Informacje ogólne
Definicja
- Zespół Cushinga definiuje się jako patologiczną, endogenną hiperkortyzolemię spowodowaną:1
- postać ACTH–zależna: autonomiczną produkcją ACTH z wtórnie podwyższonym poziomem kortyzolu (choroba Cushinga, około 80%)
- postać ACTH–niezależna: autonomiczną produkcją kortyzolu przez korę nadnerczy (około 20%).
- Należy ten zespół odróżnić od znacznie częstszego jatrogennego zespołu Cushinga spowodowanego podawaniem glikokortykosteroidów w celach leczniczych.
- Szacuje się, że przeciętnie 1% osób w krajach zachodnich przyjmuje glikokortykosteroidy w ramach leczenia innych schorzeń.2
Epidemiologia
- Endogenny zespół Cushinga jest rzadką chorobą.
- Zapadalność:
- 0,2–5,0 na 1 milion osób rocznie.
- Płeć:
- stosunek liczby kobiet do mężczyzn: około 3:1.
- Wiek:
- Zasadniczo może wystąpić w każdym wieku.
- Najczęściej występuje u dorosłych w piątej lub szóstej dekadzie życia.
- Pierwsze objawy w okresie dzieciństwa.
Etiologia
Postać ACTH–zależna (80%)
- Mikrogruczolaki przedniego płata przysadki mózgowej są przyczyną 85–90% przypadków postaci ACTH–zależnej.
- Rzadko wywołane guzem ektopowo wydzielającym hormon adrenokortykotropowy – ACTH (nowotwory drobnokomórkowe płuca, rakowiaki).
- Bardzo rzadko: nadczynność podwzgórza, ektopowe uwalnianie kortykoliberyny (CRH).
Postać ACTH–niezależna (20%)
- Najczęściej z powodu jednostronnego gruczolaka nadnercza wydzielającego kortyzol.
- Rzadko:
- obustronny makroguzkowy lub mikroguzkowy przerost kory nadnerczy
- rak nadnercza wydzielający kortyzol.
Patogeneza
- Nadmierna stymulacja ACTH lub autonomiczna produkcja w nadnerczach prowadzi do trwałego nadmiaru kortyzolu.
- Stężenie kortyzolu w ciągu dnia nie obniża się tak, jak powinno.3
- Produkcja kortykoliberyny (CRH) w podwzgórzu jest zahamowana przez ujemne sprzężenie zwrotne, podczas gdy autonomiczna produkcja ACTH przez przysadkę mózgową prawie w ogóle nie ulega zahamowaniu.3
- Objawy i choroby współistniejące związane są z zespołem metabolicznym i katabolizmem u pacjentów z zespołem Cushinga.
ICD–10
- E24 Zespół Cushinga.
- E24.0 Choroba Cushinga pochodzenia przysadkowego.
- E24.1 Zespół Nelsona.
- E24.2 Polekowy zespół Cushinga.
- E24.3 Zespół zależny od ektopowego wydzielania ACTH.
- E24.4 Zespół pseudo–Cushinga u alkoholików.
- E24.8 Zespół Cushinga, inny.
- E24.9 Zespół Cushinga, nieokreślony.
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
- Kliniczne podejrzenie choroby.
- Potwierdzenie rozpoznania choroby za pomocą laboratoryjnych badań biochemicznych.
- Badanie obrazowe (tylko po biochemicznym potwierdzeniu rozpoznania).
Diagnostyka różnicowa
- Najważniejszym rozpoznaniem różnicowym objawów zespołu Cushinga jest zespół metaboliczny z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.
- Istnieje wiele rozpoznań różnicowych do poszczególnych objawów zespołu Cushinga.
Hiperkortyzolemia czynnościowa
- Do podwyższonego stężenia kortyzolu w osoczu może prowadzić szereg chorób i predyspozycji, bez występowania endogennego zespołu Cushinga (hiperkortyzolemia czynnościowa).
