Regional content

Content

Informacje ogólne

• Całą sekcję opracowano na podstawie niniejszego źródła literaturowego:¹

Definicja

• Ostra białaczka szpikowa (acute myleoid leukemia – AML) to złośliwy nowotwór mielopoetycznej części układu krwiotwórczego ze zmiennym uczestnictwem mieloidalnych linii komórkowych, dominujących w szpiku i krwi, a także mogących tworzyć nacieki w różnych narządach upośledzając ich czynność.²
• Niejednorodne zaburzenie klonalne krwiotwórczych komórek progenitorowych (komórek blastycznych) i rzadziej komórek macierzystych
  • zaburzenie różnicowania komórek
  • zaburzenie regulacji proliferacji.^3-4
• Przed wprowadzeniem skutecznych leków choroba zwykle prowadziła do zgonu w ciągu 1 roku z powodu zakażeń, krwawień i naciekania narządów.
• Podział na poszczególne grupy na podstawie morfologii i histochemii (zobacz poniżej).⁵

Epidemiologia

• Zapadalność 3–4 przypadki na 100 000 osób.
• Stanowią ok. 80% wszystkich białaczek u dorosłych.
• Mężczyźni chorują częściej niż kobiety (M:K = 4,56:3,0).
• Wzrost zapadalności wraz wraz z wiekiem.
  • U pacjentów >70 lat: zapadalność >1 przypadek na 1000 osób.
  • Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 65 lat.^2,6

Etiologia i patogeneza

• Cała sekcja została opracowana na podstawie niniejszego źródła literaturowego:^1,7-8
• Pochodzenie: patologiczna proliferacja klonalnych komórek szpikowych
  • głównie w wysoce proliferacyjnej puli progenitorów (tzn. CD34+/CD38+)
  • rzadziej w puli komórek macierzystych (tzn. CD34+/CD38-).
• Proliferujący klon przerasta zdrowy szpik kostny i prowadzi do obniżenia zdrowej hematopoezy. Powoduje to:
  • granulocytopenię (podatność na zakażenia, posocznicę)
  • małopłytkowość (skłonność do krwawień)
  • niedokrwistość (duszność, obniżoną wydolność).
• Różne istotne rokowniczo aberracje cytogenetyczne:
  • translokacje genów, np.:
    • translokacje t(8;21), t(15;17)
    • inwersja inv(16)
  • aberracje numeryczne, np.:
    • trisomia 8
    • monosomia 7
  • zmiany złożone (>3 powtarzające się aberracje chromosomowe w 1 klonie).
• Heterogeniczność klonalna
  • Nawet u 1 osoby choroba może obejmować genetycznie różne podklony.
  • U około 50% pacjentów oprócz dominującego klonu głównego występuje co najmniej 1 inny podklon.
  • Proporcje różnych klonów mogą zmieniać się w trakcie trwania choroby.
  • We krwi obwodowej zmiany genów są często wykrywalne tylko w komórkach złośliwych.^1,7
• Prawie zawsze co najmniej 1 mutacja w jednej z 9 grup funkcjonalnych krytycznych dla transformacji:
  • aktywujące mutacje transdukcji sygnału (FLT3, KIT, KRAS, NRAS, itp.)
  • mutacje mieloidalnych czynników transkrypcyjnych (RUNX1, CEBPA, itp.)
  • fuzje genów czynników transkrypcyjnych (PML–RARA, MYH11–CBFB, itp.)
  • mutacje modyfikatorów chromatyny (MLL–PTD, ASXL1, itp.)
  • mutacje w kompleksie kohezyny (SMC1S i inne)
  • mutacje spliceosomu
  • mutacje w genach supresorowych nowotworów (TP53, WT1 itp.)
  • mutacje NPM1
  • mutacje w genach metylacji DNA (TET1, TET2, IDH1, IDH2, DNMT3B, DNMT1, DNMT3A).

Czynniki predysponujące

• Narażenie na:
  • promieniowanie jonizujące⁹
  • benzeny i inne rozpuszczalniki organiczne
  • produkty naftowe
  • farby
  • tlenek etylenu (zatwierdzony do sterylizacji urządzeń medycznych i do 1990 r. do fumigacji środków spożywczych) 
  • herbicydy i środki owadobójcze.
• Palenie¹⁰
  • Zwiększone ryzyko AML w porównaniu z osobami niepalącymi
    • u aktywnych palaczy o 40%
    • u byłych palaczy o 25%.
  • Ryzyko koreluje z ilością wypalanych papierosów.
  • Równie często u kobiet i u mężczyzn.
• Leczenie cytostatykami¹¹, np.:
  • lekami alkilującymi
    • początek białaczki 4–6 lat po narażeniu
    • aberracje chromosomów 5 i/lub 7
  • inhibitory topoizomerazy II
    • antracykliny, antrachinony, epipodofilotoksyny
    • początek białaczki 1–3 lat po narażeniu
    • często aberracje chromosomu 11 w prążku q23
    • ewentualnie zrównoważona translokacja t(1,17).
• U niektórych pacjentów AML wykazuje związek z zespołami mielodysplastycznymi (MDS), np.:
  • MDS w wywiadzie
  • typowa dla MDS morfologia lub cytogenetyka.
• Czynniki genetyczne
  • Zwiększone ryzyko w przypadku wrodzonych nieprawidłowości chromosomalnych (np. trisomii 21 lub niedokrwistości Fanconiego).
  • Rodzinna kumulacja nie została udowodniona.

