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Myelodysplastische Syndrome

Last published: 07.01.2016  |  Last revised: 14.12.2021  |  Last updated: 19.12.2021
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  • MDS
  • Maligne Stammzellerkrankung
  • Blutzellproduktion
  • Produktion von Blutzellen
  • Periphere Zytopenie
  • Anämie
  • Granulozytopenie
  • Thrombozytopenie
  • Dysplasiezeichen
  • Primäres myelodysplastisches Syndrom
  • Sekundär myelodysplastisches Syndrom
  • Strahlenexposition
  • Toxin-Exposition
  • Benzol
  • IPSS-Risikoscore

Zusammenfassung

  • Definition:Maligne Stammzellerkrankungen im Knochenmark mit dysplastischer und ineffizienter Produktion von Blutzellen mit peripherer Zytopenie (Anämie/Thrombozytopenie/Granulozytopenie). Die Ursachen sind in den meisten Fällen unbekannt; mögliche Ursachen sind Zytostatika, niedrig dosierte Strahlung und bestimmte organische Chemikalien.
  • Häufigkeit:Die Inzidenz liegt bei ungefähr 4–5/100.000 Personen pro Jahr mit zunehmender Häufigkeit im Alter.
  • Symptome:Zu Beginn häufig asymptomatisch oder nur leichte, unspezifische Symptome. Erstdiagnose oft anhand einer zufällig entdeckten Anämie. Zunehmende Anämiezeichen wie Dyspnoe, Hypotonie, Tachykardie, Müdigkeit. Evtl. Hautblutungen und erhöhte Infektionsneigung.
  • Befunde:Blässe, evtl. Spleno- oder Hepatomegalie, Petechien, vergrößerte Lymphknoten.
  • Diagnostik:Blutbild: Anämie mit niedriger Retikulozytenzahl, evtl. Neutropenie. Ein Knochenmarkausstrich sichert in der Regel die Diagnose Myelodysplastisches Syndrom (MDS); die exakte Klassifikation kann jedoch schwierig sein.
  • Therapie:Unterschiedliche Therapieansätze je nach Progressionsrisiko der Erkrankung, Alter und Fitness der betroffenen Person. Die einzige kurative Möglichkeit ist eine allogene Stammzelltransplantation. Zur medikamentösen Therapie werden u. a. Immunsuppressiva und -modulatoren, Valproinsäure, Azacitidin und andere Zytostatika eingesetzt. Eine Chemotherapie ist nur bei Erkrankten mit Hochrisiko-MDS sinnvoll, bei denen eine allogene Stammzelltransplantation nicht durchgeführt werden kann. Ergänzend können Erythropoetin, Erythrozyten- oder Thrombozytensubstitution zur Anwendung kommen. Eisenchelatoren beugen bei polytransfundierten Betroffenen der Eisenüberladung vor.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Heterogene Gruppe von malignen Stammzellerkrankungen
  • Dysplastische und ineffiziente Produktion von Blutzellen; dies führt zu:
    1. peripherer Zytopenie mit Anämie und/oder Granulozytopenie und/oder Thrombozytopenie – und –
    2. erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML).
  • Dysplasiezeichen einer oder mehrerer Zellreihen
    • ≥ 10 % der Zellen einer Reihe betroffen
  • Chromosomale Aberrationen in > 50 % der Fälle

Häufigkeit

Inzidenz1

  • Ca. 4–5/100.000/Jahr

Zunahme mit dem Alter1

  • Alter ≥ 70: Inzidenz > 30/100.000
  • Alter ≥ 80: Inzidenz 89/100.000 
  • Mittleres Alter bei Diagnosestellung: ca. 75
  • Ein primäres myelodysplastisches Syndrom ist selten bei Personen unter 50 Jahren.

Ätiologie und Pathogenese

Pathogenese

  • Erworbener Defekt der multipotenten Stammzelle
    • Daraus resultiert eine Reifungsstörung mit Dysplasie in einer oder mehreren Zellreihen.
  • Mittlerweile konnte eine Reihe von Genen identifiziert werden, deren Expression zur malignen Transformation von Zellen beiträgt.
    • Diese Onkogene erhalten ihr transformierendes Potenzial durch somatische Mutationen ihrer nicht transformierenden Gegenstücke, der sog. Proto-Onkogene, hochkonservierter Gene, die normalerweise eine Schlüsselrolle bei Zellwachstum und Differenzierung spielen.
    • Die Entartung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen kann durch verschiedene Faktoren induziert werden:
      • strukturelle Änderungen innerhalb der korrespondierenden Gene
      • chromosomale Translokationen
      • Mutationen in regulatorischen Elementen der Genexpression.
    • Die starke Proliferation hämatopoetischer Zellen begünstigt das Auftreten derartiger Mutationen.
    • Die Erkrankung wird als prämaligne angesehen.