- Stres fizyczny:
- intensywny wysiłek fizyczny
- operacje, urazy
- niedożywienie
- ciąża.
- Stres psychiczny:
- środki psychoaktywne, alkohol, leczenie odwykowe
- ciężka depresja
- jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa)
- hospitalizacja.
- Zaburzenia metaboliczne:
- niewłaściwie kontrolowana cukrzyca
- ciężka otyłość, otyłość trzewna
- podwzgórzowy brak miesiączki
- zespół policystycznych jajników (PCOS)
- podwyższone stężenie globuliny wiążącej kortyzol.
Wywiad
- W pierwszej kolejności należy wykluczyć egzogenne przyjmowanie glikokortykosteroidów (powodują jatrogenny zespół Cushinga).
- Szacuje się, że przeciętnie 1% osób w krajach zachodnich przyjmuje kortykosteroidy w ramach leczenia innych schorzeń.2
- Należy zapytać o preparaty stosowane doustnie lub we wstrzyknięciach, ale również miejscowo (wziewnie, doodbytniczo, dostawowo, donosowo i do oka).
- Rozwój choroby przebiega zazwyczaj stopniowo.
- Od wystąpienia objawów do postawienia diagnozy mijają średnio 2–3 lata.3
- Najczęściej pacjenci skarżą się na:
- zmiany w wyglądzie zewnętrznym i zachowaniu
- pomocne może okazać się przejrzenie starych zdjęć i porównanie wyglądu
- zaburzenia funkcji organizmu (np. brak miesiączki, utrata libido i potencji, depresyjny nastrój, bóle mięśni lub kości).
- zmiany w wyglądzie zewnętrznym i zachowaniu
Objawy:
- Zwiększenie masy ciała.
- Zmęczenie.
- Zaburzenia snu.
- Wypadanie włosów.
- Bóle pleców i kości.
- Osłabienie mięśni.
- Hiperpigmentacja (stawy, blizny, okolice ust, błona śluzowa policzka).
- Problemy z gojeniem się ran.
- Skłonność do powstawania siniaków i krwiaków.
- Zaburzenia cyklu menstruacyjnego, brak miesiączki.
- Utrata libido.
- Utrata potencji.
- Stan po złamaniach (osteoporoza) – szczególnie w stosunkowo młodym wieku.
- Depresja, zaburzenia lękowe
- nierzadko są głównymi objawami i dlatego nie należy ich lekceważyć.
- Zaburzenia poznawcze.
Badanie fizykalne
- Nadciśnienie tętnicze.
- Czerwona, zaokrąglona twarz.
- Otyłość brzuszna.
- Gromadzenie tkanki tłuszczowej w dołkach nadobojczykowych („poduszeczki tłuszczowe”).
- Bawoli kark.
- Ścieńczenie skóry z tendencją do siniaczenia.
- Czerwono–fioletowe rozstępy.
- Hirsutyzm.
- Trądzik.
- Osłabienie mięśni proksymalnych.
Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego i AOS
- Badania określajace zaburzenia metaboliczne można przeprowadzić w gabinecie lekarza rodzinnego, ale oznaczanie kortyzolemii nie jest dostepne w POZ.4
- Zobacz algorytm diagnostyczny hiperkortyzolemii.5
Wskazania do badań przesiewowych
- Badaniu powinni poddać się wyłącznie pacjenci o wysokim klinicznym prawdopodobieństwie a priori wystąpienia zespołu Cushinga.
- Zaleca się przeprowadzenie badań przesiewowych u:
- pacjentów z licznymi objawami charakterystycznymi dla zespołu Cushinga
- pacjentów, u których wykryto incydentalomę przysadki mózgowej lub nadnerczy
- pacjentów z objawami nietypowymi dla swojego wieku (np. osteoporoza u młodych osób).
- Choroby cywilizacyjne, takie jak otyłość, cukrzyca lub nadciśnienie tętnicze, nie uzasadniają badań przesiewowych.
