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Allgemeine Informationen

Definition

• Eine Thrombozytopenie kann definiert werden:
  • laborchemisch bei Thrombozyten im Blut unterhalb des Normbereichs (< 150 x 10⁹/l)
  • klinisch als verminderte Thrombozytenzahl mit erhöhtem Risiko für spontane oder posttraumatische/postinterventionelle Blutungen (ca. < 50–80 x 10⁹/l)

Problemstellung für die hausärztliche Praxis

• Thrombozytopenien sind in der Allgemeinpraxis häufige inzidentelle Befunde, die Ätiologie erschließt sich allerdings üblicherweise nicht sofort.¹
  • häufig nur gering- bis mäßiggradig ausgeprägt ohne Blutungsneigung
  • Bei länger bestehenden, asymptomatischen Werten > 100 x 10⁹/l  sollte auch die Möglichkeit einer individuellen Normvariante erwogen werden.
• Abklärungsbedarf besteht:
  • auf jeden Fall bei symptomatischer Thrombozytopenie
  • bei asymptomatischer Thrombozytopenie, wenn
    • Thrombozyten anhaltend < 100 x 10⁹/l
    • eine Bi- oder Trizytopenie vorliegt
• Bei einer isolierten Thrombozytopenie sollte immer an Medikamente als mögliche Ursache gedacht werden.
  • Abfall der Thrombozyten typischerweise 2–3 Tage nach einer bereits früher bestehenden und 1–3 Wochen nach Einnahme einer neuen Medikation²
  • nach Absetzten des Medikaments Normalisierung in 5–10 Tagen²
• Eine primäre Immunthrombozytopenie (ITP) kann ebenfalls eine isolierte Thrombozytopenie verursachen.
  • Abgrenzung zur medikamentös induzierten Thrombopenie kann schwierig sein.²
  • ITP ist eine Ausschlussdiagnose, sie kann klinisch/laborchemisch nicht sicher diagnostiziert werden, und sekundäre Formen der ITP müssen zunächst ausgeschlossen sein.
• Bei Patient*innen > 60 Jahre sollte bei unklarer Thrombozytopenie an ein myelodysplastisches Syndrom gedacht werden.
• Dringlichkeit der Erstdiagnostik abhängig auch vom Ausmaß der Thrombozytopenie, akut bedeutsame Erkrankungen gehen in der Regel mit Thrombozytenwerten < 50 x 10⁹/ einher.
• Wichtig ist die möglichst rasche ätiologische Zuordnung von Thrombozytopenien mit hohem akutem Gefährdungspotenzial.
  • Agranulozytose/toxischer Knochenmarksschaden
  • akute Leukämien (AML/ALL)
  • heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II, siehe Antikoagulation)
  • thrombotische Mikroangiopathie (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura TTP, hämolytisch-urämisches Syndrom HUS)
    
    • Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) ist definiert durch das Vorliegen von Thrombozytopenie und Coombs-negativer hämolytischer Anämie in Kombination mit Dysfunktion mindestens eines Organs.

Häufigkeit

• Wenig systematische Daten zur Häufigkeit von Begleitthrombozytopenien bei den zahlreichen Ätiologien
• Besonders hohe Inzidenzen werden bei folgenden Umständen/Erkrankungen berichtet:
  • heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II: 1–2 % nach Exposition gegenüber unfraktioniertem Heparin
  • Gestationsthrombozytopenie: 5–10 % gegen Ende der Schwangerschaft³
    • HELLP-Syndrom: 0,1–0,2 % der Schwangerschaften
  • Pseudothrombozytopenie: 10–15 % der Patient*innen mit primär festgestellter Thrombozytopenie⁴

Ätiologie und Pathogenese

Physiologie der Thrombozyten

• Bildung der Thrombozyten erfolgt im Knochenmark durch Abschnürungen des Zytoplasmas von Megakaryozyten.
• Synthese wird angeregt durch in der Leber gebildetes Thrombopoietin, Regulation erfolgt über die Thrombozytenzahl.
• Abbau der Thrombozyten vor allem über die Milz
• Normalerweise liegt die Zahl der Thrombozyten im Vollblut bei 150–450 x 10⁹/l.
• Normale Lebensdauer von 7–10 Tagen
• Die Funktion der Thrombozyten besteht in der primären Hämostase.
  • Bildung von Thrombozytenaggregaten bei gestörter Endothelintegrität
  • Thrombozytenaggregation durch Bindung mit Willebrand-Faktor und Quervernetzung mit Fibrinogen