ICD–10

• C92 Białaczka szpikowa.
  • C92.0 Ostra białaczka szpikowa.
  • C92.2 Podostra białaczka szpikowa.
  • C92.4 Ostra białaczka promielocytowa.
  • C92.5 Ostra białaczka szpikowo–monocytowa.
  • C92.7 Inna białaczka szpikowa.
  • C92.9 Białaczka szpikowa, nieokreślona.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Definiujące chorobę (różnicowanie z MDS)
  • Odsetek komórek blastycznych ≥20% we krwi obwodowej lub szpiku kostnym.
    • Nie dotyczy białaczek z powtarzalnym aberracjami cytogenetycznymi: t(8;21), inv(16) lub t(15;17), w których stwierdzenie tych aberracji wystarcza do rozpoznania białaczki niezależnie od liczby blastów.¹²
• Typowe wyniki badań laboratoryjnych
  • Krew obwodowa
    • Cytopenia (niedokrwistość i/lub neutropenia i/lub małopłytkowość) lub pancytopenia. 
    • Liczba krwinek białych podwyższona do >20 tys./mcl
      • Leukostaza przy dużej ilości komórek białaczkowych: zespół objawów (np. zaburzenia widzenia i/lub OUN, bóle głowy, niewydolność serca)  związanych z zaburzeniami w przepływie krwi obwodowej na skutek nadmiernej lepkości wywołanej hiperleukocytozą.¹²
      • U 40-50% chorych możliwa fizjologiczna leukocytoza lub leukopenia.¹²
        • Głównie w przypadku AML wtórnej lub związanej z leczeniem oraz u starszych pacjentów.
      • Uwaga: dla ostrej białaczki charakterystyczna jest tzw. przerwa białaczkowa (hiatus laukaemicus) w rozmazie krwinek białych, która polega na obecności we krwi obwodowej komórek blastycznych i resztkowych dojrzałych granulocytów oraz braku form o pośrednim stopniu dojrzałości.¹²
  • Biopsja aspiracyjna, trepanobiopsja (przy braku możliwości wykonania biopsji aspiracyjnej), rozmaz szpiku kostnego (silnie zwiększona liczba komórek blastycznych)^13-14 i badanie cytologiczne
  • morfologia
  • cytochemia
  • immunofenotypowanie
  • cytogenetyka i genetyka molekularna.
• Typowy obraz kliniczny (często tylko nieswoiste objawy na początku):
  • niedokrwistość
  • skłonność do krwawień
  • podatność na zakażenia, w tym grzybicze.²
• Ewentualnie objawy pozaszpikowe (częste w AML różnicowanych na mielomonocytowe/monoblastyczne): 
  • nacieki skórne
  • białaczka opon mózgowo–rdzeniowych
  • przerost dziąseł
  • owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej (owrzodzenia neutropeniczne)
  • nacieki w śledzionie i wątrobie.

Klasyfikacja WHO

• Cała sekcja została opracowana na podstawie niniejszego źródła literaturowego:¹⁵
• Klasyfikacja WHO dzieli AML według etiologii na podstawie cytogenetycznej i molekularno–genetycznej charakterystyki komórek białaczkowych obecnych w szpiku kostnym. Na podstawie tego podziału chorobę można obecnie sklasyfikować u ponad 50% pacjentów. Jest to znacznie więcej niż w przypadku dominujących kryteriów morfologicznych poprzednio stosowanej klasyfikacji FAB (francusko–amerykańsko–brytyjskiej).^1,3,5,7,16
• Ostra białaczka szpikowa z definiującymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi:
  • AML z t(8;21)(q22;q22); RUNX1–RUNX1T1
  • AML z inv(16)(p13.1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22); CBFB–MYH11
  • APL (ostra białaczka promielocytowa, FAB M3) z t(15;17)(q22;q12); PML–RARA
  • AML z t(9;11)(p22;q23); MLLT3–KMT2A
  • AML z t(6;9)(p23;q34); DEK–NUP214
  • AML z inv(3)(q21q26.2) lub t(3;3)(q21;q26.2); GATA2, MECOM
  • AML (megakarioblastyczna) z t(1;22)(p13;q13); RBM15–MKL1
  • jednostka tymczasowa: AML z BCR-ABL1
  • AML z mutacją NPM1
  • AML ze zmutowanym CEBPA
  • jednostka tymczasowa: AML z mutacją RUNX1.
• Ostra białaczka szpikowa ze zmianami powiązanymi z mielodysplazją.
• Nowotwory szpiku związane z leczeniem.
• Ostra białaczka szpikowa bez dodatkowej kategorii:
  • AML z minimalnym różnicowaniem (FAB M0)
  • AML bez dojrzewania (FAB M1)
  • AML z dojrzewaniem (FAB M2)
  • ostra białaczka mielomonocytowa (FAB M4)
  • ostra białaczka monoblastyczna/monocytowa (FAB M5a, b)
  • ostra białaczka erytroidalna (FAB M6)
    • czysta erytroleukemia
    • erytroleukemia, erytroidalna/mieloidalna
  • ostra białaczka megakarioblastyczna (FAB M7)
  • ostra białaczka bazofilowa
  • ostra szpikowica uogólniona z mielofibrozą (synonim: ostra mielofibroza; ostra mieloskleroza).
• Mięsak mieloidalny (synonim: pozaszpikowy guz mieloidalny; mięsak granulocytarny; zieleniak).
• Proliferacje mieloidalne w zespole Downa (związane z trisomią 21):
  • białaczka szpikowa związana z zespołem Downa
  • przejściowa nieprawidłowa mielopoeza (synonim: przejściowy zespół mieloproliferacyjny).
• Ostre białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu liniowym:
  • ostra białaczka niezróżnicowana
  • ostra białaczka z fenotypem mieszanym i t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
  • ostra białaczka z fenotypem mieszanym i (v;11q23); rearanżacja MLL/KMT2A
  • ostra białaczka z fenotypem mieszanym, B/mieloidalna (bliżej nieokreślona)
  • ostra białaczka z fenotypem mieszanym, T/mieloidalna (bliżej nieokreślona).

