Definicja: Zespoły hipereozynofilowe to grupa rzadkich zaburzeń hematologicznych, w których występuje wyraźna i utrzymująca się nadprodukcja eozynofili, a naciek eozynofilowy i uwalnianie mediatorów powodują uszkodzenia wielu narządów. Jednocześnie hipereozynofilia (HE) jest definiowana jako stan z podwyższoną produkcją i liczbą eozynofili we krwi, z naciekiem tkankowym, ale bez uszkodzenia narządów.
Epidemiologia: Choroba rzadka, szacowana chorobowość 1–9 na 100 000 osób.
Objawy: W zależności od zajętych chorobą narządów; często objawy nieswoiste, takie jak zmęczenie, bóle mięśni, gorączka, poty, utrata masy ciała, duszność, itp.
Badanie fizykalne: Wynik badania fizykalnego zależy od tego, które narządy są zajęte chorobą. U 60% chorych występują zaburzenia dermatologiczne, u około 50% – zajęcie płuc i 30% przewodu pokarmowego.
Diagnostyka: Utrzymująca się i wyraźna hipereozynofilia (bezwzględna liczba eozynofilów 1500 na mcl w co najmniej 2 pomiarach, wykonanych w odstępie co najmniej 1 miesiąca) i/lub naciek eozynofilowy tkanki lub tkanek.
Leczenie: W przypadku pacjentów bezobjawowych – obserwacja i kontrola; w przypadku pacjentów objawowych – leczenie, np. glikokortykosteroidami, cytostatykami, interferonem, w zależności od obecności odpowiednich mutacji i wskazań.
Informacje ogólne
Definicja
Hipereozynofilia obejmuje grupę zaburzeń hematologicznych, w których występuje wyraźna i utrzymująca się nadprodukcja eozynofili, a naciek eozynofilowy i uwalnianie mediatorów powodują uszkodzenia wielu narządów. W tej grupie zaburzeń wyróżnia się zespół hipereozynofilowy (hypereosinophilic syndrome – HES) jako stadium z uszkodzeniem narządowym.1
Zwykle eozynofile stanowią maksymalnie 3–5% komórek we krwi obwodowej, co odpowiada bezwzględnej liczbie eozynofili 350–500 na mcl.
W zespołach hipereozynofilowych liczba eozynofili przekracza wartość graniczną
postać łagodna: bezwzględna liczba eozynofili <1500 na mcl
postać umiarkowana: bezwzględna liczba eozynofili 1500–5000 na mcl
postać ciężka: bezwzględna liczba eozynofili >5000 na mcl.
W wielu przypadkach dochodzi do zajęcia narządów, np. serca, przewodu pokarmowego, skóry, płuc, mózgu i nerek.2
Należy odróżniać hipereozynofilię idiopatyczną (IHES), w której, zgodnie z definicją, występują uszkodzenia narządowe, ale nie ustalono przyczyny w wykonanych badaniach, w tym molekularnych.
Większość chorych jest diagnozowana w wieku 20–50 lat.
Mężczyźni wydają się nieco bardziej narażeni na zachorowanie niż kobiety.3
Etiologia i patogeneza
Klasyfikacja HES nie jest jednolita na całym świecie i jest bardzo złożona1-6
HE/HES pierwotne: eozynofile są częścią klonu nowotworowego (nowotwory mieloproliferacyjne, AML).
Przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL) jest nowotworem mieloproliferacyjnym, w którym wskutek niekontrolowanej, klonalnej proliferacji prekursorów eozynofilów dochodzi do eozynofilii w szpiku, krwi obwodowej i tkankach, w większości przypadków obecny gen fuzyjny FIP1L1–PDGFRA powstały wskutek delecji fragmentu chromosomu 4 i kodujący białko o aktywności kinazy tyrozynowej.
W około 3/4 przypadków HES przyczyna pozostaje jednak niejasna: HES idiopatyczny.
HE/HES wtórne (reaktywne)
Limfocytowy (subwariant reaktywnego HES; L–HES); eozynofilia jest wynikiem nadprodukcji cytokin eozynopoetycznych przez populację klonalnych limfocytów T.
ICD–10
D47 Inne nowotwory o niepewnym lub nieznanym charakterze tkanki limfatycznej, układu krwiotwórczego i tkanek pokrewnych.
D72 Inne zaburzenia dotyczące krwinek białych.
D72.1 Eozynofilia.
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
To rozpoznanie należy wziąć pod uwagę u osób z eozynofilią, której nie można wyjaśnić w inny sposób.3-4,7
U 6–12% chorych rozpoznanie jest przypadkowe.
Należy wykluczyć wtórne (reaktywne) przyczyny hipereozynofilii
często np. w wyniku inwazji pasożytami
alergie
reakcje na leki – alergiczne i toksyczne
chłoniaki, mastocytoza
choroby układowe tkanki łącznej np. eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (zespół Churga–Strauss)
Może uwidocznić skrzepliny wewnątrzsercowe lub włóknienie, wady zastawek, upośledzoną funkcję rozkurczową.