Einteilung der Thrombozytopenien nach Pathomechanismen

• Thrombozytopenien können pathogenetisch hauptsächlich in Bildungs- und Verbrauchsstörungen klassifiziert werden, daneben gibt es noch einige anderweitig klassifizierte Thrombozytopenien sowie die Pseudothrombozytopenien aufgrund laboranalytischer Probleme.

Verminderte Thrombozytenbildung

• Schädigung des Knochenmarks (Medikamente, Alkohol, Zytostatika, u. a.)
• Infiltration und Verdrängung des Knochenmarks (hämatologische Neoplasien, seltener solide Tumoren)
• Myelofibrose
• Myelodysplastische Syndrome
• Knochenmarkshypo-/aplasie
• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
• Wiskott-Aldrich-Syndrom (auch vermehrter Verbrauch)
• Schwerer Vitaminmangel (z. B. Vitamin-B12-Mangel)
• Seltene genetische Defekte: Bernard-Soulier-Syndrom, Glanzmann-Thrombasthenia u. a.

 Vermehrter Thrombozytenverbrauch

• Primäre Immunthrombozytopenie
  • keine auslösende Ursache erkennbar
• Sekundäre Immunthrombozytopenie
  • medikamentös induzierte Immunreaktion
  • bei Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes)
  • bei Antiphospholipid-Syndrom
  • bei Immundefizienz-Syndromen (z. B. variables Immundefektsyndrom u. a.)
  • Evans-Syndrom (u. a. bei Lymphomerkrankungen z. B. CLL)
  • bei Hepatitis B und C, HIV u. a. viralen Infektionen (z. B. EBV, CMV)
  • nach Impfungen
• Weitere immunologische Thrombozytopenien (nicht ITP)
  • Heparininduzierte Thrombozytopenie HIT (siehe auch Antikoagulation), unterschieden werden 2 Formen, nur Typ 2 ist immunologisch:
    • HIT 1⁵
      • nichtimmunologisch, direkte Interaktion mit Heparin
      • Inzidenz 10–20 %, Auftreten in den ersten 2 Tagen nach Exposition
      • Thrombozyten selten < 100.000/μl, Normalisierung auch unter fortgeführter Heparintherapie
      • keine Komplikationen, keine Therapienotwendigkeit
    • HIT 2 (ist gemeint, wenn im medizinischen Alltag von HIT gesprochen wird)
      • immunologisch vermittelt, ausgelöst durch Antikörper gegen Komplex aus Plättchenfaktor 4 der Thrombozyten und Heparin
      • ganz überwiegend nach unfraktioniertem Heparin (UFH), bei niedermolekularem Heparin (NMH) nur sehr geringes Risiko
      • Inzidenz 1–3 %, Auftreten 5–14 Tage nach Heparingabe (nach Reexposition auch innerhalb von Stunden möglich)
      • Abfall der Thrombozytenzahlen um > 50 %, niedrigster Wert > 20.000/μl
      • Nachweis von HIT-AK zur Erhärtung der Diagnose
      • thrombembolische Komplikationen in 30–70 % der Fälle
      • Therapeutisch wird eine alternative Antikoagulation gegeben:
        • Faktor Xa-Inhibitoren (Danaparoid, Fondaparinux)
        • direkte Thrombininhibitoren (Argotraban, Bivalirudin)
        • NOAK: In Fallserien wird gute Wirksamkeit berichtet.
      • Bei Gabe von UFH regelmäßige Kontrolle der Thrombozytenzahl, bei Verwendung von NMH kann die Kontrolle in der Regel entfallen.
  • Thrombozytopenie nach GP-IIb/IIIa-Inhibitor-Gabe
  • posttransfusionelle Purpura
  • schwangerschaftsassoziierte Thrombozytopenie
• Weitere Verbrauchsthrombozytopenien (nicht immunologisch)
  