Diagnostyka różnicowa

• Ostra białaczka limfoblastyczna.
• Zespoły mielodysplastyczne.
• Niedokrwistość aplastyczna.
• Przerzuty nowotworowe do szpiku z obecnością mieloblastów i erytroblastów.¹²
• Chłoniaki białaczkowe, np.:
  • przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) w chłoniaku nie–Hodgkina (NHL).
• Zespoły mieloproliferacyjne, np.:
  • przewlekła białaczka szpikowa
  • czerwienica prawdziwa.
• Zakażenia wirusowe, np.:
  • parwowirusem B19, np.:
    • rumień zakaźny (erythema infectiosum)
    • przemijający przełom aplastyczny
    • zespół grudkowo–krwotoczny „rękawiczek i skarpetek”
    • przewlekła aplazja czerwonokrwinkowa
  • wirusem Epsteina–Barr (EBV)
  • cytomegalowirusem (CMV)
  • HIV.
• Angina Plauta-Vincenta.
• Odczyny białaczkowe w przebiegu gruźlicy z wysoką leukocytozą.
• Niedokrwistość z niedoboru witaminy B₁₂ (niedokrwistość złośliwa).
• Niedokrwistość z niedoboru folianów (kwasu foliowego).

Wywiad lekarski

• AML zwykle rozpoczyna się podostro, z poniższymi objawami:
  • niedokrwistość
    • znużenie/zmęczenie
    • częstoskurcz
    • bladość
  • granulocytopenia
    • częste zakażenia górnych dróg oddechowych
    • zakażenia skóry
  • trombocytopenia
    • skłonność do krwawień podskórnych (petocje, wybroczyny)
    • krwawienie z błony śluzowej
    • miesiączka krwotoczna
    • krwawienie z nosa.
• Częste, ale nieswoiste objawy:
  • znużenie
  • zmęczenie
  • gorączka o nieznanej przyczynie.
• U niektórych pacjentów występują:
  • ból głowy
  • nudności i wymioty (naciekanie opon mózgowo–rdzeniowych)
  • zaburzenia widzenia
  • wysypka skórna
  • bóle kości i stawów.
• U 50% pacjentów objawy występowały w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoznaniem.
• Choroby współistniejące
  • ocena np. na podstawie wyniku HCT–CI.

Badanie fizykalne

• Często znacznie pogorszony stan ogólny.
  • ocena statusu sprawności według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• Bladość związana z niedokrwistością.
• Krwotoki skórne
  • petocje
  • wybroczyny
  • krwiaki.
• Utrzymujące się zakażenia.
• Powiększenie węzłów chłonnych.
• Umiarkowana hepatosplenomegalia.
• Ewentualnie owrzodzenia błony śluzowej, np. afty, uaktywnienie opryszczki.²
• Wrażliwość na ból przy badaniu palpacyjnym kości, zwłaszcza mostka i kości piszczelowej.
• Objawy leukostazy (zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu związane z leukocytozą >100 000/mcl) - zobacz wyżej.²

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

• Morfologia krwi bez rozmazu i z rozmazem.
• Możliwe podwyższone OB, kwas moczowy i LDH.
• Koagulologia (objawy koagulopatii ze zużycia, DIC?).
• Badanie moczu.
• W razie potrzeby test ciążowy.
• Wirusowe zapalenie wątroby (HBV, HCV) i serologia HIV.
• RTG klatki piersiowej.
• EKG.
• Echo serca.
• Czynność płuc.
• USG jamy brzusznej.

Badanie rozmazu krwi

• Dominacja leukocytarnych komórek progenitorowych o podobnej morfologii – białaczkowych komórek blastycznych – z pałeczkami Auera
• eozynofile zawierające w cytoplazmie ziarnistości przypominające igły
• patognomoniczna dla AML
• występuje u 20–30% pacjentów.

Diagnostyka specjalistyczna

Biopsja i rozmaz szpiku kostnego u hematoonkologa

• Hiperkomórkowy i zdominowany przez komórki blastyczne (>20%).
• Histochemiczne metody barwienia mogą potwierdzić, że białaczka pochodzi z komórek szpikowych, np. barwienie peroksydazą.
• Klasyfikacja według WHO na podstawie badań cytogenetycznych i molekularnych badań genetycznych.
• Cytogenetyka
  • FISH (fluorescence in situ hybridisation) – fluorescencyjna hybrydyzacja in situ.
  • Jeśli analiza cytogenetyczna nie przyniesie skutku, wtedy stwierdzenie:
    • translokacji, takich jak RUNX1–RUNX1T1, CBFB–MYH11, KMT2A (MLL), EVI1
    • utraty chromosomu 5q, 7q lub 17p.
• Genetyka molekularna (mutacje)
  • NPM1
  • CEBPA
  • RUNX1
  • FLT3 (wewnętrzne duplikacje tandemowe (ITD), iloraz mutant: typ dziki)
  • TKD (kodon D853 i I836)
  • TP53
  • ASXL1.
• Genetyka molekularna (rearanżacje genów)
  • PML–RARA
  • CBFB–MYH11
  • RUNX1–RUNX1T1
  • BCR–ABL1.
• Przed allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych
  • typowanie HLA (ewentualnie również rodzeństwa)
  • status CMV.

Dalsze badania 

• W większości przypadków diagnostyka obrazowa nie jest konieczna.
• Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny są wskazane w przypadku klinicznego podejrzenia objawów pozaszpikowych.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia ostrej białaczki pacjenta należy niezwłocznie skierować do ośrodka hematoonkologicznego.
• Objawy alarmowe:
  • nowo rozwinięta skłonność do samoistnych krwawień
  • niedokrwistość
  • utrata masy ciała
  • nawracające zakażenia
  • niedokrwistość z leukopenią i małopłytkowością.