Primäres myelodysplastisches Syndrom

  • Eine zugrunde liegende Noxe ist nicht sicher nachweisbar.
    • Das trifft auf ca. 90 % aller MDS-Fälle zu.

Sekundäres myelodysplastisches Syndrom

  • Zweitneoplasie nach Strahlen- und/oder Chemotherapie
    • besonders hohes Risiko bei Kombination Alkylanzien/Radiatio (z. B. Lymphomtherapie)
    • mittlere Latenzzeit bis zum Auftreten des MDS: 2–6 Jahre

Sonderform nach Strahlen- oder Toxin-Exposition

  • Langjährige Exposition gegenüber Benzol oder anderen zyklischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Lösungsmittel
    • gehäuft betroffene Berufsgruppen
      • Tankstellenpersonal
      • Flughafenpersonal bei Exposition gegenüber Kerosin
      • Maler*innen und Lackierer*innen
  • Exposition gegenüber ionisierender Strahlung
    • Atombombenabwürfe in Japan 1945
    • Reaktorunfall in Tschernobyl 1986
    • gehäuft MDS, die im Verlauf schnell in eine akute Leukämie übergingen

Prädisponierende Faktoren

  • Frühere Zytostatikabehandlung
  • Niedrigdosierte Strahlung und Strahlentherapie
  • Evtl. einzelne organische Chemikalien
  • Medikamente
  • Schwermetall-Exposition
  • Alkoholmissbrauch

ICD-10 Myelodysplastische Syndrome

  • D46 Myelodysplastische Syndrome
    • D46.0 Refraktäre Anämie ohne Ringsideroblasten, so bezeichnet
    • D46.1 Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten
    • D46.2 Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss [RAEB]
    • D46.4 Refraktäre Anämie, nicht näher bezeichnet
    • D46.6 Myelodysplastisches Syndrom mit isolierter del(5q)-Chromosomenanomalie
    • D46.7 Sonstige myelodysplastische Syndrome
    • D46.9 Myelodysplastisches Syndrom, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien – nach WHO-Klassifikation 2016

Myelodysplastisch-myeloproliferative Neoplasien

  • Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) und die refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (RARS-T) haben sowohl myelodysplastische als auch myeloproliferative Eigenschaften. Nach WHO-Klassifikation2 werden sie daher weder den MDS noch den myeloischen Leukämien zugeordnet, sondern einer Zwischenkategorie, den myelodysplastisch-myeloproliferativen Neoplasien.
  • Siehe Tabelle WHO-Klassifikation (2016) myelodysplastisch/myeloproliferativer Neoplasien.

Differenzialdiagnosen

Anamnese

  • Oft Zufallsbefund: asymptomatische Anämie
  • Anämiezeichen?
  • Symptome einer Herz-Kreislauf-Erkrankung können verstärkt werden, z. B.:
  • Wenn sich die Anämie rasch entwickelt, evtl.:
  • Wiederkehrende Infektionen, häufig der Bronchien oder der Haut
  • Oft unspezifische Beschwerden, z. B.:
    • Appetitlosigkeit
    • gastrointestinale Beschwerden.
  • Initial eher selten:

Klinische Untersuchung

  • Blässe
    • der Schleimhäute (Hb meist < 10 g/dl [< 6,2 mmol/l])
    • des Nagelbettes (Hb meist < 8 g/dl [< 5 mmol/l])
  • Splenomegalie
    • 10–20 % der MDS-Fälle
    • vermehrt bei Erkrankten mit CMML (30–50 %)
    • nur selten mit gastrointestinalen Symptomen
  • Hepatomegalie
    • 5–25 % der Erkrankten
  • Vergrößerte periphere Lymphknoten
    • 5–15 % der Erkrankten (Erstdiagnose)
  • Hautsymptome
    • insgesamt selten
    • z. B. akute neutrophile Dermatitis (Sweet-Syndrom)
    • bei CMML gelegentlich Hautinfiltrate aus myelomonozytären Zellen
  • Evtl. auto-immunologische Manifestationen
    • Arthritis
    • Osteochondritis
    • Vaskulitis (Sweet-Syndrom)

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Labor

Diagnostik bei Spezialist*innen

Im Krankenhaus oder ambulant bei Hämatolog*in/Onkolog*in

  • Knochenmarkbiopsie

Indikationen zur Überweisung

  • Anämie unbekannter Ursache
  • V. a. MDS

Therapie

Therapieziele

  • Komplikationen der Erkrankung vermeiden.
  • Komplikationen behandeln, falls erforderlich.
  • Evtl. Stammzelltransplantation und Heilung in Einzelfällen