  • thrombotische Mikroangiopathien (TTP, HUS)
  • disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
  • Willebrand-Syndrom Typ 2b
  • massive Lungenembolie
  • große Hämangioendotheliome

Andere Thrombozytopenien

• Thrombozytopenie bei Splenomegalie
• Thrombozytenverlust bei massiver Blutung
• Thrombozytopenie bei schweren Infektionen inkl. COVID-19

Probleme der Laboranalytik

• Pseudothrombozytopenie (syn. EDTA-Thrombozytopenie)

Einteilung nach Ätiologien

• Alternativ können Thrombozytopenien unabhängig vom Pathomechanismus nach Ätiologien eingeteilt werden:

Medikamenteninduzierte Thrombozytopenien

• Direkte Knochenmarktoxizität
• Drug-dependent Antibodies (Chinin-/Chinidin-Typ)
• Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II, Typ I

Neoplasien

• Akute myeloische Leukämie (AML), akute lymphatische Leukämie (ALL)
• Myeloproliferative Neoplasien (MPN)
• Maligne Lymphome (B-/T-NHL)
• Myelodysplasien (MDS)
• Sonstige neoplastische KM-Infiltration

Immunologische Thrombozytopenien

• Immunthrombozytopenie
• Aplastische Anämie (AA)
• Sekund. Immunthrombozytopenie (SLE, Antiphospholipid-Syndrom etc.)
• Posttransfusionspurpura
• Evans-Syndrom (mit Autoimmunhämolyse)

Thrombotische Mikroangiopathien

• Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)
• Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
• Atypisches HUS
• Shigatoxin bildende E.-coli-HUS (STEC-HUS)

Hämodynamische Thrombozytopenien

• Hypersplenismus
• Gestationsthrombozytopenie

Komplexe und ätiologisch unklare Thrombozytopenien

• Präeklampsie/HELLP-Syndrom
• Hepatopathie-assoziierte Thrombozytopenie
• Verbrauchskoagulopathie
• Konstitutionelle Thrombozytopenie

Kongenitale Thrombozytopenien

• Amegakaryozytäre Thrombozytopenien, Bernard-Soulier-Syndrom, Willebrand-Syndrom Typ 2B, Plättchentyp Willebrand-Syndrom, MYH9-assoziierte Makrothrombozytopenien (May-Hegglin-Anomalie, Fechtner-Syndrom, Sebastian-Paletelet-Syndrom), X-chromosomale Makrothrombozytopenie, Gray-Platelet-Syndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom (Mikrothrombozytopenie)

Thrombozytenzahl und Blutungsneigung

• Die Blutungsneigung korreliert in etwa mit dem Ausmaß der Thrombozytopenie, wird aber durch weitere Faktoren beeinflusst, z. B.:
  • höheres Alter
  • Medikamenteneinnahme mit Einfluss auf die Funktion (z. B. ASS)
  • evtl. gleichzeitig bestehende plasmatische Gerinnungsstörung (z. B. bei Willebrand-Syndrom)
  • sonstiger klinischer Kontext, z. B. niedrige Thrombozytenzahl bei Immunthrombozytopenie (ITP) weniger bedrohlich als gleiche Zahl bei thrombotischer Mikroangiopathie (TMA)
• Bei Patient*innen mit normaler Thrombozytenfunktion und ohne sonstige Gerinnungsstörung kontinuierlicher Anstieg des Blutungsrisikos bei Thrombozyten ca. < 80 x 10⁹/l
  • nahezu exponentieller Anstieg bei Thrombozyten ca. < 30 x 10⁹/l
• Klassifikation des Schwergrades einer Thrombozytopenie nach CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)⁶ und assoziierte Blutungsneigung
  • Grad 1: > 75 x 10⁹/l: keine Blutungsneigung
  • Grad 2: 50–75 x 10⁹/l: verstärkte Blutung bei Verletzungen
  • Grad 3: 25–50 x 10⁹/l: verstärkte Hautblutungen bei Mikrotraumen („blaue Flecken"), diskrete petechiale Blutungen an prädisponierten Körperpartien
  • Grad 4: < 25 x 10⁹/l: Spontanblutungen, Petechien am ganzen Körper, Haut- und Schleimhautblutungen, Gefahr zerebraler und intestinaler Blutungen

