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Allgemeine Informationen

Definition

• Cushing-Syndrom ist definiert als pathologischer, endogener Hyperkortisolismus durch:¹
  • ACTH-abhängige Form: autonome ACTH-Produktion mit sekundär erhöhtem Kortisolspiegel (M. Cushing, ca. 80 %)
  • ACTH-unabhängige Form: autonome Kortisolproduktion der Nebennierenrinde (ca. 20 %).
• Abzugrenzen ist das deutlich häufigere iatrogene Cushing-Syndrom durch exogene Zufuhr von Glukokortikoiden zu therapeutischen Zwecken.

Häufigkeit

• Das endogene Cushing-Syndrom ist eine seltene Erkrankung.
• Inzidenz
  • ca. 0,2–5,0 pro 1 Mio. Personen/Jahr
• Geschlecht
  • Frauen zu Männern ca. 3:1
• Alter
  • Kann prinzipiell in jedem Alter auftreten.
  • bei Erwachsenen am häufigsten im 5.–6. Lebensjahrzehnt
  • erster Gipfel im Kindesalter

Ätiologie

ACTH-abhängige Form (80 %)

• Mikroadenome des Hypophysenvorderlappens verursachen ca. 85–90 % der ACTH-abhängigen Fälle.
• Selten durch Tumoren mit ektoper ACTH-Produktion (kleinzellige Bronchialkarzinome, Karzinoide)
• Sehr selten: hypothalamische Überfunktion, ektope CRH-Sekretion

ACTH-unabhängige Form (20 %)

• Am häufigsten durch unilaterales kortisolproduzierendes Nebennierenadenom
• Seltener sind:
  • bilaterale makronoduläre oder mikronoduläre Nebennierenhyperplasie
  • kortisolproduzierendes Nebennierenkarzinom.

Pathogenese

• Durch exzessive ACTH-Stimulation oder autonome Produktion in der Nebenniere kommt es zum permanenten Kortisolüberschuss.
• Die normale Variation des Kortisolspiegels im Tagesverlauf ist aufgehoben.²
• Die CRH-Produktion im Hypothalamus wird durch negatives Feedback inhibiert, während eine autonome ACTH-Produktion der Hypophyse kaum inhibiert wird.²
• Symptome und Komorbiditäten sind mit dem metabolischen Syndrom sowie der katabolen Stoffwechsellage bei Patient*innen mit Cushing-Syndrom assoziiert.

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E24 Cushing-Syndrom
  • E24.0 Hypophysäres Cushing-Syndrom
  • E24.1 Nelson-Tumor
  • E24.2 Arzneimittelinduziertes Cushing-Syndrom
  • E24.3 Ektopisches ACTH-Syndrom
  • E24.4 Alkoholinduziertes Pseudo-Cushing-Syndrom
  • E24.8 Sonstiges Cushing-Syndrom
  • E24.9 Cushing-Syndrom, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Klinischer V. a. auf die Erkrankung
• Sicherung der Diagnose durch laborchemische Tests
• Bildgebung (erst nach biochemischer Sicherung der Diagnose)

Differenzialdiagnosen

• Wichtigste Differenzialdiagnose des Cushing-Syndroms ist das metabolische Syndrom mit Adipositas, arterieller Hypertonie und Typ-2-Diabetes.
• Es gibt eine Vielzahl an Differenzialdiagnosen zu den einzelnen Symptomen des Cushing-Syndroms.

Funktioneller Hyperkortisolismus

• Eine Reihe von Erkrankungen und Umständen kann zu erhöhten Plasma-Kortisolspiegeln führen, ohne dass ein endogenes Cushing-Syndrom besteht (funktioneller Hyperkortisolismus).
• Physischer Stress
  • intensive sportliche Belastung
  • Operationen, Trauma
  • Malnutrition
  • Schwangerschaft
• Mentaler Stress
  • Drogen, Alkohol, Entzug
  • schwere Depression
  • Anorexia nervosa
  • Hospitalisationen
• Metabolische Abnormalitäten
  • schlecht kontrollierter Diabetes mellitus
  • schwere Adipositas, viszerale Adipositas
  • hypothalamische Amenorrhö
  • polyzystisches Ovarialsyndrom
  • erhöhtes kortisolbindendes Globulin