Ogólna diagnostyka laboratoryjna
- Morfologia:
- Ewentualnie nadkrwistość, neutrofilia, limfopenia.
- Glukoza, HbA1c:
- Diagnostyka cukrzycy.
Diagnostyka specjalistyczna
Przesiewowe badania laboratoryjne
- Nie ma złotego standardu badania; wywiad i ocena kliniczna są niezbędnymi składowymi ostatecznej oceny diagnostycznej.
- Nie należy przeprowadzać badań przesiewowych oznaczając wyłącznie poziom kortyzolu lub ACTH.
- Przed wykonaniem badań laboratoryjnych przesiewowych należy wykluczyć podawanie egzogennych glikokortykosteroidów (w tym wstrzyknięcia dostawowe, kremy lub leki ziołowe/bez recepty, zwłaszcza z terenów Azji).
- Zgodnie z wytycznymi, aby potwierdzić obecność zespołu Cushinga, można zastosować jedno z trzech poniższych testów:2,6
- W przypadku podejrzenia choroby jako pierwsze badanie należy wykonać test hamowania deksametazonem w dawce 1 mg, ponieważ jest to często najbardziej praktyczne rozwiązanie.
- Jeśli wyniki są pozytywne, można przeprowadzić dalszą diagnostykę innymi metodami.
Test hamowania małą dawką deksametazonu
- Czułość 99%, swoistość 91%.
- Sposób wykonania:6
- Podanie 1 mg deksametazonu wieczorem między godziną 23.00 a 24.00.
- Pobranie krwi w celu oznaczenia kortyzolu między godziną 8.00 a 9.00.
- Przy zespole Cushinga brak supresji kortyzolu; prawidłowy wynik: supresja do <1,8 mcg/dl (50 nmol/l).
Oznaczenie kortyzolu w moczu z 24–godzinnej zbiórki
- Czułość 94%, swoistość 93%.
- Procedurę opisano w artykule kortyzol, mocz.
Oznaczanie kortyzolu w ślinie późnym wieczorem
- Czułość 99%, swoistość 93%.
- Procedurę opisano w artykule kortyzol, badanie ze śliny.
- Po wykryciu hiperkortyzolemii wykonuje się dalsze badania laboratoryjne i diagnostykę obrazową pod kątem lokalizacji zmiany odpowiedzialnej za obecność hiperkortyzolemii.
Badania laboratoryjne
- W następnej kolejności należy się dowiedzieć, czy mamy do czynienia z hiperkortyzolemią zależną, czy niezależną od ACTH:
- Stężenie ACTH wysokie/prawidłowe: przyczyna – guz przysadki/guz ektopowy.
- Badanie stężenia kortykoliberyny (CRH) może być wykorzystane do dalszego różnicowania między przyczynami ze strony guza przysadki i guza ektopowego (w niejasnych przypadkach pomiar stężenia ACTH poprzez cewnikowanie zatok skalistych po podaniu CRH).
- Stężenie ACTH niskie/niewykrywalne: przyczyny ze strony guza nadnercza.
- Stężenie ACTH wysokie/prawidłowe: przyczyna – guz przysadki/guz ektopowy.
Diagnostyka obrazowa
- Obrazowanie dopiero po potwierdzeniu diagnozy:
- Nadnerczowy zespół Cushinga: tomografia komputerowa nadnerczy bez środka kontrastującego.
- Przysadkowy zespół Cushinga (choroba Cushinga): obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego przysadki mózgowej ze środkiem kontrastującym.2
- Ektopowy zespół Cushinga: tomografia komputerowa szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz w razie potrzeby dalsze czynnościowe badania obrazowe (DOTATATE–PET, FDG–PET, DOPA–PET).
Wskazania do skierowania do specjalisty
- W przypadku podejrzenia endogennego zespołu Cushinga należy wystawić skierowanie do endokrynologa.
Leczenie
Cele leczenia
- Do celów leczenia należą:7
- Normalizacja stężenia hormonów – zahamowanie działania kortyzolu w celu wyeliminowania oznak i objawów choroby.