Prädisponierende Medikamente

• Häufig verwendete Substanzen mit potenziell toxischer Schädigung des Knochenmarks und damit der Thrombopoese:
  • Analgetika: Metamizol, Acetaminophen
  • Antiphlogistika: Ibuprofen, Diclofenac
  • Antihistaminika: Ranitidin, Cimetidin
  • Diuretika: Hydrochlorothiazid, Spironolacton
  • Thyreostatika: Carbimazol, Thiouracil
  • Antibiotika: Cephalosporine, Clindamycin, Cotrimoxazol
  • Tuberkulostatika: Isoniazid, Rifampicin
  • Antimalariamittel: Chloroquin, Pyrimethamin
  • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin
  • Diverse:Allopurinol, Colchicin, Levodopa
  • Zytostatika

ICD-10

• D47.3 Essentielle (hämorrhagische) Thrombozythämie
• D69.61 Thrombozytopenie, nicht näher bezeichnet, nicht als transfusionsrefraktär bezeichnet
• M31.1 Thrombotische Mikroangiopathie

Diagnostik

Anamnese und klinische Untersuchung

Anamnese

• Symptome, aktuelle Anamnese
  
  • Petechien
  • Schleimhautblutungen
    • Mundhöhle, Nase
    • Magen-Darm-Trakt
    • Urogenitaltrakt
    • Menorrhagien
  • Ekychymosen/Hämatome nach Bagatelltraumen
  • verlängerte Blutung nach Verletzungen
  • Symptome einer Thrombose (z. B. bei HIT II)
  • neurologische Symptome (TMA)
• Sonstige aktuelle Anamnese
  
  • Infektion
  • B-Symptomatik
  • Schwangerschaft
  • Reiseanamnese
  • Transfusion
  • Alkoholkonsum
• Vorgeschichte
  • Medikamente
    • einschließlich zurückliegender Heparinexposition
  • Vorerkrankungen
    • Infektionen (u. a. HIV, HCV)
    • Autoimmunerkrankung (z. B. SLE)
    • Tumorerkrankung
  • Impfungen, z. B.:
    • MMR
    • SARS-CoV-2
  • familiäre Blutungsneigung

Klinische Untersuchung

• Allgemeinzustand
• Haut
  
  • petechiale Blutungen in den abhängigen Partien (untere Extremitäten bei mobilen, Rücken bei bettlägerigen Patient*innen)
  • Hinweise für Autoimmunerkrankung, Leberhautzeichen, Hämolyse (Ikterus)
• Schleimhäute
  • Petechien gut sichtbar enoral am Gaumen
• Lymphknotenstatus
• Palpation von Leber, Milz

Ergänzende Untersuchungen in der hausärztlichen Praxis

Labor Blut

• Blutbild
  • Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie durch Bestimmung im Zitratblut
• Differenzialblutbild (Ausstrich)
  • Thrombozytenzahl und -größe
  • Fragmentozyten (thrombotische Mikroangiopathie)
  • Hinweise für Leukämie/Lymphom?
• Bilirubin, Haptoglobin, LDH, Coombs-Test (Hämolyse?)
• GOT/GPT
• Kreatinin, eGFR, Harnstoff
• Elektrolyte
• INR/PTT
• Evtl. Vitamin B12/Folsäure
• Weitere Parameter nach vermuteter Grunderkrankung

Labor Urin

• Teststreifen: Mikrohämaturie

Rö-Thorax

• Infektsuche, Tumorsuche

Sonografie Abdomen

• Splenomegalie
• Hepatomegalie
• Abdominelle Lymphknoten

Ergänzende Untersuchungen bei Spezialist*innen

Knochenmarksbiopsie

• Verminderte/fehlende bzw. gesteigerte Megakaryozytopoese
• Kochenmarksbiopsie sollte bei älteren Patient*innen mit neu entdeckter Thrombozytopenie erwogen werden.
• Dann in der Regel mit gleichzeitiger Molekular- und Zytogenetik (Verdacht auf myelodysplastisches Syndrom)

Diagnostischer Algorithmus

Schritt 1: Feststellung einer Thrombozytopenie im Blutbild (EDTA-Blut)