Leczenie

Cele leczenia

• Warunkiem wstępnym wyleczenia lub znacznej poprawy przeżywalności jest osiągnięcie jak najpełniejszej i całkowitej remisji.^1,7 Mają tu zastosowanie następujące kryteria remisji:
  • Stan morfologicznie wolny od białaczki (morphologic leukemia–free state – MLFS)
    • komórki blastyczne w szpiku kostnym <5%
    • brak pałeczek Auera i objawów pozaszpikowych
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej.
  • Morfologiczna całkowita remisja (complete remission – CR)
    • komórki blastyczne w szpiku kostnym <5%
    • brak pałeczek Auera i objawów pozaszpikowych
    • neutrofile ≥1000/mcl i płytki krwi ≥100 000/mcl
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej.
  • Morfologiczna całkowita remisja z niepełną regeneracją (CRi/CRp)
    • komórki blastyczne w szpiku kostnym <5%
    • brak pałeczek Auera i objawów pozaszpikowych
    • neutrofile
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej.
  • Cytogenetyczna całkowita remisja (CRc)
    • CR z brakiem aberracji cytogenetycznej wykrywanej przy początkowym rozpoznaniu.
  • Całkowita remisja molekularna (CRm)
    • CR bez zmiany molekularnej wykrywanej przy początkowym rozpoznaniu.
  • Całkowita remisja z częściową regeneracją hematologiczną (CRh)
    • komórki blastyczne w szpiku kostnym <5%
    • brak pałeczek Auera i objawów pozaszpikowych
    • neutrofile ≥500/mcl i płytki krwi ≥50 000/mcl
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej.
  • Częściowa remisja (PR)
    • zmniejszenie liczby komórek blastycznych w szpiku kostnym do 5–25%
    • neutrofile ≥1000/mcl i płytki krwi ≥100 000/mcl
    • brak komórek blastycznych we krwi obwodowej.
  • Nawrót po CR
    • zwiększenie liczby komórek blastycznych w szpiku kostnym do ≥5% lub liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej, którego nie można wytłumaczyć reaktywną regeneracją obrazu krwi lub
    • pozaszpikowa manifestacja AML.

Planowanie leczenia

• Decyzję należy podjąć wspólnie z pacjentem w sposób dostosowany do ryzyka.
• Uwzględnienie wieku biologicznego (wydolności) pacjenta i chorób współistniejących
• Różne protokoły dla różnych grup AML
  • Wiele nowszych terapii znajduje się w fazie badań klinicznych.
  • Leczenie w ramach badań klinicznych jest często uzasadnione.
• Sekwencja podstawowa:
  • terapia indukcyjna
  • terapia konsolidacyjna
  • terapia reindukcyjna
  • chemioterapia podtrzymująca remisję.
• U 60–80% pacjentów otrzymujących leczenie indukcyjne dochodzi do remisji. Odsetek 5–letniego braku nawrotów wynosi 30–40%.
• Nowo zdiagnozowani pacjenci z AML powinni być kierowani do doświadczonego ośrodka w celu określenia optymalnej strategii leczenia.

Leczenie pierwotne młodszych pacjentów

• Ta grupa wiekowa obejmuje pacjentów w wieku biologicznym poniżej 60–65 lat i bez chorób współistniejących lub z niewielką ich liczbą.
• Leczenie składa się z 2 faz: leczenia indukcyjnego i konsolidującego.³

Chemioterapia indukcyjna

• Należy rozpocząć jak najszybciej po potwierdzeniu rozpoznania.
  • Opóźnienie terapii o więcej niż 5 dni u młodszych pacjentów z AML prowadzi do znacznego pogorszenia rokowania i wyników leczenia.¹⁷
• Standardowa kombinacja (schemat 3+7)
  • Wlew cytarabiny (Ara-C) przez 7 dni i
  • 3–dniowe leczenie antracykliną/antracenedionem, np.:
    • daunorubicyną (DNR)
    • idarubicyną (IDA)
    • mitoksantronem.
• Prowadzi do całkowitej remisji u 60-80% chorych.¹²
• Podczas terapii może dojść do potencjalnie zagrażającej życiu granulocytopenii, małopłytkowości i aplazji szpiku kostnego trwających 2–4 tygodni.
  • W tym czasie konieczne są transfuzje czerwonych krwinek i płytek krwi, aby zapobiec krwawieniom.
  • W celu zapobiegania zakażeniom stosuje się antybiotyk o szerokim spektrum działania.
  • Wielu chorych wymaga żywienia pozajelitowego.
  • Śmiertelnośc w fazie indukcji wynosi 5-10%, najczęściej z powodu infekcji, krwawienia lub oporności na leczenie.¹²

Terapia konsolidacyjna (terapia po remisji)