Rezonans magnetyczny serca może również wykryć włóknienie wsierdzia i osierdzia w przebiegu hipereozynofilii.11
Zajęcie układu nerwowego (około 55%)
Choroba może mieć wpływ na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy.12
Powikłania zespołu hipereozynofilowego mogą obejmować chorobę zakrzepowo–zatorową w krążeniu mózgowym, encefalopatie, neuropatie obwodowe (symetryczne lub asymetryczne deficyty czuciowe i ewentualnie ruchowe).
Zajęcie skóry
Częstymi objawami skórnymi w hipereozynofilii są obrzęk naczynioruchowy/zmiany pokrzywkowe lub rumieniowe, swędzące grudki i guzki.12
Rzadziej występują zmiany/owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, nosa, gardła, przełyku i żołądka lub w okolicy odbytu i narządów płciowych.2
Typowe zmiany z gromadzeniem eozynofili w tkance może wykazać biopsja skóry i badanie histopatologiczne wycinka. Stan ten jest opisywany według kryteriów jako „rozległy naciek eozynofili w tkance”.
Zajęcie układu oddechowego
U około 50% osób z zespołem hipereozynofilowym dochodzi do zajęcia płuc.7,9
Najczęstszym objawem jest przewlekły, suchy kaszel, duszność.
Eozynofilię definiuje się jako ponad 500 eozynofili na mcl. Rozróżnia się lekki (500–1500), umiarkowany (1500–5000) i ciężki (>5000) stopień eozynofilii.
W zespole hipereozynofilowym krew obwodowa zawiera według definicji ponad 1500 eozynofilów na mcl.
Pacjenci bezobjawowi, bez zajęcia narządów, z eozynofilią nieprzekraczającą 5000/ na mcl nie wymagają natychmiastowej cytoredukcji i leczenia – monitoruje się liczbę eozynofili i objawy narządowe.2
CEL z genem FIP1L1–PDGFRA i klonalny HES z rearanżacją genu PDGFRB: imatinib.
HES bez rearanżacji PDGFRA i PDGFRB: glikokortykosteroidy, np. prednizon 1 mg/kg m.c.
W razie nieskuteczności glikokortykosteroidów lub steroidozależności: cytostatyki lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
Leczenie farmakologiczne
Krótkotrwałe leczenie glikokortykosteroidami
Wczesne leczenie glikokortykosteroidami.
Leczenie prednizonem w dawce 60 mg dziennie (lub 1 mg/kg dziennie).
W przypadku zajęcia przewodu pokarmowego glikokortykosteroidy podaje się dożylnie ze względu na gorszą zdolność wchłaniania.
Dobra reakcja wiąże się z dobrym rokowaniem.
Długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami
U dorosłych pacjentów z zajęciem narządów należy rozpocząć od podawania prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c. na dobę lub 60 mg na dobę.
Jeśli eozynofilia się zmniejszy, należy powoli ograniczać dawkę do najniższej możliwej dawki podtrzymującej.
U niektórych pacjentów można osiągnąć długotrwałą remisję.
Przy jednoczesnym zajęciu serca: połączenie z glikokortykosteroidami w ciągu pierwszych kilku dni (w celu uniknięcia pogorszenia czynności serca spowodowanego masywnym uwalnianiem toksycznych białek z ziarnistości eozynofilów).
Pacjenci z hipereozynofilią związaną z FIP1L1/PDGFRA powinni rozpocząć takie leczenie możliwie jak najszybciej, ponieważ ten wariant choroby charakteryzuje się szybką progresją.
Działania niepożądane: cytopenia, zapalenie wątroby, biegunka, obrzęki.
Obiecujące wyniki w leczeniu pacjentów FIP1L1/PDGFRA–ujemnych z zespołem hipereozynofilowym (leczenie eksperymentalne).
Inne wskazane preparaty
Winkrystyna (ograniczone dane dotyczące skuteczności w HES) i leki chemioterapeutyczne, takie jak hydroksymocznik (całkowita remisja w przypadku monoterapii jest rzadka), metotreksat.
Dalsze leczenie
Przy zajęciu serca i powikłaniach z układu sercowo–naczyniowego
Operacja zastawki, trombektomia.
W hipersplenizmie
W niektórych przypadkach wskazana może być splenektomia.
Kriokonserwacja nasienia
Może być potrzebna u młodszych pacjentów, jeśli z powodu postępującego przebiegu choroby wymagają oni terapii, która potencjalnie może nieodwracalnie upośledzać płodność.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Choroba często przebiega ze stopniową progresją objawów i uszkodzeń narządowych, a śmierć następuje zwykle na skutek powikłań narządowych- – niewydolności serca, z powodu transformacji w ostrą białaczkę.
Istotne w zatrzymaniu progresji jest wczesne wdrożenie leczenia.
Powikłania
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym może rozwinąć się chłoniak z komórek T lub B, a także ostra białaczka szpikowa.17
Hipereozynofilia związana z FIP1L1/PDGFRA lub inne warianty mieloproliferacyjne są zagrożone rozwojem ostrej białaczki szpikowej.
Rokowanie
Rokowanie jest różne dla poszczególnych podtypów zespołów hipereozynofilowych.