Allgemeines zur Therapie

  • Welche Behandlung infrage kommt, hängt von folgenden Faktoren ab:
    • IPSS-Risikoscore
    • WHO-Klassifizierung
    • Zytogenetik
    • Blastenanteil im Knochenmark
    • Grad der Anämie/Zytopenie
    • Erythropoetin-Spiegel
    • Performance-Status: „Fitness“
    • Alter der betroffenen Person
    • Begleiterkrankungen
  • Abwartendes Beobachten genügt, wenn folgende Faktoren alle zutreffen:
    • niedriges Risiko (IPSS low oder intermediär-1)
    • keine Hochrisikozytogenetik
    • asymptomatische Zytopenien
  • Bei Blutungen und Fieber schnell handeln!
    • Lebensbedrohliche Infektionen, siehe Infektionen bei Neutropenie.
      • niedrige Schwelle für Antibiotikagabe
    • ggf. Erythrozyten- oder Thrombozytensubstitution
  • Eine Chemotherapie kommt bei Hochrisiko-MDS-Erkrankten infrage, bei denen eine allogene Stammzelltransplantation nicht möglich ist.
  • Die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) stellt die einzige kurative Behandlung dar und ist indiziert bei Hochrisiko-Erkrankten mit gutem Performance-Status.

Medikamentöse Therapie

  • Zur Behandlung indizierte Medikamente
    • Immunsuppressiva: Cyclosporin A und Antithymozytenglobulin3 bei:
      • niedrigem Risiko (IPSS low oder intermediär-1)
      • Alter < 60 Jahre
      • Blastenanteil < 5 %
      • normale Zytogenetik
      • geringer Transfusionsbedarf (hypozelluläres Knochenmark)
    • erythrozytenstimulierende Faktoren (Erythropoetin oder Darbopoetin)
      • bei symptomatischer Anämie
      • Voraussetzungen für eine hohe Ansprechrate (75 %) sind ein niedriger Serum-Erythropoetin-Spiegel < 200 (500) mU/ml, ein niedriger monatlicher Transfusionsbedarf (≤ 2 Erythrozytenkonzentrate/8 Wochen) und eine gute Prognose hinsichtlich des MDS (IPSS low oder intermediär-1)
      • laut Empfehlung der US-amerikanischen Fachgesellschaft für Onkologie (ASCO)4 erythrozytenstimulierende Faktoren nur bei Low-Risk-MDS mit einem Erythropoetin-Spiegel ≤ 500 IU/l
    • Luspatercept
      • Erythrozyten-Reifungs-Aktivator
      • Bei MDS-Erkrankten mit Ringsideroblasten mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko, die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind.
    • Lenalidomid
      • ein Abkömmling von Thalidomid
      • bei Niedrigrisiko-MDS mit Deletion an Chromosom 5 (5q)
    • Azacitidin5 oder AML-ähnliche Chemotherapie
      • ggf. bei Hochrisiko-MDS-Erkrankten mit ≥ 10 % Blasten im Knochenmark
      • bei Hochrisikozytogenetik: Azacitidin
      • bei schlechtem klinischem Zustand: evtl. Azacitidin, keine AML-ähnliche Chemotherapie
    • Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)
      • in der Regel nicht geeignet
      • einzige Ausnahme: wiederholte komplizierte Infektionen bei schwerer Neutropenie
    • Eisenchelatoren: Deferasirox oder Desferoxamin
      • bei langfristig polytransfundierten Erkrankten zur Prophylaxe einer sekundären Hämochromatose mit Kardiomyopathie und Hepatopathie

Weitere Therapien

Allogene Stammzelltransplantation

  • Bisher das einzige potenziell kurative Verfahren
  • Hochrisiko-MDS oder Niedrigrisiko-MDS mit Hochrisiko-Zytogenetik und gutem Performance-Status
    • individuelles Vorgehen, insbesondere bei Erkrankten > 65 Jahre
  • Geeignete MDS-Erkrankte bei Diagnosestellung in einem Transplantationszentrum vorstellen.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Kann in hohem Maße variieren, auch innerhalb derselben Untergruppe.

Komplikationen

  • Die meisten Todesfälle werden durch Infektionen als Folge von verminderter Knochenmarkfunktion und geschwächter Immunität verursacht.
  • Erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer AML; der Zustand wird deshalb auch „Präleukämie“ genannt.

