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Allgemeine Informationen

Definition

• Indolentes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert ist.
  • im peripheren Blut auftretende monoklonale B-Zell-Population von definitionsgemäß > 5 × 10⁹ Zellen/l mit CLL-Phänotyp
• Vor dem Übergang in die chronisch-lymphatische Leukämie (CLL) besteht eine Phase mit monoklonaler B-Lymphozytose (MBL).
• Bei MBL besteht definitionsgemäß eine klonale B-Zell-Population ≤ 5 × 10⁹ Zellen/l im Blut ohne sonstigen Anhalt für lymphoproliferative Erkrankung.
• MBL ist fakultative Präneoplasie für eine CLL und findet sich relativ häufig in der Allgemeinbevölkerung (0,5–5 %), steigende Prävalenz mit dem Alter.
• Risiko der Progression in CLL im Mittel ca. 1 %/Jahr, abhängig von der Zellzahl

Häufigkeit

• Häufigste Leukämie in den westlichen Industriestaaten
• Inzidenz
  • jährliche Inzidenz 3–5/100.000
• Geschlechterverhältnis
  • Verhältnis Männer zu Frauen ca. 2:1
• Altersverteilung
  • im Allgemeinen Erkrankung des höheren Alters
    • mittleres Erkrankungsalter bei Männern 72 Jahre
    • mittleres Erkrankungsalter bei Frauen 75 Jahre
  • Ca. 10 % der Patient*innen sind < 55 Jahre.¹
    • in den vergangenen Jahren häufiger auch bei jüngeren Patient*innen diagnostiziert wegen zunehmender Anzahl von Routinelaboruntersuchungen
• Anteil an Krebserkrankungen
  • Anteil von ca. 1 % an allen invasiven Krebsneuerkrankungen
  • Anteil von 30 % an allen Leukämien
  • Anteil von 10 % an allen Non-Hodgkin-Lymphomen

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Ätiologie bislang nicht geklärt
• Genetische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen.
  • Kinder von CLL-Patient*innen haben ein erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome.
  • selten in Asien

Pathogenese

• CLL charakterisiert durch Proliferation und Akkumulation von reifen B-Zellen
• Zentrale Elemente der Pathogenese sind:
  • Inhibition von Apoptose
  • Dysregulation der Proliferation.
• Im Lauf der Erkrankung kommt es zu schrittweisen, akkumulierenden genetischen Veränderungen mit Mutationen und Chromosomenanomalien, die die Proliferation begünstigen bzw. die Apoptose verhindern.^,
• Mutationen und Chromosomenalterationen machen die CLL im Verlauf aggressiver und führen zu Therapieresistenz.² 

Prädisponierende Faktoren

• Erworben
  • organische Lösungsmittel, z. B. Benzol nach deutscher Berufskrankheiten-Verordnung (Nr. 1318)
  • vermehrter Kontakt zu Herbiziden/Pestiziden
  • Hepatitis C
  • Neigung zu allergischen Erkrankungen
  • Vielzahl von Atemwegsinfekten in der Anamnese
• Hereditär
  • 8,5-fach erhöhtes Risiko bei Verwandten 1. Grades von CLL-Patient*innen

ICD-10

• C91.1 Chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ [CLL]

Diagnostik

• Zur Diagnosestellung genügt in der Regel eine periphere Blutentnahme (Differenzialblutbild, Blutausstrich, Immunphänotypisierung)
• Patient*innen bei Diagnose häufig beschwerdefrei, Diagnosestellung im Rahmen von Blutuntersuchungen aus anderer Indikation
• Bei einer ätiologisch nicht anderweitig erklärbaren persistierenden Lymphozytose (> 50 % der Leukozyten oder > 5 G/l entsprechend 5.000/μl) und/oder einer Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie und/oder Autoimmunzytopenie soll eine CLL-Diagnostik durchgeführt werden.
• Folgende Untersuchungsverfahren sollen bei der Initialdiagnostik der CLL zur Anwendung kommen:
  • Anamnese
  • körperliche Untersuchung mit vollständiger Erhebung des
    peripheren Lymphknotenstatus und Leber- und Milzgrößenabschätzung
  • maschinelles Blutbild (mindestens Hämoglobin, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl)
  • mikroskopisches Differenzialblutbild
  • Immunphänotypisierung des peripheren Blutes

