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Allgemeine Informationen

Definition

• Das hypereosinophile Syndrom (HES) umfasst eine Gruppe von hämatologischen Störungen, bei denen eine deutliche und persistierende Überproduktion an eosinophilen Granulozyten auftritt und eine eosinophile Infiltration und Freisetzung von Mediatoren viele Organe schädigt.¹
  • Die früher in der Definition vorhandene Mindestdauer von 6 Monaten wird heute weniger eng gefasst, da mittlerweile bessere Diagnostikmöglichkeiten zur Verfügung stehen und teilweise auch eine schnelle Therapie erforderlich ist.² 
• Normalerweise sind max. 3–5 % der Zellen Eosinophile, was einer absoluten Zahl an Eosinophilen von 350–500/µl entspricht.
• Bei den hypereosinophilen Syndromen liegt die Zahl der Eosinophilen oberhalb des Grenzwerts.
  • mild: absolute Zahl an Eosinophilen < 1.500/µl
  • moderat: absolute Zahl an Eosinophilen 1.500–5.000/µl
  • schwer: absolute Zahl an Eosinophilen > 5.000/µl
• In vielen Fällen kommt es zur Organbeteiligung, z. B. von Herz, Magen-Darm-Trakt, Haut, Lunge, Gehirn und Nieren.³
• Davon abzugrenzen ist die idiopathische Hypereosinophilie, bei der laut Definition kein Organschaden existiert.

Häufigkeit

• Seltene Erkrankung^1,4-5
• Zur Häufigkeit gibt es nur wenige verlässliche Zahlen.
• Geschätzte Prävalenz: 1–9/100.000¹
• Die meisten Betroffenen werden im Alter von 20–50 Jahren diagnostiziert.
• Männer scheinen etwas häufiger betroffen zu sein als Frauen.⁴ 

Ätiologie und Pathogenese

• Die Einteilung des HES ist international nicht einheitlich und sehr komplex.^1-4,6-7
  • Ursache des primären HES ist oft eine interstitielle chromosomale Deletion (Verlust von Chromosomenmaterial) im Chromosomenbereich 4q12.
    • Dadurch kommt es zur Entstehung eines F/P-Fusionsgens (= FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgen).^1,6-7
  • weitere Ursachen: klonale expandierte T-Zell-Population
  • sekundäres HES als reaktive Ursache
  • Bei ca. 3/4 der HES bleibt die Ursache jedoch unklar: idiopathisches HES.
• Teilweise wird eine familiäre Häufung beobachtet, eine Einzelgenveränderung ist bislang jedoch nicht als Ursache bekannt.

ICD-10

• D47 Sonstige Neubildungen unsicheren oder unbekannten Verhaltens des lymphatischen, blutbildenden und verwandten Gewebes
  • D47.5 Chronische Eosinophilen-Leukämie (Hypereosinophiles Syndrom)
• D72 Sonstige Krankheiten der Leukozyten
  • D72.1 Eosinophilie

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose sollte bei Betroffenen mit fortdauernder Eosinophilie erwogen werden, die sich nicht anderweitig erklären lässt.^2,4,8 
• Bei ca. 6–12 % der Betroffenen basiert die Diagnose auf einem Zufallsbefund.
• Sekundäre (reaktive) Ursachen einer Hypereosinophilie müssen ausgeschlossen werden.
  • häufig z. B. bedingt durch Infektionen (mit Parasiten)
  • Allergien
  • Medikamentenreaktionen
  • vaskuläre Erkrankungen (z. B. Churg-Strauss-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis)
  • pulmonale eosinophile Erkrankungen, Lupus erythematodes
  • allergische Gastroenteritis
  • Nebennierenrindeninsuffizienz