Prognose

  • Die Überlebenszeit kann je nach Untergruppe zwischen 6 Monaten und über 10 Jahren liegen.6
  • Die wichtigsten Prognoseparameter sind:
    • Alter
    • medullärer Blastenanteil
    • zytogenetische Befunde
    • Transfusionsbedarf
    • Blutzellwerte (Grad der Zytopenien)
    • LDH
  • Zum Abschätzen der Prognose stehen zwei validierte Scoring-Systeme zur Verfügung:
    1. IPSS (International Prognostic Scoring System) 
    2. dessen erweiterte Version IPSS-R (IPSS-Revised)
    • Beim IPSS werden Scoringpunkte von 0–3,5 festgelegt je nach:
    • IPSS-Score 0 = beste Prognose; 2,5–3,5 = schlechteste Prognose
    • Das IPSS-R beinhaltet im Vergleich zur IPSS-Basisversion eine stärkere Differenzierung verschiedener Parameter, berücksichtigt das Ausmaß der Zytopenien und den Einfluss verschiedener chromosomaler Veränderungen. Auf dieser Basis werden 5 Risikokategorien unterschieden.6

Verlaufskontrolle

Nach Abschluss der Behandlung im Krankenhaus

  • Ziele der hausärztlichen Nachsorge
    • Rezidive und Komplikationen rechtzeitig erkennen.
    • Infektionen vorbeugen und ggf. behandeln.
    • Transfusionsbedarf erkennen.
    • supportive Therapie mit Fokus Lebensqualität
  • Regelmäßige Blutbildkontrollen
    • bei signifikanten Veränderungen der Hämatopoese: Knochenmarkbiopsie
  • Impfungen nach individueller Absprache mit der behandelnden Abteilung
    • bei über 60-Jährigen Pneumokokken-Impfung nach 1 Jahr, danach alle 6 Jahre
    • Ggf. jährliche Grippeimpfung – weitere Informationen siehe Artikel Influenza.
    • Lebend- und perorale Impfungen sind in den ersten 2 Jahren nach Stammzelltransplantation zu vermeiden.
  • Ggf. Antibiotika
    • Indikation großzügig stellen (auch bei Bagatell-Infektionen), besonders bei Neutropenie.
    • nicht prophylaktisch
  • Ggf. Transfusionen
    • Erythrozytenkonzentrate
      • Am klinischen Zustand orientieren, nicht am Hb: kardiopulmonale Anämie-Symptome?, ischämietypische EKG-Veränderungen? Unzureichende Sauerstoffsättigung (gemischtvenöse Sättigung SvO2 < 50 %, Laktat > 2 mmol/l + Azidose)?
      • Ausnahme: Bei MDS-Betroffenen mit schwerer koronarer Herzerkrankung und/oder anderen schweren Begleiterkrankungen sollte der Hb-Wert über 10 g/dl gehalten werden.
    • Thrombozytenkonzentrate
      • nur bei klinischen Blutungszeichen
      • Klinisch signifikante Blutungen sind bei Thrombozytenzahlen < 10 /nl zu erwarten.
      • Auch bei niedrigen Thrombozytenzahlen möglichst keine prophylaktischen Transfusionen (cave: Allo-Immunisierung!). Ausnahme: Fieber oder schwere Infektion
      • ggf. Tranexamsäure zur Linderung von Blutungen
      • im Zweifelsfall Rücksprache mit dem behandelnden hämatoonkologischen Zentrum
  • Fatigue, chronische Müdigkeit
    • subjektives Gefühl von Ermüdbarkeit und eingeschränkter Funktionskapazität; selbst nach Ruhe und Schlaf keine Besserung
    • besonders häufig nach Strahlentherapie oder Zytostatikabehandlung
    • Wird von vielen Krebskranken als die am meisten belastenden behandlungsbedingten Beschwerden bezeichnet.
    • Behandlung
      • genaue verständliche Erklärung des Zustands
      • Ein leichtes und individuelles Trainingsprogramm ist empfehlenswert.
  • Nach allogener Stammzelltransplantation
    • Rezidiverkennung
    • Chronische Graft-versus-Host-Reaktion?
    • Spätfolgen?

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

Lindernde Behandlung bei fortgeschrittener maligner Erkrankung

Quellen

Literatur

  1. Neukirchen J, Schoonen WM, Strupp C et al: Incidence and prevalence of myelodysplastic syndromes: data from the Düsseldorf MDS-registry. Leuk Res 35:1591-1596, 2011. DOI:10.1016/j.leukres.2012.04.006 DOI
  2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. In: WHO/IARC Classification of Tumours, 4th Edition, Volume 2. Lyon: International Agency for Research on Cancer 2016. publications.iarc.fr
  3. Molldrem JJ, Leifer E, Bahceci E et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure asssociated with myelodysplastic syndromes. Ann Intern Med 2002;137:156-63. Annals of Internal Medicine
  4. Bohlius J, Bohlke K, Castelli R et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Adv 2019; 3: 1197-1210. PMID: 30971397 PubMed
  5. van der Helm LH, Alhan C, Wijermans PW, et al. Platelet doubling after the first azacitidine cycle is a promising predictor for response in myelodysplastic syndromes (MDS), chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) and acute myeloid leukaemia (AML) patients in the Dutch azacitidine compassionate named patient programme. Br J Haematol 2011; 155: 599-606. PubMed
  6. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012;120:2454−2465. PMID: 22740453 PubMed

Autor*innen

  • Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg

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