Anamnese

• Die Krankheitsentwicklung verläuft meist schleichend.
• Zwischen Symptombeginn und Diagnosestellung vergehen im Mittel 2–3 Jahre.²
• Im Vordergrund der von Patient*innen geäußerten Beschwerden stehen häufig:
  • Veränderungen des äußeren Erscheinungsbildes und des Habitus
    • Der Vergleich mit älteren Fotos kann hilfreich sein.
  • Dysregulationen der Körperfunktionen (z. B. Amenorrhö, Libido- und Potenzverlust, depressive Verstimmung, Muskel- oder Knochenschmerzen).

Symptome¹

• Gewichtszunahme
• Fatigue
• Schlafstörungen
• Haarverlust
• Rücken- und Knochenschmerzen
• Muskelschwäche
• Hyperpigmentierungen (Gelenke, Narben, perioral, bukkale Schleimhaut)
• Wundheilungsstörungen
• Neigung zu Ekchymosen, Hämatomen
• Zyklusunregelmäßigkeiten, Amenorrhö
• Libidoverlust
• Potenzverlust
• St. n. Fraktur (Osteoporose)
• Depression, Angststörung
  • Steht klinisch nicht selten im Vordergrund und ist daher nicht zu unterschätzen.
• Kognitive Störungen

Klinische Untersuchung

• Arterielle Hypertonie
• Rotes, gerundetes Gesicht
• Stammbetonte Fettsucht
• Supraklavikuläre Fettpolster
• Stiernacken
• Dünne Haut
• Livide Striae
• Hirsutismus
• Akne
• Proximale Muskelschwäche

Ergänzende Untersuchungen in der hausärztlichen Praxis

• Ein Screening kann im hausärztlichen Bereich durchgeführt werden.³

Indikation zum Screening

• Es sollten nur Patient*innen mit einer hohen klinischen A-priori-Wahrscheinlichkeit für ein Cushing-Syndrom getestet werden.
• Ein Screening wird empfohlen bei:
  • Patient*innen mit mehreren Symptomen, die charakteristisch für ein Cushing-Syndrom sind.
  • Patient*innen mit Hypophysen- oder Nebennieren-Inzidentalom
  • Patient*innen mit für ihr Alter untypischen Symptomen (z. B. Osteoporose bei jungen Menschen)
• Verbreitete Erkrankungen wie Adipositas, Diabetes mellitus oder arterielle Hypertonie rechtfertigen ein Screening nicht.

Laborscreening

• Kein Goldstandardtest, Anamnese und Klinik sind unverzichtbare Bestandteile der diagnostischen Endbeurteilung.
• Ein Screening sollte auf keinen Fall lediglich über die Bestimmung eines basalen Kortisols oder ACTH durchgeführt werden.
• Vor einem Laborscreening sollte eine exogene Kortikosteroidzufuhr ausgeschlossen sein (inkl. Quellen wie intraartikuläre Injektionen, Crèmes oder pflanzliche/nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel v. a. aus dem asiatischen Raum)
• Zur Erhärtung des V. a. ein Cushing-Syndrom kann gemäß Leitlinien einer der 3 folgenden Tests verwendet werden:⁴
  • Im hausärztlichen Bereich sollte bei klinischem Verdacht als erste Untersuchung ein 1-mg-Dexamethason-Hemmtest durchgeführt werden, da dieser in der Praxis häufig am praktikabelsten ist.
  • Bei positivem Befund kann weitere Diagnostik mit den anderen Verfahren erfolgen oder die Überweisung an Endokrinolog*innen erwogen werden.