• Übliche Bestimmung im EDTA-Blut

Schritt 2: Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie

• Blutentnahme mit alternativem Antikoagulans (z. B. Citrat)
• Blutausstrich

Schritt 3: Ausschluss/Nachweis akut bedrohlicher Erkrankungen

• V. a. Agranulozytose
  • Granulozytopenie?
  • Fieber/Infektion?
  • Knochenmarkstoxische Substanzen?
• V. a. hämatologische Neoplasie
  • Leukozytose?
  • Bi-/Trizytopenie?
  • Blasten im Blut?
• V. a. thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
  • Fragmentozyten > 5 Promille?
  • Hämolyse?
  • Niereninsuffizienz?
  • Neurologische Symptome?
  • Diarrhö?
• V. a. heparininduzierte Thrombopenie II (HIT II)
  • Heparinexposition?
  • Thrombose? Embolie?
  • Positiver 4T-Score? (klinischer Score mit vier Kriterien)

Schritt 4: Ausschluss/Nachweis weiterer ursächlicher Erkrankungen

• V. a. medikamenteninduzierte Thrombozytopenie
  • Neue Medikation?
• V. a. (funktionellen) Hypersplenismus
  
  • Splenomegalie?
  • Hepatomegalie?
• V. a. autoimmunassoziierte Thrombozytopenie
  • Antiphospholipid-Syndrom?
  • Kollagenose? (z. B. SLE)
  • Vaskulitis?
• V. a. Immunthrombozytopenie (ITP)
  • nach Ausschluss HIV, HBV, HCV, H. pylori
• V. a. Gestationsthrombozytopenie
  • Schwangerschaft
• V. a. HELLP-Syndrom
  • Schwangerschaft
  • Hämolyse
  • erhöhte Leberwerte
• V. a. Sepsis-/DIC-assoziierte Thrombozytopenie
  • Systeminfektion/Sepsis

Maßnahmen und Empfehlungen

Indikationen zur Überweisung

• Ausgeprägte Thrombozytopenie (< 50 x 10⁹/l)
• Abfallende Thrombozytenwerte
• V. a. maligne Grunderkrankung

Indikationen zur Krankenhauseinweisung

• Manifeste Blutungskomplikation
• V. a. akut bedrohliche Erkrankung wie akute Leukämie, thrombotische Mikroangiopathie, heparininduzierte Thrombopenie, HELLP-Syndrom

Therapie

• Behandlung kann unterschieden werden in:
  • kausale Therapie
    • z. B. kurative Behandlung einer hämatologischen Neoplasie
  • symptomatische Therapie
    • z. B. Splenektomie bei chronischer Immunthrombozytopenie
    • z. B. Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (Romiplostim, Eltrombopag) bei Immunthrombozytopenie
  • supportive Therapie
    • z. B. Substitution von Thrombozytenkonzentrat

Prognose

• Vor allem abhängig von der Prognose der Grunderkrankung
• Dauer der Thrombozytopenie sowie patientenabhängige Faktoren (Alter, Komorbidität, Medikation) beeinflussen die Prognose zusätzlich.
• Immunthrombozytopenie mit häufigen Spontanremissionen, insbesondere im Kindesalter

Verlaufskontrolle

• Individuelle Verlaufskontrolle bei Thrombozytopenien abhängig von Ursache und Ausprägung
  
  • engmaschige Kontrolle (innerhalb weniger Tage): kurzfristig aufgetretene, potenziell lebensbedrohliche Thrombozytopenien < 30 x10⁹/l (z. B. bei Agranulozytoe oder TMA)
  • größere Intervalle (Wochen, Monate): länger bestehende Thrombozytopenien > 30 x10⁹/l
• Bei Thrombozytopenien, die nicht neoplasieassoziiert sind, ist evtl. auch eine Instruktion der Patient*innen über klinische Blutungszeichen mit nachfolgender Laborkontrolle ausreichend.
• Bei Verabreichung von (insbesondere unfraktioniertem) Heparin sollte vor und 7 Tage nach erstmaliger Verabreichung eine Laborkontrolle erfolgen.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie)
• Gerinnung, disseminierte intravasale

Quellen