Diagnostische Kriterien

• Diagnose einer CLL, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

1. Zellzahl: > 5 × 10⁹ klonale B-Lymphozyten/l (> 5.000 Zellen/μl) im peripheren Blut über mindestens 3 Monate
2. Blutausstrich: Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten
3. Immunphänotypisierung: Koexpression der B-Zell-Antigene CD19, CD20, und CD23 mit dem T-Zell-Antigen CD5
   • Nachweis der Monoklonalität der Lymphozyten durch Erfassung der Leichtkettenrestriktion (nur Kappa- oder Lambda-Leichtketten werden exprimiert)

Differenzialdiagnosen

• Die häufigsten Differenzialdiagnosen sind:
  • monoklonale B-Lymphozytose
  • reaktive Lymphozytose (virale Infekte, Kollagenosen)
  • andere, leukämisch verlaufende Lymphome (follikuläres Lymphom, lymphoplasmozytisches Lymphom, Marginalzonenlymphom, Mantelzell-Lymphom, B-Prolymphozyten-Leukämie (B-PLL)
  • Haarzell-Leukämie

Anamnese

• Ca. 25–50 % der Patient*innen sind asymptomatisch zum Zeitpunkt der Diagnose!³
• Symptome
  • Allgemeinsymptome
    • Abgeschlagenheit
    • Leistungsschwäche
    • Müdigkeit
    • B-Symptomatik (ca. 20 %): Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10 % in den letzten 6 Monaten
  • Lymphknotenschwellungen vor allem
    • zervikal
    • axillär
    • inguinal
  • Reizhusten, Dyspnoe (bei thorakalen Lymphknoten)
  • Druckgefühl im Bereich von Milz und/oder Leber (50 %)
  • erhöhte Infektanfälligkeit
• Familienangehörige mit CLL?
• Zurückliegende Malignome und deren Therapie?
• Exposition gegenüber Chemikalien (z. B. Benzol) oder radioaktiver Strahlung?

Klinische Untersuchung

• Lymphknotenschwellungen bei ca. 80 % der symptomatischen Patient*innen³
  • Lymphknoten zumeist
    • schmerzlos
    • einige Zentimeter groß
    • mittelhart
    • verschieblich
• Hepatosplenomegalie (ca. 50 %)
• Evtl. Blässe (Anämie) 
• Evtl. Blutungszeichen (Thrombozytopenie)
  • ca. 10 % der Patient*innen initial mit Anämie und/oder Thrombozytopenie

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Blutuntersuchung

• Differenzialblutbild
  • Leukozyten: Lymphozytose
    • Zusätzlich zur maschinellen Leukozytendifferenzierung (manchmal ungenau) soll eine mikroskopische Zelldifferenzierung mit Blutausstrich durchgeführt werden.
  • Hb: zu Beginn meist noch normal
  • Thrombozyten: zu Beginn meist noch normal
• Klinische Chemie
• LDH
• Bilirubin, Gamma-GT, GOT, GPT
• Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure
• Haptoglobin (bei V. a. Hämolyse)
• Serum-Eiweißelektrophorese
  • Hypogammaglobulinämie bei fortgeschrittener Erkrankung
• direkter Coombstest (bei V. a. Autoimmunhämolyse)

Screening

• Ein routinemäßiges Screening auf CLL wird weder für die Allgemeinbevölkerung noch für Verwandte von CLL-Patient*innen empfohlen.¹

Sonografie Abdomen

• im Rahmen der Initialdiagnostik nicht unbedingt erforderlich
• Hepatosplenomegalie, Lymphknotenvergrößerung
  • Lymphknoten > 1 cm werden als vergrößert gewertet.
  • Milz wird bis 12 cm als nicht pathologisch vergrößert bewertet.

