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Allgemeine Informationen

Definition

• Seltene Erkrankung, die zu den indolenten Lymphomen gehört.
  • langsamer und chronischer Verlauf
• Klassifikation der WHO
  • lymphoplasmozytisches Lymphom mit obligater Infiltration des Knochenmarks und monoklonaler IgM-Gammopathie
• Die Gammopathie des IgM (ein Makroglobulin) verursacht u. a. eine erhöhte Serumviskosität.¹
• Erstbeschreibung durch den schwedischen Internisten Jan Gösta Waldenström²

Häufigkeit

• Europa-standardisierte Inzidenzrate³
  
  • 7,3/1.000.000 Einwohner für Männer
  • 4,2/1.000.000 Einwohner für Frauen
• Die Erkrankung macht 1–3 % aller Non-Hodgkin-Lymphome aus.
• Medianes Alter 72–75 Jahre

Ätiologie und Pathogenese

• Bei > 90 % der Patient*innen Mutation MYD88^{L265P 4}
  
  • Die Mutation triggert 2 Kinasen, die NF-ΚB aktivieren, einen onkogenen Faktor in der Entstehung maligner Lymphome.
• Unklar ist die Rolle chronischer Immunstimulation durch Infektionen oder Autoimmunerkrankungen.

Pathophysiologie

• Monoklonales IgM (Pentamer mit hohem Molekulargewicht)
  
  • Hyperviskosität
    • Störung der Blutgerinnung, neurologische Symptome (vor allem Neuropathien), Sehstörungen, Angina pectoris
  • Kryoglobulinämie
    • Bei 20% der Patient*innen verhält sich IgM wie ein Kryoglobulin.
    • charakteristisch Raynaud-Syndrom
  • Amyloidose
    • Bei < 3 % der Patient*innen entwickelt sich Leichtketten-Amyloidose.
• Organinfiltration
  • Knochenmark: Zeichen der hämatopoetischen Insuffizienz
  • Viszeralorgane: Splenomegalie, Hepatomegalie, Lymphadenopathie

Disponierende Faktoren

• Verwandte 1. Grades von Patient*innen mit M. Waldenström haben:
  • ein 20-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung dieser Erkrankung.
  • ein 3- bis 5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung anderer NHL, einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) gegenüber der Normalbevölkerung.
• Patienten mit einer IgM monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz haben ein erhöhtes Erkrankungsrisiko.

ICD-10

• C88 Bösartige immunproliferative Krankheiten
  • C88.0- Makroglobulinämie Waldenström

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Vorliegen aller drei Kriterien obligat für Diagnosestellung:
  1. Vorliegen eines lymphoplasmozytischen Lymphoms
  2. Knochenmarkinfiltration (≥ 10 %)
  3. Nachweis eines monoklonalen IgM mittels Immunfixation

Differenzialdiagnosen

• Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz
• Multiples Myelom
• Chronische lymphatische Leukämie
• Andere niedriggradig maligne B-Zell-Lymphome

Anamnese

• Vor allem ältere Menschen sind betroffen.
• Schleichender Beginn mit B-Symptomatik und AZ-Minderung
• Infektneigung, Schwäche, leichte Entstehung von Hämatomen/Petechien
  • verursacht durch Leukopenie, Anämie und Thrombopenie bei Knochenmarkinfiltration
• Raynaud-Syndrom bei Kryoglobulinen
• Sehstörungen als Ausdruck der Hyperviskosität

Klinische Untersuchung

• Tastbare Leber, Milz oder periphere Lymphknotenstationen?
• Orientierende neurologische Untersuchung
• Bei Sehstörungen Spiegelung des Augenhintergrunds
• Zeichen einer Anämie oder Thrombopenie?
  • blasse Konjunktiven/Schleimhäute, Petechien

Ergänzende Untersuchungen

• Laboruntersuchung
  
  • Differenzialblutbild, Retikulozyten
  • BSG, Elektrophorese, Gesamteiweiß
  • GOT, GPT, AP, Gamma-GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker
  • LDH, β_²-Mikroglobulin
  • Quick-Wert, PTT
  • Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) im Serum, quantitativ
  • Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin
  • freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ inkl. Berechnung des Quotienten
  • 24-Stunden-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweißausscheidung und zur Quantifizierung der Leichtkettenausscheidung