Niedrig dosierter Dexamethason-Hemmtest

• Sensitivität 99 %, Spezifität 91 %
• Durchführung⁴
• • abendliche Einnahme von 1 mg Dexamethason zwischen 23.00 und 24.00 Uhr
  • Blutentnahme zur Kortisolbestimmung zwischen 8.00 und 9.00 Uhr
  • beim Cushing-Syndrom fehlende Suppression von Kortisol, normalerweise Suppression auf < 1,8 μg/dl (50 nmol/l)

Bestimmung von Kortisol im 24-Stunden-Sammelurin

• Sensitivität 94 %, Spezifität 93 %
• Zur Durchführung siehe auch Artikel Kortisol, Urin.

Messung des spätabendlichen Speichelkortisols

• Sensitivität 99 %, Spezifität 93 %
• Zur Durchführung siehe auch Artikel Kortisol, Speichel.

Allgemeines Labor

• Blutbild
  • evtl. Polyglobulie, Neutrophilie, Lymphopenie^,
• Glukose, HbA1c
  • Nachweis eines Diabetes mellitus

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Nach Nachweis eines Hyperkortisolismus werden weitere Laboruntersuchungen und bildgebende Verfahren zur Lokalisationsdiagnostik durchgeführt.

Labor

• Im nächsten Schritt wird die Frage nach ACTH-abhängigem bzw. ACTH-unabhängigem Hyperkortisolismus beantwortet.^,
  • ACTH hoch/normal: hypophysäre/ektope Ursache
    • Zwischen hypophysärer und ektoper Ursache kann mit dem CRH-Test weiter differenziert werden (bei unklaren Fällen evtl. ACTH-Messung mit Sinus-petrosus-Katheter nach CRH-Gabe).
  • ACTH tief/nicht messbar: adrenale Ursache

Bildgebung

• Bildgebung erst nach Sicherung der Diagnose
  • adrenales Cushing-Syndrom: CT der Nebennieren ohne Kontrastmittel
  • hypophysäres Cushing-Syndrom (Morbus Cushing): Dünnschicht-MRT der Hypophyse mit Kontrastmittel
  • ektopes Cushing-Syndrom: CT von Hals, Thorax und Abdomen sowie ggf. weitere funktionelle Bildgebung (DOTATATE-PET, FDG-PET, DOPA-PET)

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf ein endogenes Cushing-Syndrom kann das Basis-Screening in der hausärztlichen Praxis erfolgen.
• Bei erhärtetem Verdacht sollte die Überweisung an Endokrinolog*innen erfolgen.

Therapie

Therapieziele

• Ziele der Behandlung sind:⁵
  • Normalisierung des Hormonspiegels bzw. Hemmung der Kortisolwirkung zur Eliminierung der Krankheitszeichen und -symptome
  • Behandlung von Komorbiditäten

Allgemeines zur Therapie

• Das Cushing-Syndrom ist grundsätzlich therapiebedürftig, unbehandelt beträgt die 5-Jahres-Mortalität ca. 50 %.
• Nach einer gezielten biochemischen und radiologischen Diagnostik/Lokalisation ist eine kausale Behandlung möglich.
• Primäre Therapieoption ist die operative Entfernung hormonproduzierender Raumforderungen (hypophysär, adrenal, ektop).
• Bei inoperablen Patient*innen bestehen medikamentöse Optionen zur Krankheitskontrolle.

Operative Therapie

• Option für alle Subtypen mit lebenslanger Remission ist die bilaterale Adrenalektomie, aufgrund der verursachten Nebenniereninsuffizienz mit dem Risiko lebensbedrohlicher Addison-Krisen ist dies aber im Allgemeinen keine Primärtherapie.

Zentrales Cushing-Syndrom (M. Cushing)

• Therapie der Wahl ist die transsphenoidale Resektion des Hypophysenadenoms.⁵
• Die Operation sollte in einem hierfür spezialisierten Zentrum durchgeführt werden.
• Ergänzende Strahlentherapie nur bei Persistenz der Erkrankung nach Operation oder bei einem Rezidiv.