Diagnostik bei Spezialist*innen

Labor: Immunphänotypisierung

• Für den Nachweise einer CLL soll eine Immunphänotypisierung durchgeführt werden.
  • Expression von CD19 und CD23
  • Koexpression von CD5
  • schwache oder fehlende Expression von CD20, CD79b, FMC7
  • Monoklonalität von Igκ oder Igλ
• Aus der absoluten Lymphozytenzahl im Blutbild und dem relativen Anteil monoklonaler B-Zellen in der Immunphänotypisierung ergibt sich die absolute Zahl monoklonaler B-Zellen.
• CLL liegt vor bei > 5 × 10⁹ monoklonaler B-Zellen/l (entspricht 5.000/μl).

Laboruntersuchungen vor Therapieeinleitung

• Genetische Analysen (mit entscheidend für Therapieauswahl)
  • Chromosomen-Deletion 17p13 
  • TP53-Mutation
  • IGHV-Mutation
• Weitere Laboruntersuchungen, z. B. quantitative Bestimmung der Immunglobuline bei Verdacht auf Immundefizienz, Beta-2-Mikroglobulin (prognostischer Parameter)

Knochenmarkaspirat und/oder Biopsie

• In der Regel zur Diagnosestellung nicht erforderlich
  • Option bei nicht eindeutiger Immunphänotypisierung
• Evtl. im Krankheitsverlauf zur Beurteilung unklarer Zytopenien bzw. der Remissionsqualität

Lymphknotenbiopsie

• Im Allgemeinen für die Diagnose nicht erforderlich
  • Option bei nicht eindeutiger Immunphänotypisierung
• Indiziert bei:
  • fehlender leukämischer Ausschwemmung
  • V. a. Transformation in aggressives Lymphom (Richter-Syndrom).

Bildgebung

• Eine Schnittbildgebung ist in der Initialdiagnostik normalerweise nicht erforderlich.
• Die Stadieneinteilung erfolgt ohne Bildgebung.
• Sonografie Abdomen
  • vor Therapieeinleitung empfohlen: Milz, Leber, Lymphknoten
  • Lymphknoten > 1 cm werden als vergrößert gewertet (während und nach Behandlung gelten nur Lymphknoten > 1,5 cm als vergrößert)
• Computertomografie (CT)
  • nur bei speziellen Fragestellungen (z. B. mediastinaler Befall, abdomineller Lymphknotenbulk) oder im Rahmen klinischer Studien

Stadieneinteilung

• Stadieneinteilung nach Binet oder Rai ist bei CLL wichtig zur:
  • Prognoseabschätzung
  • Evaluierung der Behandlungsindikation
• Sowohl Einteilung nach Binet als auch nach Rai einfach durchzuführen (keine Bildgebung nötig).
• körperliche Untersuchung
• Blutbild
• In Europa vorwiegend Einteilung nach Binet

Stadieneinteilung nach Binet

• Bestimmung von Hb und Thrombozyten
• Beurteilung von 5 Lymphregionen
  • Lymphknoten uni- oder bilateral zervikal
  • Lymphknoten uni- oder bilateral axillär
  • Lymphknoten uni- oder bilateral inguinal
  • Milz
  • Leber
• Siehe Tabelle CLL-Stadieneinteilung nach Binet.
• Bei Erstdiagnose befinden sich:
  • 60 % im Stadium A
  • 30 % im Stadium B
  • 10 % im Stadium C

Indikationen zur Überweisung

• Zur Abklärung und ggf. Therapieentscheidung bei Verdacht auf CLL

Therapie

Therapieziele

• CLL ist in den meisten Fällen nicht heilbar, daher sind die Therapieziele im Allgemeinen:¹
  • Verlängerung der Lebenszeit
  • Verbesserung der Lebensqualität
• Eine allogene Stammzelltransplantation ist die potenziell kurative Therapie für einige wenige Patient*innen.