• Wszyscy pacjenci po osiągnięciu całkowitej remisji wymagają leczenia konsolidującego, w przeciwnym razie należy spodziewać się szybkiego nawrotu AML.
• Celem jest eliminacja resztkowych komórek białaczkowych i zapobieganie wczesnym nawrotom.¹²
• Terapia konsolidacyjna może być prowadzona przy użyciu cytarabiny w wysokich dawkach, autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych krwi (autologous haematopoietic stemm cell transplantation - auto-HSCT) lub allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (allogeneic hematopoietic stemm cell transplantation - allo-HSCT) .
  • Wybór terapii konsolidującej opiera się na profilu ryzyka AML i ogólnym stanie fizycznym pacjenta.
  • Wysokodawkowa chemioterapia mieloablacyjna z autologicznym przeszczepem ma podobnie niską śmiertelność związaną z leczeniem jak wysokodawkowa cytarabiną i jest czasami stosowana jako alternatywna opcja konsolidacji.
    • W porównaniu z przeszczepem allogenicznym ryzyko nawrotu przy tej opcji jest jednak znacznie zwiększone, a jej przewaga w zakresie całkowitego przeżycia w porównaniu z wysoką dawką cytarabiny nie została jeszcze wykazana.
• Chemioterapia konsolidacyjna cytarabiną
  • Poza badaniami klinicznymi pacjenci z korzystnym ryzykiem cytogenetycznym, tj. t(8;21) lub inv(16), powinni otrzymać chemioterapię konsolidacyjną wysoką dawką cytarabiny (high–dose cytarabine – HDAC), ponieważ ta opcja ma wysokie prawdopodobieństwo osiągnięcia długotrwałej remisji.
  • Dotyczy to również pacjentów z prawidłowym kariotypem i mutacją NPM1 bez współistniejącej mutacji FLT3–ITD.
  • Choroba tych pacjentów może być monitorowana poprzez pomiar minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease – MRD) w oparciu o zmutowany NPM1, a w przypadku nawrotu molekularnego można zastosować koncepcję ratunkową, najlepiej obejmującą allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – allo-HSCT)
  • Pacjenci z niekorzystną cytogenetyką lub genetyką molekularną (ASXL–1, TP53, RUNX1) albo mutacją FLT3–ITD z wysoką gęstością mutacji, mają wysokie ryzyko nawrotu i powinni jako terapię po remisji otrzymać allogeniczny HSCT.
  • Ponieważ wyniki przeszczepu zależą od ryzyka choroby, ryzyka przeszczepu i chorób współistniejących, pacjenci ci powinni być zgłaszani do ośrodka transplantacyjnego na wczesnym etapie, nawet jeśli są w gorszym stanie ogólnym lub mają choroby współistniejące, aby móc podjąć decyzję co do tego wskazania wspólnie z zespołem transplantacyjnym.
    • Przeszczep komórek macierzystych ma skutki uboczne, a ryzyko śmiertelności związanej z tym procesem wynosi 15–20% u młodszych pacjentów w pierwszej remisji – jest to wyższa śmiertelność niż w przypadku intensywnej chemioterapii.
    • Indywidualne ryzyko śmiertelności jest obliczane przy użyciu systemu punktacji, który uwzględnia choroby współistniejące, wiek i typ dawcy.
  • U pacjentów ze średnim ryzykiem cytogenetycznym i brakiem korzystnych markerów molekularnych (NPM1, CEBPAdm) należy – poza badaniami przy dostępności identycznego pod względem HLA rodzeństwa lub identycznego pod względem HLA niespokrewnionego dawcy – dążyć do allogenicznego HSCT.
    • Pacjenci bez dawcy, z istotnymi chorobami współistniejącymi lub w złym stanie klinicznym, powinni otrzymać, jeśli to możliwe, chemiokonsolidację z 2–3 cyklami cytarabiny w wysokich dawkach.
    • Alternatywnie u kwalifikujących się pacjentów bez dawcy identycznego pod względem HLA należy rozważyć allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych od rodzinnego dawcy haploidentycznego pod względem HLA.
  • Dawca i biorca komórek macierzystych powinni przed przeszczepem zostać zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, Haemophilus influenzae typu B i pneumokokom.
• Leczenie podtrzymujące
  • Po terapii indukcyjnej obejmującej wysokie dawki Ara–C comiesięczna mielosupresyjna terapia podtrzymująca przez okres do 3 lat; można osiągnąć równoważne wyniki terapeutyczne w porównaniu z innymi formami konsolidacji, chociaż skutkuje to znacznie dłuższym czasem trwania leczenia.
  • Możliwym standardem chemioterapii dla młodszych pacjentów poza badaniami klinicznymi, jest zaadaptowany protokół CALGB (4 pięciodniowe cykle cytarabiny w dużych dawkach, a następnie 4 miesięczne cykle daunorubicyny i cytarabiny).

Starsi sprawni pacjenci

• Ta grupa wiekowa obejmuje pacjentów w wieku biologicznym powyżej 60–65 lat i bez chorób współistniejących lub z niewielką ich liczbą.
• Ponieważ zarówno odsetki remisji, jak i długotrwałe remisje zmniejszają się wraz z wiekiem, a równocześnie wzrasta ryzyko powikłań związanych z leczeniem, w tej grupie wiekowej należy szczególnie dokładnie rozważyć szanse i zagrożenia i omówić je z pacjentem.
• Pomocne może być oszacowanie indywidualnego prawdopodobieństwa CR i ryzyka wczesnej śmiertelności za pomocą punktacji oraz określenie ryzyka genetycznego.
• Dzięki intensywnemu leczeniu nawet starsi pacjenci mogą osiągnąć długotrwałą remisję.
• Starszym pacjentom w wieku biologicznym powyżej 75 lat i/lub z istotnymi chorobami współistniejącymi nie powinno się oferować intensywnej terapii ze względu na wysoką toksyczność i wczesną śmiertelność z szansą jedynie na około 10% długotrwałej remisji. Celem leczenia jest przedłużenie życia przy zachowaniu jak najlepszej jego jakości.
• Uwzględniając uwarunkowania podane poniżej, należy raczej rozważyć terapię paliatywną z cytoredukcyjną chemioterapią ambulatoryjną lub najlepsze możliwe leczenie wspomagające, ponieważ spodziewane powikłania intensywnego leczenia przewyższają wszelkie możliwe korzyści:
  • wiek biologiczny >75 lat
  • choroby współistniejące
    • cukrzyca z powikłaniami
    • choroba wątroby lub nerek
    • niewydolność serca (EF <30%)
  • ECOG ≥3
  • brak zgody pacjenta na intensywną chemioterapię
  • niekorzystna sytuacja społeczna
  • niewielkie szanse na wyleczenie, wysokie ryzyko wczesnego zgonu w czasie indukcji.
• Wszyscy pozostali pacjenci powinni zostać poddani ocenie pod kątem intensywnego leczenia.

