Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Zespół nabłoniaków znamionowych (zespół Gorlina)

Streszczenie

  • Definicja:Choroba autosomalna dominująca, która może być związana z różnymi nieprawidłowościami klinicznymi. Charakteryzuje się w szczególności zwiększoną tendencją do rozwoju raka podstawnokomórkowego. Jest to spowodowane wariantami genów PTCH1, rzadziej PTCH2 lub SUFU.
  • Częstość występowania:Brak dokładnych informacji na temat częstości występowania. Chorobowość szacuje się na ok. 1:57000, ale zespół ten jest prawdopodobnie niedodiagnozowany.
  • Objawy:Obraz kliniczny jest zmienny. Charakterystyczne są liczne znamiona, które mogą przekształcić się w raka podstawnokomórkowego. Nieprawidłowości twarzy lub szkieletu są często jedynie dyskretne.
  • Wyniki:Rak podstawnokomórkowy w ok. 90% przypadków. Liczne, nawracające torbiele szczęki. Możliwe anomalie szkieletowe i charakterystyczny wygląd.
  • Diagnostyka:Diagnozę można postawić na podstawie klinicznych kryteriów diagnostycznych i/lub genetyki molekularnej.
  • Leczenie:Leczenie objawowe i ścisłe monitorowanie pod kątem zmian złośliwych. Regularne kontrole dermatologiczne i stomatologiczne. Ochrona przed słońcem i jak najmniejsza ekspozycja na promieniowanie. Oczekiwana długość życia prawie nie różni się od długości życia osób niedotkniętych chorobą.

informacje ogólne

Definicja

  • Ze względu na ryzyko pomylenia z zespołem Goltza i Gorlina, obecnie coraz częściej stosuje się nazwę zespół nabłoniaków znamionowych (nevoid basal cell carcinoma syndrome – NBCCS) lub zespół znamion podstawnokomórkowych.
  • NBCCS charakteryzuje się licznymi torbielami szczęki (szczególnie w żuchwie) i tendencją do raka podstawnokomórkowego (BCC).1
  • Ok. 60% osób dotkniętych tą chorobą ma również charakterystyczny wygląd:2-3
    • makrocefalia
    • wady rozwojowe czaszki
    • wydatne czoło
    • grube rysy twarzy
    • Często występują anomalie szkieletowe.
    • Nieprawidłowości są raczej łagodne.
  • Dziedziczenie autosomalne dominujące4 
    • U ok. 20‑30% chorych przyczyną jest nowo powstały wariant w genie PTCH1, rzadziej w genie PTCH2 lub SUFU.
    • U potomstwa osób dotkniętych tą chorobą występuje 50% ryzyko jej wystąpienia.
  • Oczekiwana długość życia nie odbiega znacząco od średniej.
  • Należy spodziewać się zwiększonej zachorowalności i ograniczeń, głównie z powodu wielokrotnych zabiegów kosmetycznych.

Częstość występowania

  • Zespół ten jest prawdopodobnie niedodiagnozowany.
    • Wiele cech klinicznych, np. np. anomalie twarzy lub szkieletu, jest łagodnych i czasami stają się one widoczne dopiero podczas procedur obrazowania.
  • W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii chorobowość wynosi 1:57000.1

Etiologia i patogeneza

  • Przyczyną są warianty w genie PTCH1, rzadziej SUFU i PCTH2.1,4
    • Ok. 20–30% wariantów jest spowodowanych nowymi mutacjami.
  • Dziedziczenie autosomalne dominujące
    • Jeśli jedno z rodziców cierpi na NBCCS, istnieje 50% prawdopodobieństwo, że dziecko odziedziczy wariant powodujący chorobę.
    • Jeśli znany jest wariant rodzinny, możliwe jest przeprowadzenie badań prenatalnych (np. poprzez biopsję kosmków kosmówki lub amniocentezę).
  • U ok. 85% osób dotkniętych tą chorobą można wykryć wariant w genie PTCH1.1
  • Geny PTCH1 i SUFU mają udział w szlaku Sonic Hedgehog, który reguluje wzrost komórek.
  • Pacjenci z wariantami genu PTCH1 są zwykle diagnozowani wcześniej.1
    • Prawdopodobnie ze względu na nieprawidłowości twarzy i liczne torbiele szczęki, które opisywano częściej w wariantach PTCH1.
    • Osoby z wariantami SUFU wydają się być ogólnie mniej dotknięte chorobą.