Allgemeines zur Therapie

Allgemeine Prinzipien

• Eine frühzeitige Therapie bei asymptomatischen Patient*innen verlängert das Überleben nicht.
• Eine Therapie soll daher erst begonnen werden beim Auftreten von:²
• ausgeprägten Zeichen der Knochenmarkverdrängung oder
• krankheitsbedingten Symptomen wie B-Symptomatik oder Fatigue

Asymptomatische vs. symptomatische Patient*innen

• Bei asymptomatischen Hochrisikopatient*innen sollte mit der Watch-&-Wait-Strategie fortgefahren werden.
• Bei nur mäßiggradiger Thrombopenie oder Anämie kann trotz Vorliegen eines Stadiums Binet C noch weiter abgewartet werden, wenn sich die Werte hierbei in den kurzfristigeren Kontrolluntersuchungen stabil halten.
• Während die Hepatomegalie allein in der Regel keine Therapieindikation darstellt, kann eine ausgeprägte Splenomegalie mit einer Milzvergrößerung > 6 cm unter dem Rippenbogen eine Therapieindikation darstellen.
• Sofern allein B-Symptome als Indikation für den Therapiebeginn vorhanden sind, soll eine differenzialdiagnostische Abwägung, insbesondere von Infektionen bzw. gastrointestinalen, endokrinologischen und metabolischen Erkrankungen, erfolgen.
• Eine Therapie sollte begonnen werden, wenn Nachtschweiß länger als 1 Monat besteht und für die Patient*innen Leidensdruck verursacht.

Behandlungsindikationen

• CLL Binet A und B, keine aktive Erkrankung: „Watch and Wait“, bis die Erkrankung symptomatisch wird.
• CLL Binet A und B, aktive Erkrankung: Therapie
• CLL Binet C: Therapie
• Kriterien für eine aktive Erkrankung
  1. Auftreten/Verschlechterung einer Knochenmarksinsuffizienz
     • Anämie
     • Thrombozytopenie
  2. ausgeprägte (> 10 cm) oder progrediente Lymphknotenschwellungen
  3. ausgeprägte (> 6 cm) oder progrediente Splenomegalie
  4. progrediente Lymphozytose (bei Patient*innen mit > 30.000 Lymphozyten/µl)
     • > 50 % Zunahme innerhalb von 2 Monaten
     • Verdoppelungszeit der Lymphozyten < 6 Monate
  5. Allgemeinsymptome
     • Gewichtsabnahme (> 10 %) innerhalb der letzten 6 Monate
     • Fieber > 38 °C über mehr als 2 Wochen
     • Nachtschweiß
     • ausgeprägte Fatigue
  6. autoimmune Anämie oder Thrombozytopenie, resistent gegen Steroidbehandlung

Evaluierung des Behandlungserfolgs

• Siehe Tabelle Chronisch lymphatische Leukämie, Remissionskriterien.

Behandlungsstrategie

• Behandlung sollte möglichst im Rahmen klinischer Studien erfolgen.
• Für Behandlungsindikation und Wahl der spezifischen Therapie stehen im Vordergrund.
  • Binet-Stadium und klinische Symptome
  • körperliche Fitness und Komorbidität – Einteilung anhand Cumulative Illness Rating Scale CIRS (14 Organkategorien, Punktwert 0–44):
  • fitte Patient*innen („Go go“), CIRS ≤6
  • unfitte Patient*innen („Slow go“), CIRS >6
  • gebrechliche Patient*innen („No go“).
  • zytogenetische und molekulargenetische Risikofaktoren (v. a. del(17p), TP53-Mutation)
• Das Alter spielt mit einem Cut-off von 65 Jahren für bestimmte Therapieschemata auch eine Rolle, tritt als Kriterium per se aber heutzutage eher in den Hintergrund.
  • Die Therapiewahl soll sich an der Komorbidität und weniger am kalendarischen Alter orientieren.
• Im Vergleich zu früher gibt es heutzutage andere Strategien der Behandlungsintensität.
• früher: allmähliche medikamentöse Eskalation passend zum chronisch-rezidivierenden Verlauf
• heute: von Anfang an möglichst effektive Therapie