Terapia indukcyjna

• Analogicznie do leczenia młodszych pacjentów, standardowa terapia pacjentów w wieku powyżej 60 lat przebiega następująco:
  • Chemioterapię indukcyjną przeprowadza się w jednym cyklu schematu 3+7 (patrz sekcja chemioterapia indukcyjna).
  • Drugi cykl jest stosowany opcjonalnie, jeśli w wykonanej 15. dnia punkcji szpiku kostnego wykrywanych jest jeszcze 5% lub więcej komórek blastycznych.

Terapia konsolidacyjna (terapia po remisji)

• W przypadku starszych pacjentów ważne jest również rozważenie czasu trwania i rodzaju terapii konsolidacyjnej.
• Chemokonsolidacja cytarabiną u starszych sprawnych pacjentów
  • Poza badaniami klinicznymi, pacjenci z korzystnym ryzykiem cytogenetycznym, tj. t(8;21) lub inv(16), powinni otrzymać chemioterapię konsolidacyjną cytarabiną, ponieważ istnieje wysokie prawdopodobieństwo, że pozwoli to osiągnąć w ich przypadku długotrwałą remisję.
  • Ponieważ w grupie starszych pacjentów cytarabina wiąże się z wysoką toksycznością, w celu poprawy tolerancji stosuje się u nich średnie dawki tego leku.
• Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (allogenic hematopoietic stem cell transplantation – allo-HSCT)
  • Starsi sprawni pacjenci bez t(8;21) lub inv(16), którzy osiągnęli CR po terapii indukcyjnej, powinni mieć, po kondycjonowaniu ze zmniejszoną dawką, możliwość otrzymania allogenicznego HSCT, ponieważ można dzięki niemu osiągnąć długoterminowe remisje na poziomie 30%, nawet w przypadku niedopasowania HLA.

Pacjenci w podeszłym wieku bez możliwości intensywnego leczenia

• Pacjenci
  • w wieku biologicznym powyżej 75 lat lub
  • z istotnymi chorobami współistniejącymi, takimi jak:
    • cukrzyca z powikłaniami
    • choroby wątroby
    • choroby nerek
    • niewydolność serca (EF <30%)
    • ECOG ≥3 albo
  • z małymi szansami na wyzdrowienie z powodu niekorzystnej cytogenetyki oraz zespołem kruchości (frailty syndrome).
• W przypadku tych pacjentów celem terapeutycznym jest przedłużenie życia przy zachowaniu jego najwyższej możliwej jakości.
• Do najefektywniejszej możliwej terapii wspomagającej (patrz sekcja terapia wspomagająca) pacjentom tym należy zaoferować cytoredukcyjną chemioterapię ambulatoryjną.
  • Oprócz objawowego podawania hydroksymocznika w celu obniżenia liczby leukocytów, zaleca się stosowanie leków hipometylujących (hypomethylating agents – HMA) – 5–azacytydyny i decytabiny, ponieważ mogą one powodować wyższe wskaźniki odpowiedzi i dłuższe przeżycie w porównaniu z historycznym standardem niskiej dawki cytarabiny.
    • Ze względu na mechanizm działania HMA, odpowiedź może wystąpić z opóźnieniem, dlatego ocena skuteczności jest zalecana dopiero po 3–4 miesiącach.
    • Leki należy podawać co 4 tygodnie aż do progresji, ponieważ po przerwaniu leczenia szybko występują nawroty.
    • W przypadku przeciwwskazań do HMA lub postępu choroby jako alternatywę można zastosować małą dawkę cytarabiny (low–dose cytarabine – LDAC). LDAC ma w tej sytuacji wyższą skuteczność niż hydroksymocznik.
• Jeśli to możliwe, leczenie powinno odbywać się w środowisku domowym pacjenta.

Leczenie nawrotów

• Brak prospektywnych, kontrolowanych badań dotyczących wyższości określonej strategii terapeutycznej przy nawrocie AML.
• Jednakże istnieje zgoda co do prowadzenia indukującej remisję terapii reindukcyjnej prowadzonej za pomocą średnich lub wysokich dawek Ara–C.
• W przypadku konsolidacji terapią z wyboru jest allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
  • Jeśli nie ma dawców rodzinnych z identycznym HLA ani dawców niespokrewnionych, można skorzystać z alternatywnych źródeł komórek macierzystych, takich jak krew pępowinowa czy przeszczepy haploidentyczne.
  • W nawrotach po allogenicznym HSCT można w indywidualnych przypadkach choroby chemiowrażliwej rozważyć ponowny HSCT.
  • Pacjenci z nawrotem, którzy nie kwalifikują się do intensywnego leczenia ratunkowego, mogą być leczeni HMA.

Leczenie wspomagające

• W przypadku AML najlepsze możliwe leczenie wspomagające znacząco przyczynia się do poprawy rokowania, a także jakości życia osoby chorej. Jego składnikami są m.in.:
  • leczenie i profilaktyka zakażeń u pacjentów o zmniejszonej odporności i po przeszczepie komórek macierzystych
  • w razie potrzeby transfuzje
  • leczenie przeciwwymiotne
  • leczenie powikłań żołądkowo–jelitowych.
• Zmęczenie, przewlekłe zmęczenie 
  • subiektywne uczucie zwiększonej męczliwości i ograniczonej sprawności funkcjonalnej – brak poprawy nawet po odpoczynku i śnie
  • szczególnie często występuje u pacjentów po radioterapii lub leczeniu cytostatycznym
  • zgłaszane przez wielu pacjentów onkologicznych jako najbardziej dokuczliwa dolegliwość związana z leczeniem.
    • leczenie
      • wyjaśnienie przebiegu choroby, w razie potrzeby towarzysząca psychoterapia
      • zalecany jest lekki i indywidualny program treningowy.