Diagnostyka 

Typowe objawy

  • W sumie opisano ponad 100 objawów związanych z NBCCS, co może znacznie utrudniać rozpoznanie i diagnostykę.1,3,5-8
  • Poniżej wymieniono często występujące anomalie.
  • Wielokrotne i nawracające torbiele szczęki u nawet 90% osób dotkniętych chorobą
    • widoczne od 5. roku życia, zwykle w okresie dojrzewania
    • bezbolesne obrzęki
    • Mogą prowadzić do przemieszczenia zębów i złamań szczęki, jeśli nie są leczone.
    • bardzo rzadko zwyrodnienie złośliwe
  • Wiele osób dotkniętych tą chorobą ma w dzieciństwie znamiona, które przekształcają się w raka podstawnokomórkowego.
    • Rak podstawnokomórkowy zwykle występuje w późnym okresie dojrzewania lub w młodym wieku dorosłym; mediana wieku wynosi 20 lat.
    • Tylko u 10% pacjentów nie rozwija się rak podstawnokomórkowy.
  • makrocefalia
  • Wrodzone wady rozwojowe
  • Ew. opóźnienie rozwoju motorycznego
    • Zazwyczaj jest nadrabiane w wieku 5 lat.
  • Rdzeniak zarodkowy w dzieciństwie: opisywany u ok. 5% osób dotkniętych chorobą
    • Warianty w genie SUFU wydają się prowadzić do rdzeniaka zarodkowego znacznie częściej.
    • U 10% dzieci, u których rdzeniak zarodkowy rozwija się przed ukończeniem 2. roku życia, występuje NBCCS.
  • Nieprawidłowości twarzy
  • Anomalie szkieletowe
    • Chociaż opisywano poważne anomalie szkieletowe, są one raczej rzadkie.
    • w większości przypadków zauważalne jedynie w badaniach obrazowych
    • na przykład zrośnięcie trzonów kręgów, pectus excavatum, syndaktylia, hipoplastyczne kciuki
  • Ektopowe zwapnienie u ok. 90% chorych
  • Wżery dłoniowe i podeszwowe (małe zagłębienia/wgłębienia) u 75-90% osób dotkniętych chorobą.
  • Inne nieprawidłowości skóry: torbiel gruczołów Meiboma powiek, torbiele dermoidalne
  • Inne guzy: Włókniaki serca i jajników opisano u 2–20% chorych kobiet.
    • Nie ma wyraźnego związku z innymi guzami.
    • Opisano jednak chłoniaki i oponiaki.

Kryteria diagnostyczne

  • Diagnoza jest stawiana, jeśli występuje jedno główne kryterium i potwierdzenie molekularne, dwa główne kryteria lub jedno główne i dwa drugorzędne kryteria.
Kryteria główne  Kryteria drugorzędne 
Pierwszy BCC <20. roku życia lub nadmierna>
liczba BCC		 Anomalie żeber
Torbiele szczęki <20. roku życia> Inne specyficzne wady rozwojowe układu kostnego lub anomalie
radiologiczne
Wżery dłoniowe lub podeszwowe makrocefalia
Zwapnienie falx cerebri Rozszczep podniebienia lub wargi
Rdzeniak zarodkowy (głównie desmoplastyczny) Włókniaki serca lub jajników
Krewni pierwszego stopnia z
zespołem nabłoniaków znamionowych		 Torbiele limfomezenteryczne
  Anomalie oczu (zez,
hiperteloryzm, zaćma wrodzona,
jaskra, coloboma)

 Diagnostyka różnicowa

  • Zespół Sotosa
  • Zespół Beckwitha-Wiedemanna
  • Zespół Brooke-Spieglera
  • Zespół Bazexa
  • Zespół Rombo
  • Zespół Muira-Torre'a