- Leczenie chorób współistniejących.
Ogólne informacje o leczeniu
- Zespół Cushinga zawsze wymaga leczenia; śmiertelność nieleczonego w przeciągu pięciu lat wynosi około 50%.
- Po ukierunkowanej biochemicznej i radiologicznej diagnostyce i ustaleniu lokalizacji możliwe jest leczenie przyczynowe.
- Podstawową metodą leczenia jest chirurgiczne usunięcie guzów produkujących hormony (przysadki, nadnerczy, ektopowych).
- W przypadku pacjentów nienadających się do operacji istnieją opcje farmakologiczne pozwalające na kontrolowanie choroby.
Leczenie chirurgiczne
- Opcją dla wszystkich podtypów z dożywotnią remisją jest obustronna adrenalektomia, ale ze względu na spowodowaną niewydolność nadnerczy z ryzykiem wystąpienia choroby Addisona, która zagraża życiu, nie jest to na ogół leczenie pierwszej linii.
Przysadkowy zespół Cushinga (choroba Cushinga)
- Leczeniem z wyboru jest przezklinowe usunięcie gruczolaka przysadki.2,7
- Zabieg powinien zostać przeprowadzony w wyspecjalizowanym ośrodku.
- Radioterapia uzupełniająca tylko w przypadku utrzymywania się choroby po zabiegu lub w przypadku nawrotu choroby.2
Nadnerczowy zespół Cushinga
- W przypadku pojedynczego łagodnego guza adrenalektomia po odpowiedniej stronie.7
- W przypadku obustronnego przerostu mikroguzkowego przeprowadza się obustronną adrenalektomię.7
- W przypadku obustronnego przerostu makroguzkowego, który często jest łagodny, można wykonać jednostronną adrenalektomię w celu cytoredukcji lub spróbować leczenia farmakologicznego.
- W przypadku nowotworów złośliwych nadnerczy standardową terapią jest resekcja en bloc guza z otaczającą zaotrzewnową tkanką tłuszczową.
Ektopowy zespół Cushinga
- W przypadku ektopowego zespołu Cushinga resekcja odpowiedniego guza, jeśli jest to możliwe.
- W rzadko występującym utajonym zespole Cushinga (brak wizualizacji guza w badaniach obrazowych) należy podjąć próbę leczenia farmakologicznego lub obustronnej adrenalektomii.
Farmakoterapia
- Leczenie farmakologiczne u pacjentów, u których nie można przeprowadzić zabiegu chirurgicznego, lub przy guzach ektopowych w przebiegu nowotworu złośliwego.
- Większe znaczenie w ostatnich latach ze względu na nowe substancje czynne.
- Dostępne są:
- inhibitory steroidogenezy
- metyrapon, ketokonazol, mitotan
- etomidat dożylnie, do szybkiego działania w ciężkich przypadkach8
- agonista somatostatyny
- preparaty zawierające pasyreotyd (w przypadku przysadkowego zespołu Cushinga).
- inhibitory steroidogenezy
Przebieg, powikłania i rokowanie
Powikłania i choroby współistniejące
- Nawet po skutecznym leczeniu choroby współistniejące mogą się utrzymywać lub będą ustępowały stopniowo:
- Nadciśnienie tętnicze (58–85%)
- częściowo odwracalne (utrzymuje się w 24–56% przypadków).
- Cukrzyca (80–90% upośledzona tolerancja glukozy, 20% cukrzyca)
- częściowo odwracalna.
- Dyslipidemia (40–70%)
- utrzymywanie się nieprawidłowego stężenia lipidów w blisko 1/3 przypadków.
- Miopatie (40–70% osłabienie mięśni obwodowych)
- utrzymuje się przez kilka lat.
- Depresja (50–80%)
- często utrzymująca się.
- Osteoporoza (22–57%)
- normalizacja gęstości kości jest możliwa w ciągu kilku lat.