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.
• Knochenmarkaspiration und -biopsie obligat für Diagnosestellung 
• Molekulargenetik
  • Differenzierung zu anderen indolenten NHL
  • Bestimmung MYD88-Mutationsstatus bei geplanter Ibrutinib-Therapie
• Bildgebung
  • CT Thorax/Abdomen zum Staging
  • Sono Abdomen: Milzgröße
• Echokardiografie
  • bei klinischen Hinweisen auf Herzinsuffizienz
  • vor Einleitung einer Chemotherapie
  • bei V. a. Amyloidose

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung 

Therapie

Therapieziele

• Symptomlast reduzieren.
• Komplikationen verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Es besteht aktuell keine Heilungsmöglichkeit.
• Abwarten bei asymptomatischen Patient*innen
• Behandlung erst bei Auftreten von lymphomassoziierten Beschwerden, Zytopenien oder rasch steigenden und/oder stark erhöhten IgM-Serumwerten.
  • Bei IgM > 6g/dl Therapieindikation wegen drohendem Hyperviskositätssyndrom⁵
    • Behandlung eines Hyperviskositätssyndroms durch Plasmapherese
• Eine systemische Therapie ist abhängig vom Allgemeinzustand der Betroffenen.
• Patienten sollten aufgrund der Seltenheit der Erkrankung vor Therapieeinleitung nach Möglichkeit in Studien aufgenommen werden.

Systemische Therapie

• Fitte Patient*innen
  • Kombinationstherapie aus Rituximab (CD20-Antikörper) und Standardchemotherapie
    • Standardchemo Bendamustin oder Dexamethason + Cyclophosphamid
• Morbide Patient*innen
  • Rituximab-Monotherapie
• Multimorbide Patient*innen, nicht Chemotherapie-fähig
  • Ibrutinib (Tyrosinkinase-Inhibitor)
    • vor Einleitung der Therapie Bestimmung des MYD88- Mutationsstatus
    • bei Wildtyp nur geringe Wirksamkeit von Ibrutinib

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Schleichender Beginn mit langsam voranschreitendem Verlauf⁶

Komplikationen

• Vor allem durch Hyperviskositätssyndrom bedingt
  • u. a. Sehstörungen, Blutgerinnungsstörungen, Nierenerkrankungen
• Raynaud-Syndrom bei Kryoglobulinämie
• Amyloidose
• Autoimmunphänomen, wie hämolytische Anämie oder Neuropathien durch Antikörper, die sich gegen Myelin richten.
• Panzytopenie durch Knochenmarkinfiltration
• Nebenwirkungen der Chemotherapie

Prognose

• Die Prognose kann durch das „International Scoring System for Waldenström's Macroglobulinemia“ (ISSWM) berechnet werden:⁷
• Für jeden vorliegenden Risikofaktor wird 1 Punkt vergeben:
  • Alter ≥ 65 Jahre
  • Hb1 ≤ 11,5 g/dl
  • Thrombozyten ≤ 100.000/µl
  • β2M2 > 3 mg/l
  • IgM3 > 70 g/l
• Punktzahl und damit verbundenes Rezidivrisiko sowie 5-Jahres-Überlebensrate:
  • 0–1 Punkte (außer Alter)
    • niedriges Rezidivrisiko
    • 87 % Überlebensrate
  • 2 Punkte oder Alter ≥ 65 Jahre
    
    • intermediäres Rezidivrisiko
    • 68 % Überlebensrate
  • ≥ 3 Punkte
    • hohes Rezidivrisiko
    • 36 % Überlebensrate

Verlaufskontrolle

• Verlaufskontrollen nach Abschluss der Therapie in 3-monatigen, ab dem 3. Jahr in 6- bis 12-monatigen Abständen als Nachsorge:
  • Anamnese und körperliche Untersuchung
  • Zellzählung, Differenzialblutbild
  • Monoklonales IgM quantitativ
  • LDH
  • Kontrolle initial pathologischer Befunde (bildgebende Verfahren).

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Morbus Waldenström