowanie UV.
• Predyspozycje genetyczne związane z typami HLA-D.

ICD-10

• L12 Pemfigoid.
  • L12.0 Pemfigoid pęcherzowy.
  • L12.1 Pemfigoid bliznowaciejący.
  • L12.8 Inne postacie pemfigoidu.
  • L12.9 Pemfigoid, nieokreślony.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie opiera się na obrazie klinicznym, histopatologii i immunofluorescencji.
• Oprócz ogólnego badania fizykalnego zalecana jest obserwacja jamy ustnej, nozdrzy, narządów płciowych, okolicy okołoodbytowej i paznokci, a także wyjaśnienie objawu Nikolskiego.
• Nie zaleca się poszukiwania guza na podstawie samego rozpoznania pemfigoidu, ale przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego należy wykluczyć nowotwór złośliwy.

Diagnostyka różnicowa

• Opryszczkowate zapalenie skóry.
• Rumień wielopostaciowy.
• Pęcherzyca.
• Opryszczka ciążowa.
• Liszaj czerwony i pokrzywka.
• Wyprysk kontaktowy.
• Reakcja skórna wywołana przez leki.
• Odczyn miejscowy z pęcherzami: zaczerwienienie i pęcherze po ukąszeniach przez insekta.

Wywiad lekarski

• Często pierwszym objawem jest silny świąd.
• Czas wystąpienia pierwszych zmian.
• Wcześniejsze schorzenia, zwłaszcza neurologiczne i psychiatryczne, hematologiczne lub onkologiczne, cukrzyca, pierwotne lub wtórne niedobory odporności. 
• Ocena stylu i warunków życia.⁶
• Przyjmowane leki.

Badanie fizykalne

• Charakterystyczne są napięte pęcherze, które mogą urosnąć do kilku centymetrów i pojawiają się w różnych miejscach na skórze: już na kilka miesięcy przed powstaniem pęcherzy mogą pojawić się zmiany pokrzywkowe lub obrzękowe.
  

  Pemfigoid pęcherzowy, zbliżenie
• U niektórych pacjentów dochodzi również do uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej. Czasami choroba obejmuje również spojówki, co może prowadzić do bliznowacenia i zrośnięcia powieki i spojówki gałki ocznej.
• Objaw Nikolskiego jest ujemny. Nie można przemieścić pęcherza przez nacisk boczny.

Badania uzupełniające 

• Bezpośrednia immunofluorescencja:
  • biopsja z okolicy zmian chorobowych jest przydatna w celu wykluczenia fałszywie dodatnich wyników.
• Badanie histopatologiczne:
  • dostępny jest wariant z niską i wysoką liczbą komórek.
• Badanie immunoserologiczne.
• Poszukiwanie przyczyn:
  • odstawienie leków, które mogą wyzwalać pemfigoid, zwłaszcza diuretyków
  • nie zaleca się poszukiwania choroby nowotworowej wyłącznie na podstawie rozpoznania pemfigoidu pęcherzowego.
• W ramach dalszego postępowania można wykonać immunoserologiczne oznaczenia miana przeciwciał autoimmunologicznych.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego zasadniczo wskazane jest skierowanie pacjenta do specjalisty (dermatologa).

Lista kontrolna dotycząca skierowania

Leczenie

Cele leczenia⁶

• Zmniejszenie aktywności choroby.
  • wygojenie zmian skórnych
  • zmniejszenie świądu
• Minimalizowanie działań ubocznych leków.
• Zapobieganie nawrotom.
• Poprawa jakości życia.

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie powinno być prowadzone w ośrodku referencyjnym przez dermaloga doświadczonego w leczeniu chorób pęcherzowych. ⁶
• Postępowanie zależy od wieku pacjenta, choroby podstawowej, rodzaju i przyczyny pemfigoidu oraz rozległości zmian chorobowych.
• Najczęściej stosuje się glikokortykosteroidy ogólnoustrojowo.
• Przed rozpoczęciem ogólnoustrojowego leczenia indukcyjnego należy wykluczyć nowotwory złośliwe, ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek, ostre lub przewlekłe zakażenia (zakażenie HIV, wirusowe zapalenie wątroby, gruźlicę), cukrzycę oraz zmiany w morfologii krwi.
• Należy również sprawdzić status szczepień i w miarę możliwości uzupełnić brakujące szczepienia.
• W łagodnym przebiegu z ograniczonym szerzeniem się zmian może wystarczyć stosowanie miejscowo silnego glikokortykosteroidu, np. propionianu klobetazolu.
• Prednizon, zwłaszcza w dużych dawkach (>0,5 mg/kg m.c.) jest przeciwwskazany u osób starszych z obciążeniami internistycznymi.
• Alternatywnym sposobem leczenia może być podawanie tetracyklin.¹¹

