Definicja: Złośliwe choroby komórek macierzystych szpiku kostnego z dysplastycznym i nieefektywnym wytwarzaniem komórek krwi z cytopenią obwodową (niedokrwistość/małopłytkowość/granulocytopenia). W większości przypadków przyczyny są nieznane; możliwe przyczyny obejmują wpływ leków cytostatycznych, niskich dawek promieniowania i niektóre organicznych substancji chemicznych.
Epidemiologia: Zapadalność wynosi 4–5 na 100 000 osób rocznie i rośnie wraz z wiekiem.
Objawy: Na początku bez objawów lub obecne tylko łagodne, nieswoiste objawy. Wstepne rozpoznanie często ustalane wskutek przypadkowo wykrytej niedokrwistości. Nasilające się objawy niedokrwistości, takie jak duszność, niedociśnienie, tachykardia, zmęczenie, czasem zwiększona skłonność do krwawień, zakażeń.
Diagnostyka: Morfologia krwi: niedokrwistość z niską liczbą retikulocytów, ewentualnie neutropenia. Potwierdzenia rozpoznania na podstawie rozmazu szpiku kostnego.
Leczenie: Różne podejścia terapeutyczne w zależności od ryzyka progresji choroby, wieku i ogólnej kondycji chorego. Jedyną możliwością wyleczenia jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych. W leczeniu farmakologicznym stosuje się m.in. leki immunosupresyjne i immunomodulujące, azacytydynę i inne leki cytostatyczne. Chemioterapia jest przydatna jako pomost do allo–HCT. Jako uzupełnienie można stosować erytropoetynę, przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) oraz preparatów płytek krwi (PLT). Chelatory żelaza zapobiegają przeładowaniu żelazem u pacjentów poddawanych wielokrotnym transfuzjom.
Informacje ogólne
Definicja
Niejednorodna grupa nowotworów układu krwiotwórczego.
Dysplastyczna i nieefektywna produkcja komórek krwi prowadząca do:
cytopenii obwodowej z niedokrwistością i/lub granulocytopenią i/lub małopłytkowością oraz
Pierwotny zespół mielodysplastyczny występuje rzadko u osób w wieku poniżej 50 lat.
Etiologia i patogeneza
Patogeneza
Nabyta wada multipotencjalnych komórek macierzystych
Skutkuje zaburzeniem dojrzewania z dysplazją w jednej lub kilku liniach komórkowych.
Zidentyfikowano szereg genów, których ekspresja przyczynia się do złośliwej transformacji komórek.
Onkogeny te uzyskują swój potencjał transformacyjny w wyniku mutacji somatycznych swoich nietransformujących odpowiedników, tzw. protoonkogenów, wysoce konserwatywnych genów, które zwykle odgrywają kluczową rolę we wzroście i różnicowaniu komórek.
Degeneracja protoonkogenów do onkogenów może być indukowana przez różne czynniki:
zmiany strukturalne w korespondujących genach
translokacje chromosomowe
mutacje w elementach regulacyjnych ekspresji genów.
Silna proliferacja komórek krwiotwórczych sprzyja występowaniu takich mutacji.
Pierwotny zespół mielodysplastyczny
Nie można z całą pewnością wykryć czynnika wywołującego chorobę.
Dotyczy to około 90% wszystkich przypadków MDS.
Wtórny zespół mielodysplastyczny
Wtórne nowotwory po radioterapii i/lub chemioterapii
Szczególnie wysokie ryzyko w przypadku połączenia leków alkilujących i radioterapii (np. w leczeniu chłoniaków).
Średni okres utajenia do wystąpienia MDS: 2–6 lat.
Specjalna postać po narażeniu na promieniowanie lub toksyny
Długoletnie narażenie na benzen lub inne węglowodory cykliczne, np. rozpuszczalniki
Szczególnie narażone grupy zawodowe
personel stacji benzynowej
personel lotnisk narażony na kontakt z kerozyną (naftą)
malarze i lakiernicy.
Narażenie na promieniowanie jonizujące
Zrzucenie bomb atomowych na Japonię w 1945 r.
Wypadek reaktora w Czarnobylu w 1986 r.
Promieniowanie wywołuje MDS o dużym potencjale transformacji w ostre białaczki.
Cytopenia obwodowa 1-–, 2-–, lub 3-–liniowa -– powinna występować przez ≥6 miesięcy z wyjątkiem obecności specyficznych zmian kariotypu lub dwuliniowej dysplazji – wówczas czas obserwacji wynosi ≥2 miesiące.
Nieprawidłowa hematopoeza (cechy dysplazji) w zakresie ≥10% komórek ≥1 linii.
Niektóre charakterystyczne zmiany cytogenetyczne.
Odsetek mieloblastów w szpiku 5–19%.
Do ustalenia rozpoznania MDS konieczna jest obecność cytopenii (1. kryterium) oraz ≥1 z pozostałych kryteriów przy wykluczeniu innych chorób, które mogą być przyczyną cytopenii lub dysplazji.
Nowotwory mielodysplastyczno–mieloproliferacyjne
Przewlekła białaczka mielomonocytowa (chronic myelomonotic leukemia – CMML) i niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością pierścieniowych syderoblastów i małopłytkowością (refractory anemia with ring sideroblasts and with thrombocytosis – RARS–T) mają zarówno cechy mielodysplastyczne, jak i mieloproliferacyjne.
Wyleczenie lub przedłużenie życia i poprawa jego jakości.
Zapobieganie powikłaniom związanym z cytopenią.
Ewentualnie przeszczep komórek macierzystych i wyleczenie w pojedynczych przypadkach.