Opieka paliatywna

• Leczenie łagodzące objawy, np.:
  • zmęczenie
  • utrata masy ciała
  • nudności i wymioty
  • zaparcia
  • dyskomfort w jamie ustnej, np. suchość śluzówek
  • trudności z oddychaniem
  • dysfunkcje seksualne.
• Przywrócenie witalności fizycznej i psychicznej, np. leczenie:
• złośliwej niedrożności przewodu pokarmowego
• niedożywienia i odwodnienia
• lęku
• depresji
• majaczenia.
• Przywrócenie zdolności do uczestnictwa w życiu społecznym.
• O ile pacjent jest jeszcze czynny zawodowo: utrzymanie lub przywrócenie zdolności do pracy (rehabilitacja).
• Nawet w chorobie nieuleczalnej należy zalecać działania rehabilitacyjne ukierunkowane na objawy.

 Sytuacje szczególne

• Ostra białaczka promielocytowa
  • Według klasyfikacji WHO (zobacz sekcja klasyfikacja WHO) przypisana do ostrych białaczek szpikowych z nawracającymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi (wcześniej sklasyfikowana jako AML FAB M3). 
  • W Europie Środkowej około 5% wszystkich przypadków AML u dorosłych
    • Wyższa zapadalność we Włoszech, Hiszpanii, Ameryce Północnej, Środkowej i Południowej.
  • Diagnostycznie rozstrzygające: wykrycie swoistej dla APL translokacji chromosomowej t(15;17) (q22;q21) lub genu fuzyjnego PML/RARA.
  • Głównie hipergranularna z leukocytopenią
    • W 5–10% przypadków: wariant mikrogranularny z leukocytozą.
  • Zwykle powikłana nieskompensowanym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym z ciężką i szybko postępującą skłonnością do krwawień 
    • Wysokie ryzyko zagrażającego życiu krwotoku śródmózgowego i krwotoków do skóry i błon śluzowych, przewodu pokarmowego oraz płuc.
  • Podobnie jak w przypadku wszystkich innych postaci ostrej białaczki, na pierwszy plan mogą się wysuwać także objawy pancytopenii.
  • Często objawy niedokrwistości i neutropenii (zobacz wyżej).
  • Rzadkie powikłania zakrzepowo–zatorowe, które mogą również dotyczyć dużych naczyń żylnych.
  • Ważne jest, aby szybko rozpoznać chorobę, ponieważ rokowanie może być dobre, jeśli zostanie wcześnie zastosowana terapia indukcyjna.
    • W przypadku APL o standardowym ryzyku (leukocyty ≤10 000/mcl) połączenie pochodnej witaminy A, kwasu all–trans–retinowego (all–trans retinoic acid – ATRA) z trójtlenkiem arsenu (arsenic trioxide – ATO) jest obecnie standardem, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (według stanu z kwietnia 2020 r.).
    • Kombinacja ATRA + antracykliny + Ara-C, która wcześniej była stosowana jako standardowa terapia, jest nadal wskazana jedynie w przypadkach APL wysokiego ryzyka.
    • Po terapii indukcyjnej następuje chemioterapia konsolidująca, a w przypadku APL wysokiego ryzyka – 2–letnia terapia podtrzymująca.
• Białaczka monoblastyczna, często z hiperleukocytozą (liczba komórek blastycznych AML >50–100 x 10⁹ we krwi obwodowej)
  • Stan zagrażający życiu ze względu na ryzyko niewydolności krążenia
    • Wymaga szybkiego rozpoczęcia leczenia indukcyjnego, np. cytarabiną (zobacz wyżej).
  • Dodatkowe leczenie wspomagające, np.:
    • rasburykaza dla przyspieszenia metabolizmu kwasu moczowego
    • nawodnienie
    • korekta zaburzeń krzepnięcia.
• Izolowany mięsak szpiku
  • Intensywne leczenie cytostatyczne, ewentualnie połączone z radioterapią.
  • Ewentualnie allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Białaczki OUN
  •  Dokanałowe leczenie cytostatyczne (metotreksat).

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Często podostre lub ostre objawy początkowe.
• Tempo progresji jest różne.
• U 60–80% pacjentów otrzymujących leczenie indukcyjne dochodzi do remisji.
• Im młodsi pacjenci, tym większe szanse na remisję.
• U około 50% wszystkich pacjentów dochodzi do nawrotu choroby; u większości z nich w ciągu 2–3 lat po uzyskaniu remisji.
  • Ryzyko nawrotu wynosi mniej niż 35% u pacjentów w grupie o najlepszym rokowaniu i ponad 70–80% w grupie o najgorszym rokowaniu.
  • Grupa rokownicza zależy od wieku, wyników badań cytogenetycznych i chorób współistniejących.
• Jeśli nawrót wystąpi po zakończeniu leczenia konsolidującego, wiąże się to z lepszym rokowaniem niż nawrót podczas trwającego leczenia konsolidującego.
  • Ponowną remisję można uzyskać w 30–50% przypadków.
  • Im dłużej trwała pierwsza remisja, tym większe są szanse na kolejną.

Powikłania

• Zagrażające życiu zakażenia lub krwawienia.
• Płodność
  • Może być zmniejszona po leczeniu cytostatycznym.
  • U pacjentek i pacjentów w wieku rozrodczym: w razie potrzeby środki mające na celu zachowanie płodności (zamrożenie plemników lub zapłodnionych komórek jajowych).
• Późne dolegliwości: zmęczenie, przewlekłe zmęczenie (zobacz sekcja Terapia wspomagająca).

Rokowanie

• U większości pacjentów leczenie prowadzi do pierwotnej remisji.
  • U 70–80% wszystkich dorosłych w wieku poniżej 60 lat, u około 50% powyżej 60 lat.
• Rokowania dla pacjentów w wieku powyżej 60 lat są gorsze niż dla młodszych pacjentów
  • częstsze występowanie niekorzystnych aberracji cytogenetycznych
  • częstsza oporność na leczenie
  • wyższy odsetek AML wtórnej lub związanej z leczeniem¹⁸
  • wyższa współchorobowość
  • często gorszy stan ogólny. 
• Przeżycie 4–letnie w AML zależy od danego typu i danej grupy ryzyka
  • w ostrej białaczce promielocytowej: 94%
  • w innej ostrej białaczce szpikowej niskiego ryzyka: 77%
  • przy średnim ryzyku: 39%
  • u pacjentów wysokiego ryzyka: 29%.