Badanie przedmiotowe

  • W przypadku podejrzenia zespołu nabłoniaków znamionowych należy wykonać badania obrazowe w celu wykluczenia innych nowotworów złośliwych i wykrycia powiązanych wad rozwojowych za pomocą rezonansu magnetycznego, aby uniknąć nowotworów wywołanych promieniowaniem.
  • Aby postawić diagnozę, wymagane jest dermatologiczne badanie całego ciała, rezonans magnetyczny głowy, echokardiografia, zdjęcie rentgenowskie kręgosłupa, panoramiczne zdjęcie stomatologiczne, a u kobiet ginekologiczne USG miednicy.
  • Z jednej strony zastosowanie diagnostyki obrazowej u tych pacjentów jest konieczne w celu wykluczenia dalszych nowotworów złośliwych i wykrycia powiązanych wyników, takich jak wady rozwojowe układu kostnego w celu potwierdzenia charakteru zespołu, z drugiej strony należy unikać narażenia na promieniowanie.
    • Pacjenci dotknięci chorobą mają zwiększoną wrażliwość na promieniowanie jonizujące w odniesieniu do indukcji nowotworów złośliwych, w szczególności dalszych BCC.

Terapia i dalsze postępowanie

  • Ze względu na różne objawy, NBCCS wymaga leczenia multidyscyplinarnego.5 
  • Pacjentom i krewnym należy zaoferować poradnictwo genetyczne.
    • Jeśli znany jest rodzinny wariant genu sprawczego, krewnym można zaoferować poradnictwo genetyczne i diagnostykę genetyczną w odniesieniu do ich własnego ryzyka choroby oraz w odniesieniu do ryzyka choroby u potomstwa.
  • Leczenie chirurgiczne1
    • chirurgiczne usunięcie raka podstawnokomórkowego 
    • Wczesne leczenie jest ważne, aby zminimalizować uszkodzenia kosmetyczne.
      • dodatkowo ew. krioterapia, laseroterapia i terapia fotodynamiczna
      • terapia fotodynamiczna, zwłaszcza w przypadku bardzo małych zmian chorobowych
  • Leczenie torbieli szczęki (wycięcie)
  • Możliwe jest leczenie ogólnoustrojowe retinoidami.
  • W przypadku pacjentów poważnie dotkniętych chorobą: Inhibitory Sonic Hedgehog, takie jak wismodegib, sonidegib 

Leczenie farmakologiczne

  • Leczenie inhibitorami Hedgehog powinno być oferowane w przypadku mnogich BCC w kontekście zespołu nabłoniaków znamionowych.
    • Wismodegib był badany w ramach amerykańskiego badania fazy II u pacjentów z zespołem nabłoniaków znamionowych.
      • Dostępne obecnie dane długoterminowe pokazują, że 26 pacjentów leczonych wyżej wspomnianym inhibitorem szlaku Hedgehog (150 mg/d) miało znacznie mniejszą liczbę nowo występujących resekcyjnych BCD w porównaniu z ramieniem placebo (n = 15).
    • U większości pacjentów leczenie wismodegibem zostało przerwane z powodu działań niepożądanych.
    • Wcześniejsze obserwacje dotyczące zwiększonej częstości występowania raka płaskonabłonkowego nie zostały potwierdzone w niniejszym badaniu.
    • Przerywane podawanie wismodegibu wydaje się mieć sens w tej grupie wysokiego ryzyka ze względu na szczególne spektrum działań niepożądanych związanych z długotrwałą terapią i znacznie niższą oporność na inhibitory Hedgehog w porównaniu z innymi postaciami BCC.