Eingesetzte Substanzen

• Etablierte Wirkstoffe in der Behandlung der CLL sind:

Chemotherapeutika

• Chlorambucil: Alkylans
• Bendamustin: Alkylans
• Fludarabin: Purinanalogon
• Cyclophosphamid: Alkylans

Antikörper

• Rituximab: CD-20-Antikörper
• Obinutuzumab: CD-20-Antikörper
• Alemtuzumab: CD-52-Antikörper

Zielgerichtete Substanzen

• Ibrutinib: Tyrosinkinase-Inhibitor
• Idelalisib: PI3K-Inhibitor
• Venetoclax: Bcl-2-Inhibitor

Erstlinienbehandlung²

Fitte Patient*innen („Go go“)

• Ohne del(17p)/TP53-Mutation  
  • FCR-Schema: Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab⁴,  BR-Schema v. a. bei Patient*innen > 65 Jahre: Bendamustin⁵, Rituximab 
  • BR ist weniger toxisch als FCR.⁶
• Mit del(17p)/TP53-Mutation
  • Ibrutinib⁷
  • Venetoclax⁸ oder Idelalisib + Rituximab (bei Kontraindikationen bezüglich Ibrutinib)

Unfitte Patient*innen („Slow go“)

• Ohne del(17p)/TP53-Mutation
  
  • Chlorambucil + Obinutuzumab oder
  • Ibrutinib
• Mit del(17p)/TP53-Mutation
  • Ibrutinib
  • bei Kontraindikationen bezüglich Ibrutinib: Venetoclax, Idelalisib + Rituximab

Gebrechliche Patient*innen („No go“)

• Supportive Therapie
• Im Einzelfall auch antineoplastische Medikation mit Steroiden, Chlorambucil, Bendamustin, Ibrutinib, Venetoclax oder Anti-CD20 Antikörpern

Zweitlinienbehandlung

• Auftreten eines Rezidivs definiert durch:
  • Wiederauftreten von vergrößerten Lymphknoten und/oder
  • Anstieg der Lymphozyten > 5 × 10⁹/l (>5000/μl)
• Evtl. auch knochenmarkinfiltrationsbedingte Anämie, Thrombozytopenie oder Neutropenie als Hinweis auf Rezidiv
• Auch Zweitlinientherapie möglichst im Rahmen klinischer Studien
• Vor Einleitung einer Rezidivtherapie erneute Diagnostik hinsichtlich genetischer Risikofaktoren
• Bei Spätrezidiven > 3 Jahre nach der Erstlinienbehandlung ist eine Wiederholung der Erstlinientherapie möglich (sofern keine neue TP53-Aberration).
• Bei Frührezidiven < 3 Jahren nach Erstlinienbehandlung Wechsel auf andere Behandlungsoptionen
  • Ibrutinib
  • Idelalisib⁹ + Rituximab
  • Venetoclax + Rituximab
  • u. a.