Dalsze postępowanie

Podczas leczenia u hematoonkologa

• W niektórych przypadkach lekarze rodzinni przejmują niektóre zadania między cyklami.
  • Należy wówczas wspólnie z pacjentem opracować plan przebiegu kontroli.
  • Bieżące problemy
    • diagnostyka chorób współistniejących
    • kontrola parametrów krwi
    • w przypadku problemów, takich jak zmiany w morfologii krwi, należy skonsultować się z hematoonkologami leczącymi pacjenta lub kliniką.

Monitorowanie zakażeń

• Gorączka neutropeniczna
  • gorączka powyżej 38°C i neutrofile <500/mcl
  • pacjenta należy skierować do szpitala
  • w fazie paliatywnej w przypadku takich zakażeń może być niekiedy wskazane leczenie pacjentów w domu antybiotykami doustnymi.
• Neutropenia bez gorączki lub objawów zakażenia powinna być ściśle obserwowana.
• Wzrost CRP jest często spowodowany zakażeniem bakteryjnym (a nie zwiększoną aktywnością komórek białaczkowych).

Cewnikowanie żył centralnych

• Pacjenci często mają zakładany cewnik do żyły centralnej (kaniulę centralną, cewnik typu Hickman) do pobierania krwi, transfuzji i leczenia farmakologicznego.
• Otwieranie i zamykanie tych kaniul powinno być wykonywane wyłącznie przez przeszkolony i zaznajomiony z procedurą personel opiekuńczy (ryzyko zatoru powietrznego i zakażeń).
  • Jeżeli nie ma możliwości fachowego stosowania kaniuli centralnej, do pobierania krwi i ewentualnego leczenia należy używać żyły obwodowej.

Inne problemy

• Zapotrzebowanie na transfuzję: ocenić stopień nasilenia objawów.
  • Przy Hb <8g/dl (<5 mmol/l) lub płytkach krwi <10 000/mcl w celu ewentualnej transfuzji należy pacjenta skierować do hematoonkologa prowadzącego lub do kliniki.
• Leczenie przeciwkrzepliwe
  • Małopłytkowość w wyniku leczenia lub choroby prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia.
  • W przypadku płytek krwi <50 000/mcl – ustalenie/zmniejszenie dawki leków przeciwkrzepliwych należy skonsultować z hematoonkologiem.
  • W okresach znacznej małopłytkowości często wskazane jest przejście z doustnego leczenia przeciwkrzepliwego na heparynę drobnocząsteczkową (w zmniejszonej dawce), a nawet odstawienie leku.

Po zakończeniu leczenia w klinice/przez hematoonkologa

• Szczepienia są wskazane po indywidualnej konsultacji z ośrodkiem leczącym. HSCT wiąże się z głębokim przejściowym niedoborem odporności humoralnej i komórkowej. Po HSCT gwałtownie spadają stężenia obecnych przeciwciał. Z tego względu po HSCT uzasadnione jest powtarzanie szczepień.
  • W przypadku allogenicznego HSCT zwykle wymagana jest tylko tymczasowa immunosupresja. Jeśli przebieg jest prawidłowy, oczekuje się, że pacjent będzie miał sprawny układ odpornościowy po 1–2 latach.
  • Szczepionki inaktywowane
    • Niebudząca zastrzeżeń, ale ograniczona odpowiedź immunologiczna bezpośrednio po przeszczepie, dlatego w razie potrzeby po przeszczepie wielokrotne szczepienie z kontrolą skuteczności szczepienia, a także dawka przypominająca po 1 roku.
  • Szczepionki żywe
    • Obecnie brak wystarczających danych przemawiających za stosowaniem szczepionek żywych w tej grupie pacjentów.
    • Podanie żywych szczepionek należy zaplanować najwcześniej 2 lata po przeszczepie komórek macierzystych i przy braku leczenia immunosupresyjnego lub aktywnej przewlekłej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz gdy liczba limfocytów jest wystarczająca (>1500/mcl).
  • Zalecane od 6 miesięcy po HSCT
    • coroczne szczepienie przeciwko grypie.
  • Zalecane 1 rok po HSCT
    • DTPa–IPV (błonica, tężec, krztusiec, inaktywowane wirusy polio): 3 szczepienia.
    • Hib: 3 szczepienia.
    • Pneumokoki: od 1 do 2 razy szczepionka skoniugowana, a następnie 23–walentna szczepionka polisacharydowa.
  • Przeciwwskazane: szczepienie przeciwko półpaścowi.
• Opieka po leczeniu i leczenie zmęczenia/przewlekłego zmęczenia (zobacz sekcja Leczenie wspomagające).
• Po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych
  • monitorowanie pod kątem możliwego nawrotu choroby
  • rozpoznanie przewlekłej reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi
  • diagnostyka późnych uszkodzeń.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Ostra białaczka szpikowa.
• Ostra białaczka szpikowa, rozpoznanie.
• Leki stosowane w terapii nowotworów.
• Jedzenie przy utracie apetytu.

Leczenie łagodzące w zaawansowanej chorobie nowotworowej

• Opieka paliatywna.
• Lęk.
• Ból i leczenie bólu.
• Nudności i wymioty, opieka paliatywna.
• Zaparcia, opieka paliatywna.
• Dolegliwości w jamie ustnej w opiece paliatywnej.
• Utrata masy ciała w chorobie nowotworowej, opieka paliatywna.
• Depresja, opieka paliatywna.
• Majaczenie w opiece paliatywnej.