Ogólne informacje o leczeniu
Wybór leczenia zależy od następujących czynników:
oceny ryzyka według skali IPSS, WPSS, IPSS–R (najczęściej stosowana) oraz IPSS–M (wskaźnik uwzględniający również zmiany molekularne – opublikowany w 2022)
klasyfikacji WHO
wyników badania cytogenetycznego szpiku
odsetka komórek blastycznych w szpiku kostnym
stopnia niedokrwistości/cytopenii
stężenia erytropoetyny
stopnia sprawności chorego
wieku chorego
chorób współistniejących.
Ze względu na wybór leczenia MDS dzieli się na 2 kategorie:
mniejszego ryzyka (≤3,5 punkty według IPSS–R)
większego ryzyka (> 3,5 punkty według IPSS–R).
Bez leczenia mogą pozostać chorzy spełniający następujące warunki:3
bezobjawowa cytopenia niewielkiego stopnia
zaliczeni do grupy mniejszego ryzyka
bez niekorzystnych zmian cytogenetycznych
z blastoza <5%.
W przypadku krwotoków i gorączki należy podejmować pilne działania terapeutyczne
Chemioterapia jest ewentualnością u pacjentów z MDS większego ryzyka, u których nie jest możliwy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allogenic stem cell transplantation – allo–SCT) jest jedyną metodą leczenia i jest wskazany u pacjentów wysokiego ryzyka w dobrym stanie ogólnym.
Leczenie farmakologiczne
Farmakoterapia
Skojarzone leczenie immunosupresyjne: cyklosporyna A i globulina antytymocytowa (ATG)4 przy:
zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego (American Society of Clinical Oncology – ASCO)5 czynniki stymulujące erytrocyty tylko przy MDS niskiego ryzyka z poziomem erytropoetyny ≤500 j.m./l.
Luspatercept
aktywator dojrzewania erytrocytów
w niedokrwistości zależnej od przetoczeń KKCz w przebiegu MDS z syderoblastami pierścieniowatymi (MDS-–RS) mniejszego ryzyka po niepowodzeniu leczenia ESA.
Lenalidomid
pochodna talidomidu
przy MDS niskiego ryzyka z delecją na chromosomie 5 (5q).
Wynik IPSS 0 = najlepsze rokowanie; 2,5–3,5 = najgorsze rokowanie.
W porównaniu z podstawową wersją IPSS IPSS–R umożliwia silniejsze zróżnicowanie różnych parametrów, uwzględnia zakres cytopenii i wpływ różnych zmian chromosomalnych. Na tej podstawie wyróżnia się 5 kategorii ryzyka.7
Dalsze postępowanie
Po zakończeniu leczenia w szpitalu
Cele dalszej opieki lekarza rodzinnego
wykrywanie nawrotów i powikłań
zapobieganie zakażeniom i ewentualne ich leczenie
określanie potrzeb w zakresie transfuzji
terapia wspomagająca z naciskiem na jakość życia.
Regularne kontrole morfologii krwi
przy znaczących zmianach w hematopoezie: biopsja szpiku kostnego.
Szczepienia
krajowe i międzynarodowe grupy robocze zalecają aby biorców HSCT traktować jak osoby nigdy nieszczepione i proponować im realizację wszystkich szczepień od nowa (rewakcynacje) zgodnie z programem szczepień przyjętym w kraju zamieszkania
coroczne szczepienie przeciwko grypie, jeśli to konieczne, więcej informacji – zobacz artykuł grypa
wskazania do stosowania – nawet w przypadku drobnych zakażeń, szczególnie w razie neutropenii
nie należy stosować profilaktycznie.
Ewentualnie transfuzje
koncentraty krwinek czerwonych
postępowanie należy dostosować do stanu klinicznego, nie do stężenia Hb
wyjątek: u pacjentów z MDS z ciężką chorobą wieńcową i/lub innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi, wartość Hb powinna być utrzymywana powyżej 10 g/dl
Khoury J.D., Solary E., Abla O. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms, Leukemia 2022, 36, 1703-19, PubMed
Neukirchen J., Schoonen W.M., Strupp C. et al: Incidence and prevalence of myelodysplastic syndromes: data from the Düsseldorf MDS-registry, Leuk Res 35: 1591-6, 2011, DOI:10.1016/j.leukres.2012.04.006, DOI
Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. In: WHO/IARC Classification of Tumours, 4th Edition, Volume 2, Lyon: International Agency for Research on Cancer 2016, publications.iarc.fr
Dwilewicz -Trojaczek J.,Mądry K. Zespoły (nowotwory) mielodysplastyczne Interna-mały podręcznik, www.mp.pl
Molldrem J.J., Leifer E., Bahceci E. et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure asssociated with myelodysplastic syndromes, Ann Intern Med 2002, 137: 156-63, Annals of Internal Medicine
Bohlius J., Bohlke K., Castelli R. et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update, Blood Adv 2019, 3: 1197-210, PMID: 30971397, PubMed
van der Helm L.H., Alhan C., Wijermans P.W., et al. Platelet doubling after the first azacitidine cycle is a promising predictor for response in myelodysplastic syndromes (MDS), chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) and acute myeloid leukaemia (AML) patients in the Dutch azacitidine compassionate named patient programme, Br J Haematol 2011, 155: 599-606, PubMed
Greenberg P.L., Tuechler H., Schanz J., et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes, Blood 2012, 120: 2454-65, PMID: 22740453, PubMed
Definicja: Złośliwe choroby komórek macierzystych szpiku kostnego z dysplastycznym i nieefektywnym wytwarzaniem komórek krwi z cytopenią obwodową (niedokrwistość/małopłytkowość/granulocytopenia). W większości przypadków przyczyny są nieznane; możliwe przyczyny obejmują wpływ leków cytostatycznych, niskich dawek promieniowania i niektóre organicznych substancji chemicznych.