Postęp w zakresie nowych możliwości terapeutycznych umożliwił wydłużenie czasu przeżycia chorych, najgorsze rokowanie co do czasu przeżycia ma CEL bez fuzji genów kinaz tyrozynowych (22 miesiące).
Dalsze postępowanie
Uszkodzenia poszczególnych narządów mogą rozwijać się bezobjawowo i nie korelują z nasileniem eozynofilii we krwi.
Pacjenci bezobjawowi powinni być zatem badani regularnie, np. co 6 miesięcy.
Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia epizodów zakrzepowo–zatorowych.
Helbig G, Krycz-Krzemień S. Jak postępujemy u chorego z zespołem hipereozynofilowym? How we manage the patient with hypereosinophilic syndrome? Acta Hematologica Polonica, 2015, 46: 142-8.
Prejzner W., Hellmann A., Ochrem B. Zespoły hipereozynofilowe. Interna - mały podręcznik, Medycyna Praktyczna, dostęp: 04.03.2024, mp.pl
orpha.net. The portal for rare diseases and orphan drugs. Hypereosinophilic syndrome, 01.2015, www.orpha.net
Requena G., van den Bosch J., Akuthota P., et al. Clinical Profile and Treatment in Hypereosinophilic Syndrome Variants: A Pragmatic Review, J Allergy Clin Immunol Pract. 2022, 10(8): 2125-34, doi:10.1016/j.jaip.2022.03.034, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Klion A.D. Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome, Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2022 Dec 9, 2022(1): 47-54, doi: 10.1182/hematology.2022000367, PMID: 36485140, PMCID: PMC9821533, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Wang S.A. The Diagnostic Work-Up of Hypereosinophilia. Pathobiology 2019, 86: 39-52, doi: 10.1159/000489341, www.karger.com
Wilkins H.J., Crane M.M., Copeland K., Williams W.V. Hypereosinophilic syndrome: An update, Am. J. Hematol., 80: 148-57, (2005), onlinelibrary.wiley.com
Ackerman S.J., Bochner B.S. Mechanisms of eosinophilia in the pathogenesis of hypereosinophilic disorders, Immunol Allergy Clin North Am 2007, 27: 357, PubMed
Sheikh J., Weller P.F. Clinical overview of hypereosinophilic syndromes, Immunol Allergy Clin North Am 2007, 27: 333, PubMed
Roufosse F., Cogan E., Goldman M. The hypereosinophilic syndrome revisited, Annu Rev Med 2003, 54: 169, PubMed
Shomali W., Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management, Am J Hematol. 2019 Oct, 94(10): 1149-67, doi: 10.1002/ajh.25617, PMID: 31423623, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Ogbogu P.U., Rosing D.R., Horne M.K. Cardiovascular manifestations of hypereosinophilic syndromes, Immunol Allergy Clin North Am 2007, 27: 457, PubMed
Plastiras S.C., Economopoulos N., Kelekis N.L., Tzelepis GE. Magnetic resonance imaging of the heart in a patient with hypereosinophilic syndrome, Am J Med 2006, 119: 130, PubMed
Roufosse F., Cogan E., Goldman M. Recent advances in pathogenesis and management of hypereosinophilic syndromes, Allergy 2004, 59: 673, PubMed
Roufosse F., Cogan E., Goldman M. Lymphocytic variant hypereosinophilic syndromes, Immunol Allergy Clin North Am 2007, 27: 389, PubMed
Klion A.D., Bochner B.S., Gleich G.J., et al. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report, J Allergy Clin Immunol. 2006, 117(6): 1292-302, doi:10.1016/j.jaci.2006.02.042, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Klion A. Hypereosinophilic syndrome: approach to treatment in the era of precision medicine, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30, 2018(1): 326-31, doi: 10.1182/asheducation-2018.1.326, PMID: 30504328, PMCID: PMC6245960, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Roufosse F.E., Kahn J-E., Gleich G.J., et al. Long-term safety of mepolizumab for the treatment of hypereosinophilic syndromes, Journal of allergy and clinical immunology 2013; 131: 461-7.e5, doi:10.1016/j.jaci.2012.07.055, DOI
Bain B.J. Relationship between idiopathic hypereosinophilic syndrome, eosinophilic leukemia, and systemic mastocytosis, Am J Hematol 2004, 77: 82, PubMed
Opracowanie
Anna Kamieńska (recenzent)
Sławomir Chlabicz (redaktor)
Laura Morshäuser (recenzent/redaktor)
Eozynofilia; Choroba związana z FIP1L1/PDGFRA; Hipereozynofilia; Hipereozynofilowe zapalenie mięśnia sercowego; Zespół hipereozynofilowy
Definicja: Zespoły hipereozynofilowe to grupa rzadkich zaburzeń hematologicznych, w których występuje wyraźna i utrzymująca się nadprodukcja eozynofili, a naciek eozynofilowy i uwalnianie mediatorów powodują uszkodzenia wielu narządów. Jednocześnie hipereozynofilia (HE) jest definiowana jako stan z podwyższoną produkcją i liczbą eozynofili we krwi, z naciekiem tkankowym, ale bez uszkodzenia narządów.