Differenzialdiagnosen

• Sekundäre Ursachen für Eosinophilie wie Allergien, Infektionen (insbesondere durch Parasiten) oder solide sowie hämatologische Neoplasien
• Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis
• Humane T-Zell-Lymphotropie-Virusinfektion
• Eosinophile Syndrome: Begrenzen sich auf einzelne Organe, wie z. B. eosinophile Pneumonie oder eosinophile Gastroenteritis, und betreffen gewöhnlich nicht multiple Organe wie beim hypereosinophilen Syndrom.
• Akute eosinophile Leukämie, Churg-Strauss-Syndrom
• Mastozytose
• Familiäre Eosinophilie
• Hyper-IgE-Syndrom
• Episodisches Angioödem mit Eosinophilie (Gleich-Syndrom)
• Eosinophilie-Myalgie-Syndrom

Anamnese

• Die Erkrankung beginnt meist asymptomatisch.
• Eosinophilie wird teilweise als Zufallsbefund entdeckt.
• Die klinische Symptomatik variiert stark und hängt v. a. von der Organbeteilgung ab.^4,8-9 
  • Die am häufigsten berichteten Symptome sind Schwäche, Fatigue, Husten, Dyspnoe, Muskelschmerzen, Angioödem, Hautausschlag, Fieber, Rhinitis.
• Häufig begleitende Leukozytose
  • Weitere hämatologische Auffälligkeiten können sein: Neutrophilie, Basophilie, Anämie, Thrombozytopenie, aber auch Thrombozytose 
• Prinzipiell können alle Organe befallen werden.
  • Eine dermatologische Beteiligung wurde retrospektiv am häufigsten beobachtet und tritt bei ca. 69 % der Betroffenen auf.
  • Lungenbeteiligung bei ca. 44 % der Betroffenen
  • gastrointestinale Beteiligung bei ca. 38 % der Betroffenen
  • kardiale Beteiligung bei bis zu 50 % der Betroffenen⁵
    • Gefahr der fortschreitenden Herzinsuffizienz
• Die klinischen Merkmale variieren teilweise auch je nach zugrunde liegender Ursache für die Eosinophilie, z. B.:
  • Bei einer PDGFRA-assoziierten Hypereosinophilie kommt es häufiger zu einer Herzbeteiligung.¹⁰ 

Herzbeteiligung

• Eine eosinophile Myokarditis ist eine wesentliche Ursache für Krankheit und Tod bei Patient*innen mit hypereosinophilem Syndrom.^10-11
• Nach aktuellen Daten kommt es bei ca. 40–50 % der Betroffenen zu einer Herzbeteiligung.^4-6,8-10
• Ein eosinophil vermittelter Herzschaden entwickelt sich in drei Stadien:
  1. akute Nekrose: durch eosinophile Infiltration des Myokards; oft noch asymptomatisch
  2. Thrombose der Ventrikel, ggf. auch tiefe Beinvenenthrombose
  3. Fibrose: restriktive oder dilatative Kardiomyopathie als Folge, Klappeninsuffizienz
• Klinische Symptome
  • Symptome der Herzinsuffizienz, Myokardischämien, Herzrhythmusstörungen, selten Perikarditis
  • Klinisch zeigen sich meistens Dyspnoe, Brustschmerzen, Husten.
• Echokardiografie
  • Kann intrakardiale Thromben oder Zeichen einer Fibrose anzeigen.
  • Herz-MRT kann auch eine endomyokardiale Fibrose nachweisen.¹²

Neurologische Beteiligung

• Zentrales und peripheres Nervensystem können betroffen sein.¹¹
• Komplikationen eines hypereosinophilen Syndroms können zerebrale Thromboembolien, Enzephalopathien oder periphere Neuropathien (symmetrisch oder asymmetrisch, sensorisch sowie evtl. motorische Beteiligung) sein.

Hautbeteiligung

• Häufige Hautmanifestationen bei Hypereosinophilie sind entweder Angioödem/urtikarielle Läsionen oder erythematöse, juckende Papeln und Knoten.¹¹
• Seltener treten Läsionen/Ulzera der Schleimhaut von Mund, Nase, Pharynx, Speiseröhre und Magen oder im Anal- und Genitalbereich auf.³
• Eine Hautbiopsie kann typische Veränderungen zeigen.