Adrenales Cushing-Syndrom

• Bei singulärem benignem Tumor Adrenalektomie der entsprechenden Seite⁵
• Bei bilateraler mikronodulärer Hyperplasie erfolgt die beidseitige Adrenalektomie.⁵ 
• Bei häufig mild verlaufender bilateraler makronodulärer Hyperplasie kann im Sinne eines Debulkings eine einseitige Adrenalektomie erfolgen oder versuchsweise eine medikamentöse Therapie.
• Bei Nebennierenrindenkarzinomen ist eine En-bloc-Resektion des Tumors mit umgebendem retroperitonealem Fettgewebe die Standardtherapie. 

Ektopes Cushing-Syndrom

• Bei ektopem Cushing-Syndrom möglichst Resektion des jeweiligen Tumors
• Bei dem seltenen okkulten Cushing-Syndrom (keine Tumordarstellung in der Bildgebung) medikamentöser Therapieversuch oder bilaterale Adrenalektomie

Medikamentöse Therapie

• Pharmakologische Therapie bei inoperablen Patient*innen oder ektopen Quellen im Rahmen eines malignen Tumors
• Durch neue Wirkstoffe zunehmende Bedeutung in den vergangenen Jahren
• Zur Verfügung stehen:²
  • Somatostatinagonist
    • Pasireotid (beim zentralen Cushing-Syndrom)
  • Steroidogeneseinhibitoren
    • Metyrapon, Ketoconazol, Mitotan
    • Etomidat i. v. zur raschen Kontrolle bei schwerem Verlauf⁶
  • Glukokortikoidrezeptorblocker
    • Mifepriston

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen und Komorbiditäten

• Auch nach erfolgreicher Therapie können Komorbiditäten anhalten oder sind nur langsam reversibel.
• arterielle Hypertonie (58–85 %)
  • partiell reversibel (Persistenz in 24–56 % der Fälle)
• Diabetes mellitus (80–90 % gestörte Glukosetoleranz, 20 % Diabetes mellitus)
  • partiell reversibel
• Dyslipidämie (40–70 %)
  • Persistenz eines abnormen Lipidprofils in ca. 1/3 der Fälle
• Myopathie (40–70 % periphere Muskelschwäche)
  • persistierend für mehrere Jahre
• Depression (50–80 %)
  • häufig Persistenz
• Osteoporose (22–57 %)
  • Normalisierung der Knochendichte innerhalb von Jahren möglich
• Hyperkoagulabilität (erhöhtes Risiko für thrombotische und thrombembolische Ereignisse)
  • persistierend über Jahre trotz Remission
• Infektanfälligkeit (erhöhtes Risiko für schwere Infektionen)
  • reversibel

Verlauf und Prognose

• Unbehandelt verläuft die Cushing-Erkrankung letal mit kardiovaskulären Komplikationen als häufigster Todesursache.
  • Unbehandelt beträgt die Mortalität ca. 50 % nach 5 Jahren.
• Nach vollständiger Entfernung eines Tumors günstige Prognose
• Morbidität und Mortalität sind vorwiegend mit den durch den Glukokortikoidexzess verursachten Komorbiditäten/Komplikationen assoziiert.⁷
• Bei Patient*innen mit Morbus Cushing treten relativ häufig Rezidive auf (15–50 %).

Postoperativer Verlauf und Verlaufskontrolle

• In der Regel kommt es zu einer tertiären (hypothalamischen) Nebenniereninsuffizienz, daher obligate postoperative Behandlung mit Hydrokortison.
  • zur Vermeidung eines postoperativen Glukokortikoidentzugssynsdroms (Fatigue, Depression, Myopathie, Gelenkbeschwerden) passager erhöhte Hydrokortisondosis vor der Erhaltungsdosis von 20–25 mg/d
• Langfristig Verlaufskontrollen 1-mal jährlich hinsichtlich:
  • Rezidiv
  • Komorbiditäten.
• Bei Patient*innen nach transsphenoidaler Hypophysenoperation Untersuchung der Hypophysenfunktion und ggf. Substitution
• Schulung der Patient*innen zum Umgang mit Nebennierenkrisen, Aushändigung von Notfallausweis und Notfallset 

Patienteninformationen

Patienteninformation in Deximed

• Cushing-Syndrom

Illustrationen