Allogene Stammzelltransplantation

• Aufgrund der neuen Therapiemöglichkeiten nur noch selten allogene Stammzelltransplantation²
• Option in Hochrisikosituationen, z. B. bei Resistenz gegen Chemoimmuntherapien 

Palliativbehandlung

• Schmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Verstopfung
• Maligne gastrointestinale Obstruktion
• Mundtrockenheit
• Mangelernährung und Dehydratation
• Atembeschwerden
• Depression
• Angst
• Delir

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Infektionen
  • im Verlauf häufig Infektionskomplikationen (Abnahme der Immunglobulin-Konzentrationen, weitere Mechanismen eines erworbenen Immundefizits)
  • Unter bestimmten Bedingungen (schwere, rezidivierende Infekte, ineffektive antimikrobielle Therapie) kann eine prophylaktische Immunglobulingabe erwogen werden.
• Autoimmunzytopenie
  • Beinhaltet autoimmunhämolytische Anämie (7–10 %), Autoimmunthrombozytopenie (1–5 %), Pure Red Cell Anemia (< 1 %) und Autoimmunneutropenie (< 1 %).
  • Behandlungsmöglichkeiten
    • vor allem Kortikosteroide, Immunglobulin
    • Rituximab, Immunsuppressiva
    • Splenektomie
• Übergang in hochmalignes Lymphom mit ungünstiger Prognose (Richter-Transformation)
• Sekundärmalignome
  • Risiko 2- bis 7-fach erhöht

Verlauf und Prognose

• Am wichtigsten für die Prognoseabschätzung ist die klassische Stadieneinteilung mit folgenden Werten für das mediane Überleben:
• Binet A: > 11,5 Jahre
• Binet B: > 8,6 Jahre
• Binet C: 7 Jahre
• Durch Prognosescores kann der Verlauf ergänzend eingeschätzt werden, da es auch innerhalb eines klinischen Stadiums zu unterschiedlichen Verläufen kommen kann.
• Der internationale Prognoseindex CLL-IPI berücksichtigt verschiedene klinische und molekularbiologische Variablen:
  • TP53 deletiert oder mutiert: 4 Punkte
  • IGHV unmutiert: 2 Punkte
  • Serum-Beta-2-Mikroglobulin > 3,5 mg/l: 2 Punkte
  • klinisches Stadium Binet B–C: 1 Punkt
  • Alter > 65 Jahre: 1 Punkt
•  Auf Basis des CLL-IPI ergibt sich folgendes Gesamtüberleben nach 5 Jahren:
  • niedriges Risiko (0–1 Punkte) 93 %
  • mittleres Risiko (2–3 Punkte) 79 %
  • hohes Risiko (4–6 Punkte) 63 %
  • sehr hohes Risiko (7 – 10 Punkte) 23,3 %

Verlaufskontrolle

• Hausärztliche und fachhämatologische Verlaufskontrollen in Absprache mit dem hämatologischen Zentrum
• Verlaufskontrollen sollten im Abstand von 3–6 Monaten durchgeführt werden:
  • Blutbilduntersuchung, CRP, LDH
  • klinische Untersuchung von Lymphknoten, Leber und Milz
    • Radiologische Untersuchungen mit CT/MRT bei Patient*innen in Remission sind in der Regel nicht erforderlich.
  • Besonders geachtet werden sollte auf:
    • Infektionen
    • Auftreten von Autoimmunzytopenien
    • schnelle Lymphknotenvergrößerungen
    • B-Symptome und/oder eine Erhöhung der LDH (evtl. Hinweis für Rezidiv, Transformation in hochmalignes Lymphom = Richter-Syndrom)
  • Impfungen
    • Influenza
    • Pneumokokken

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

• Trotz der Diagnose „Leukämie“ können Betroffene viele Jahre lang ein normales Leben leben.

Patienteninformationen in Deximed

• Chronische lymphatische Leukämie
• Krebstherapien, Medikamenten
• Essen bei Appetitlosigkeit – Ernährungstipps

Lindernde Behandlung bei fortgeschrittener Krebserkrankung

• Palliativmedizin
• Angst
• Übelkeit und Erbrechen
• Verstopfung
• Mundbeschwerden
• Atembeschwerden
• Gewichtsverlust bei Krebs
• Depression
• Delir

Illustrationen