Lungenbeteiligung

• Bei ca. 44 % der Betroffenen mit hypereosinophilem Syndrom kommt es zu einer Lungenbeteiligung.^5,8
• Das häufigste Symptom ist ein chronischer, andauernder Husten.
• Asthma tritt seltener auf.

Augenbeteiligung

• Okuläre Symptome, vor allem unscharfes Sehen, können auf eine Mikroembolie oder eine lokale Thrombose hinweisen.¹¹

Beteiligung anderer Organsysteme 

• Eosinophile Gastritis, Enteritis und/oder Kolitis können sekundär zum hypereosinophilen Syndrom auftreten.^5-6,8,11
• Die Beteiligung der Leber kann sich als Hepatitis, fokale hepatische Läsionen, eosinophile Cholangitis oder als Budd-Chiari-Syndrom äußern.
• Arthralgien sind ebenfalls beschrieben.
• Kälteinduziertes Raynaud-Syndrom mit digitaler Nekrose

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Differenzialblutbild⁴
• Eosinophilie
  • Eine Anzahl von mehr als 500 eosinophilen Granulozyten/µl wird als Eosinophilie definiert. Der Grad der Eosinophilie wird unterschieden in leicht (500–1.500), moderat (1.500–5.000) und schwer (> 5.000).
  • Bei einem hypereosinophilen Syndrom enthält das periphere Blut per definitionem mehr als 1.500 Eosinophile/µl.
  • Zirkulierende Eosinophile sind meist reif, obwohl auch Vorläufer vorkommen können.
• Leukozyten
  • bestehen sowohl aus Eosinophilen als auch aus Neutrophilen, können erhöht sein; Werte über 90.000/µl deuten auf eine schlechte Prognose.¹¹
• Erythrozyten
  • Bei ca. der Hälfte liegt eine Anämie vor.
• Thrombozyten
  • Thrombozytopenie oder Thrombozytose können vorliegen.

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Bei Verdacht auf ein HES und nach Ausschluss sekundärer Ursachen für Hypereosinophilie werden folgende initiale Tests empfohlen:^2,4
  • Troponin (zum Ausschluss einer kardialen Beteiligung)
  • EKG
  • Echokardiografie
  • ggf. Kardio-MRT
  • Lungenfunktionstest
  • ggf. Gewebebiopsien
  • CT von Brust, Abdomen und Becken
• Hämatologische Abklärung^2,4,7,9,13
  • Knochenmarksuntersuchung inklusive zytogenetischer Untersuchung
  • molekulargenetische Untersuchung zur Detektion der FIP1L1-PDGFRA Genfusion sowie ggf. weiterer Fusionsgene, z. B. JAK2 oder KIT (z. B. mittels FISH)
  • T- und B-Zellrezeptor-Analysen
  • Lymphozyten-Charakterisierung
• HLA-Typisierung
  • Eine frühe HLA-Typisierung sollte (vor einer möglichen Knochenmarkstransplantation) bei Patient*innen mit FIP1L1/PDGFRA-assoziierter Hypereosinophilie oder anderen myeloproliferativen Varianten erwogen werden, weil in dieser Untergruppe eine Progression zu einer akuten eosinophilen Leukämie häufig ist.^13-14

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung

Therapie

Therapieziele

• Remission, evtl. Heilung
• Symptomlinderung^3-4,11,15-17

Allgemeines zur Therapie

• Asymptomatische Betroffene, keine Organbeteiligung mit milder Eosinophilie: Watch and Wait^3,15-16 
• Bei PDGFRA-Fusionsgen: z. B. Imatinib 
• Bei FGFR1-Fusionsgen: allogene Stammzelltransplantation
• Bei JAK2-Fusionsgen: z. B. Ruxolitinib oder allogene Stammzelltransplantation
• Idiopathisches HES: Kortikosteroide