Zapobieganie i monitorowanie

  • Należy unikać promieniowania UV.1,3 
  • Ograniczenie niepotrzebnej ekspozycji na promieniowanie
  • Kontrole dermatologiczne5
    • u dzieci: coroczne badanie dermatologiczne do momentu wystąpienia pierwszego BCC, następnie w odstępach 6-miesięcznych
    • u dorosłych badanie dermatologiczne całego ciała zalecane co najmniej raz na 4 miesiące
  • W odniesieniu do ryzyka rdzeniaka zarodkowego (medulloblastoma) badania MRI mogą być przydatne do pewnego wieku, np. w przypadku wariantu SUFU o podwyższonym ryzyku.1
  • Radioterapia nie powinna być stosowana u pacjentów z zespołami i chorobami autoimmunologicznymi, które są związane ze zwiększoną wrażliwością na promieniowanie (takimi jak zespół nabłoniaków znamionowych, xeroderma pigmentosum (skóra pergaminowa barwnikowa), toczeń rumieniowaty, sklerodermia).
  • W przypadku pozytywnego wywiadu rodzinnego lub oznak obecności zespołu nabłoniaków znamionowych regularne badania przesiewowe w kierunku raka skóry i odpowiednia ochrona przeciwsłoneczna powinny zostać rozpoczęte we wczesnym okresie życia, nawet bez rozpoznania.
  • W przypadku pacjentów dotkniętych chorobą należy również zadbać o to, aby ekspozycja na promieniowanie jonizujące była jak najmniejsza, a w razie wątpliwości zdecydować się na badanie MRI.

Quellen

Literatur

  1. Evans DG, Farndon PA. Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome. 2002 Jun 20 [Updated 2018 Mar 29]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. www.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Bresler SC, Padwa BL, Granter SR. Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome (Gorlin Syndrome). Head Neck Pathol. 2016 Jun;10(2):119-24. doi: 10.1007/s12105-016-0706-9. Epub 2016 Mar 14. PMID: 26971503; PMCID: PMC4838974. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Spiker AM, Troxell T, Ramsey ML. Gorlin Syndrome. [Updated 2021 Aug 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. www.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Onodera S, Nakamura Y, Azuma T. Gorlin Syndrome: Recent Advances in Genetic Testing and Molecular and Cellular Biological Research. Int J Mol Sci. 2020 Oct 13;21(20):7559. doi: 10.3390/ijms21207559. PMID: 33066274; PMCID: PMC7590212. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Kiwilsza M, Sporniak-Tutak K. Gorlin-Goltz syndrome--a medical condition requiring a multidisciplinary approach. Med Sci Monit. 2012 Sep;18(9):RA145-53. doi: 10.12659/msm.883341. PMID: 22936202; PMCID: PMC3560657. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Kiran NK, Tilak Raj TN, Mukunda KS, Rajashekar Reddy V. Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin-Goltz syndrome). Contemp Clin Dent. 2012;3(4):514-518. doi:10.4103/0976-237X.107459 www.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Moramarco A, Himmelblau E, Miraglia E, Mallone F, Roberti V, et al. Ocular manifestations in Gorlin-Goltz syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2019 Sep 18;14(1):218. doi: 10.1186/s13023-019-1190-6. PMID: 31533758; PMCID: PMC6749644. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Devi B, Behera B, Patro S, Pattnaik SS, Puhan MR. Gorlin syndrome. Indian J Dermatol. 2013;58(3):241. doi:10.4103/0019-5154.110853 www.ncbi.nlm.nih.gov

Autor*innen

  • Laura Morshäuser, Dr. med., Ärztin, Karlsruhe
Zespół Gorlina Zespół nabłoniaków znamionowych Rak podstawnokomórkowy Torbiel szczęki
Zespół nabłoniaków znamionowych (zespół Gorlina)
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja:Choroba autosomalna dominująca, która może być związana z różnymi nieprawidłowościami klinicznymi. Charakteryzuje się w szczególności zwiększoną tendencją do rozwoju raka podstawnokomórkowego. Jest to spowodowane wariantami genów PTCH1, rzadziej PTCH2 lub SUFU.
Pediatria
Zespół Gorlina
/link/4be383182f6c485d8d9a6c641c440fc0.aspx
/link/4be383182f6c485d8d9a6c641c440fc0.aspx
zespolzespo-gorlina
SiteDisease
Zespół Gorlina
K.Reinhardt@gesinform.de
anders@nhisilje.lango@nhi.no
pl
pl
pl