Leczenie farmakologiczne

Pemfigoid pęcherzowy⁶

• W łagodnym przebiegu pemfigoidu pęcherzowego (zmienione chorobowo <10% powierzchni ciała) często wystarczy miejscowe leczenie silnym miejscowym glikokortykosteroidem, np. propionianem klobetazolu w monoterapii.
• W średnio ciężkim przebiegu pemfigoidu pęcherzowego (zmienione chorobowo 10–30% powierzchni ciała) zaleca się miejscowe leczenie propionianem klobetazolu, a w razie potrzeby w skojarzeniu z leczeniem ogólnoustrojowym.
• W przypadku ciężkiego pemfigoidu pęcherzowego (zmienione chorobowo >30% powierzchni ciała) zwykle zaleca się miejscowe leczenie propionianem klobetazolu w skojarzeniu z leczeniem ogólnoustrojowym.
  • Krem z 0,05% propionianem klobetazolu stosuje się na całą powierzchnię skóry, oprócz twarzy, 30–40 g na dobę w dwóch dawkach podzielonych.
    • U pacjentów z masą ciała do 45 kg sugerowana dawka wynosi 20 g na dobę.
  • Redukcja ilości kremu następuje po 15 dniach od momentu uzyskania kontroli zmian skórnych (tzw. konsolidacja - stan, w którym zahamowane jest powstawanie nowych zmian oraz gojenie wcześniej powstałych i ustępowanie świądu).
    • W tym czasie należy rozpocząć zmniejszanie dawki leku według schematu:
      • 30 g co 2. dzień w 2. miesiącu leczenia, 2 x w tygodniu przez kolejny miesiąc, a następnie 1 x w tygodniu przez miesiąc.
      • W przypadkach, w których w ciągu 1–3 tygodni nie uzyskuje się fazy konsolidacji zmian skórnych, należy rozważyć zwiększenie dawki klobetazolu do 40 g na dobę.
• Ogólnoustrojowe terapie indukcyjne w ciężkich przypadkach:
• ogólnoustrojowe podawanie glikokortykosteroidów (0,5 mg/kg m.c. równoważnej dawki prednizolonu na dobę), redukcja analogiczna do aktywności choroby
• azatiopryna (1-2,5 mg/kg m.c. na dobę) - wskazane badanie stężenia enzymu metabolizującego azatioprynę – tiopurynowej metylotransferazy (TPMT)
• metotreksat (do 15 mg na tydzień)
• dapson (1,5 mg/kg m.c. na dobę)
• doksycyklina (200 mg na dobę) w monoterapii lub w skojarzeniu z nikotynamidem
• mykofenolan mofetylu (2 g na dobę).
  • Metotreksat, doksycyklina i mykofenolan mofetylu stosuje się poza wskazaniem rejestracyjnym.
• Tetracykliny mają również właściwości przeciwzapalne i są możliwą alternatywą dla leczenia glikokortykosteroidami.¹¹
  • Wyniki badań wskazują, że ich działanie na powstawanie pęcherzy jest równie korzystne jak leczenie glikokortykosteroidami przy znacznie mniej długotrwałych działaniach niepożądanych.¹²

Pemfigoid błony śluzowej

• Pemfigoid błony śluzowej często gorzej reaguje na leczenie niż pemfigoid pęcherzowy.
• Ryzyko poważnych powikłań uzasadnia bardziej agresywną terapię lekami immunosupresyjnymi.¹⁰

Pemfigoid ciężarnych

• Ogólnoustrojowe lub miejscowe leki przeciwhistaminowe łagodzące świąd.
• W bardzo ciężkich przypadkach prednizolon.
• Dożylna terapia immunoglobulinami (IVIG).
• Dalsze opcje terapii jak powyżej możliwe po porodzie.

Inne opcje leczenia

• Jeśli ogólnoustrojowa terapia indukcyjna nie wystarcza, jako dalsze opcje leczenia można zastosować immunoadsorpcję/plazmaferezę, dożylne immunoglobuliny (IVIG)¹³ i/lub rituksymab¹⁴; jednak leki te powinny być zarezerwowane dla najcięższych postaci choroby.
• Bardzo duże, mechanicznie dokuczliwe pęcherze można nakłuwać sterylnie i leczyć miejscowo środkami antyseptycznymi.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Choroba jest przewlekła, ale może ustąpić po miesiącach lub latach.
• Typowy jest przebieg nawrotowy.
• Pęcherze zazwyczaj goją się bez powstawania blizn.
• Podczas ogólnoustrojowej terapii indukcyjnej należy przeprowadzać regularne badania laboratoryjne.
• Niektóre z terapii ogólnoustrojowych wymagają odpowiednio długiego okresu stosowania antykoncepcji.
• Miana autoprzeciwciał immunoserologicznych w celu określenia aktywności choroby należy oznaczać nie częściej niż co 2–3 miesiące.

Powikłania

• Działania niepożądane terapii sterydowej:
  • zakażenia ogólnoustrojowe
  • cukrzyca
  • osteoporoza
  • zakrzepica
  • owrzodzenia przewodu pokarmowego.
• Toksyczne działania niepożądane leków w terapii immunosupresyjnej.

Rokowanie

• Pemfigoid pęcherzowy powoduje znaczny dyskomfort, zwłaszcza dokuczliwy świąd.
• Większość zmian skórnych goi się bez powstawania blizn.
• W przypadku pemfigoidu błony śluzowej może wystąpić zrośnięcie się powieki z gałką oczną, co może prowadzić do utraty wzroku.
• Zasadniczo rokowanie zależy w dużej mierze od choroby podstawowej lub czynnika wyzwalającego pemfigoid.
• Śmiertelność w pierwszym roku bez leczenia wynosi od 20 do 40%.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Pemfigoid.

Ilustracje

Pemfigoid: Często zaczyna się od silnie swędzącej, pokrzywkowej osutki, a w miarę postępu choroby pojawiają się duże, mocno napięte pęcherze

Pemfigoid pęcherzowy, zbliżenie

Pemfigoid pęcherzowy

Pemfigoid pęcherzowy

Pemfigoid pęcherzowy, różnej wielkości pęcherze na rumieniowym podłożu