Medikamentöse Therapie

• Kurzwirksame Kortisonbehandlung^15-16
  • frühzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden
  • Behandlung mit 60 mg Prednison am Tag (oder 1 mg/kg pro Tag)
  • bei gastrointestinaler Beteiligung i. v. Glukokortikoide aufgrund der schlechteren Absorptionsfähigkeit
  • Gutes Ansprechen ist mit einer guten Prognose assoziiert.
• Langfristige Kortisonbehandlung
  • Bei Betroffenen mit Organbeteiligung wird mit Prednison 1 mg/kg/d oder 60 mg/d bei Erwachsenen begonnen.
  • bei Rückgang der Eosinophilie langsame Dosisreduktion bis zur niedrigst möglichen Erhaltungsdosis
  • Bei einigen Betroffenen kann eine langanhaltende Remission erzielt werden.
• Tyrosinkinasehemmer, Imatinib^15-16
  • für Betroffene mit Imatinib-sensitiver Genveränderung
  • 100–400 mg/d
  • Wird teilweise auch bei fehlendem Nachweis von Imatinib-sensitiver Genveränderung gegeben; dabei Ansprechraten von 9–60 %.
  • bei gleichzeitig bestehender kardialer Beteiligung: Kombination mit Glukokortikoiden in den in den ersten Tagen (seltene Nebenwirkung von Imatinib ist myokardiale Nekrose)
  • Patient*innen mit FIP1L1/PDGFRA-assoziierter Hypereosinophilie sollten schnellstmöglich mit einer solchen Behandlung beginnen, da bei dieser Variante eine schnelle Progression beschrieben ist.
  • Nebenwirkungen: Zytopenie, Hepatitis, Diarrhö, Ödeme, nekrotisierende Myokarditis
• Interferon-alpha^3,5,11,16
• Kann bei Betroffenen eine Alternative sein, die nicht auf Kortikosteroide reagieren.
• Nebenwirkungen: grippeähnliche Symptome, Depression, Zytopenie, Hypothyreose, Neuropathie, Leberschäden
• Anti-Interleukin (IL)-5
  • Mepolizumab¹⁷
  • Hat vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von FIP1L1/PDGFRA-negativen Betroffenen mit hypereosinophilem Syndrom gezeigt.
• Weitere indizierte Präparate
  • Ciclosporin (wenige Daten zu Wirksamkeit bei HES) und Chemotherapeutika wie Hydroxyurea (komplette Remission unter Monotherapie ist selten), Methotrexat

Sekundärbehandlung

• Bei Herzbeteiligung
  • evtl. Klappenoperation, Endomyokardektomie, Thrombektomie
• Bei Hypersplenismus
  • Splenektomie kann in einigen Fällen indiziert sein.
• Kryokonservierung von Spermien
  
  • Kann bei jüngeren Betroffenen erforderlich sein, wenn sie bei progredientem Verlauf eine zytotoxische Therapie benötigen.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Der Verlauf ist häufig progredient, lässt sich jedoch kaum vorhersagen.
• Wichtig ist der schnelle Therapiebeginn.

Komplikationen

• Patient*innen mit hypereosinophilem Syndrom können später T-Zell-Lymphome oder eine akute lymphoblastische Leukämie entwickeln.¹⁴
• Bei FIP1L1/PDGFRA-assoziierter Hypereosinophilie oder anderen myeloproliferativen Varianten besteht das Risiko, eine akute eosinophile Leukämie zu entwickeln.

Prognose

• Die Prognosen variieren für die verschiedenen Untertypen des hypereosinophilen Syndroms.
• Aufgrund der erweiterten therapeutischen Möglichkeiten hat sich die Prognose in den letzten Jahren deutlich verbessert. 

Verlaufskontrolle

• Schäden einzelner Organe können sich asymptomatisch entwickeln und korrelieren nicht mit dem Grad der Eosinophilie im Blut.
• Asymptomatische Patient*innen sollten deshalb regelmäßig kontrolliert werden, z. B. alle 6 Monate.
• Auf die Möglichkeit thromboembolischer Ereignisse sollte geachtet werden. 
• Erforderliche Untersuchungen
  • Troponin T, Echokardiografie, Lungenfunktionstests
  • evtl. andere Tests auf der Grundlage der Symptomatik und evtl. früherer Organschäden

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Hypereosinophiles Syndrom