- Trombofilia (zwiększona skłonność do powikłań zakrzepowo–zatorowych)
- utrzymuje się przez lata pomimo remisji.
- Skłonność do infekcji (zwiększone ryzyko poważnych zakażeń)
- odwracalna.
- Nadciśnienie tętnicze (58–85%)
Przebieg i rokowanie
- Nieleczona choroba Cushinga jest śmiertelna, a najczęstszą przyczyną zgonu są powikłania sercowo–naczyniowe.
- W przypadku braku leczenia śmiertelność wynosi około 50% po 5 latach.
- Korzystne rokowanie po całkowitym usunięciu guza.
- Zachorowalność i śmiertelność są najczęściej związane z chorobami współistniejącymi/powikłaniami spowodowanymi nadmiarem glikokortykosteroidów.9
- U pacjentów z chorobą Cushinga nawroty są stosunkowo częste (15–50%).
- Do nawrotu dochodzi najczęściej w pierwszych 2 latach od operacji.2
Przebieg i obserwacja pooperacyjna
- Zwykle dochodzi do trzeciorzędowej (podwzgórzowej) niedoczynności nadnerczy, stąd obowiązkowe leczenie pooperacyjne hydrokortyzonem.
- Aby uniknąć pooperacyjnego zespołu odstawienia glikokortykosteroidów (zmęczenie, depresja, miopatia, dolegliwości stawowe), krótkotrwale zwiększano dawkę hydrokortyzonu przed dawką minimalną 20–25 mg na dobę.
- Obserwacja długoterminowa jeden raz w roku:
- nawroty
- choroby współistniejące.
- U pacjentów po przezklinowej operacji przysadki badanie czynności przysadki i w razie potrzeby substytucja.
- Szkolenie pacjentów na temat postępowania w przypadku problemów z nadnerczami.
Informacje dla pacjentów
Materiały edukacyjne dla pacjentów
Ilustracje
Jatrogenny zespół Cushinga z typowymi objawami: czerwona, zaokrąglona twarz, trądzik, hirsutyzm, rozstępy
Nerki i nadnercza
Źródła
Wytyczne
- Pituitary Society. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update, stand 2021, www.eprints.whiterose.ac
- Endocrine Society. Treatment of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, stand 2015, www.endocrine.org
Piśmiennictwo
- Niemann L. Recent Updates on the Diagnosis and Management of Cushing’s Syndrome, Endocrin Metab 2018, 33: 139-46, doi:10.3803/EnM.2018.33.2.139, DOI
- Juszczak A., Grossman A. Postępowanie w chorobie Cushinga — od testu diagnostycznego do leczenia, Endokrynol Pol., 2013, 64(2): 166-74, www.ptendo.org.pl
- Lonser R., Nieman L., Oldfield E. Cushing’s disease: pathobiology, diagnosis, and management, J Neurosurg 2017, 126: 404-17, doi:10.3171/2016.1.JNS152119, DOI
- Kirk L., Hash R., Katner H., et al. Cushing's Disease: Clinical Manifestations and Diagnostic Evaluation, Am Fam Physician 2000, 62: 1119-27, www.aafp.org
- Lewiński A., Stasiak M. Współdziałanie lekarza POZ i endokrynologa w zakresie diagnostyki i leczenia endokrynopatii. Lekarz POZ, 2017, 3(2): 73-90, www.termedia.pl
- Endocrine Society. Diagnosis of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, stand 2008, www.endocrine.org
- Endocrine Society. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, stand 2015, www.endocrine.org
- Fleseriu M., Auchus R., Bancos I. et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update, The Lancet Diabetes & Endocrinology 2021, 9: 847-75, eprints.whiterose.ac.uk
- Nguyen H. Endogenous Cushing Syndrome, Medscape, aktualizacja: 13.03.2020, dostęp: 17.08.2022, emedicine.medscape.com
Opracowanie
- Sławomir Chlabicz (recenzent/redaktor)
- Adam Windak (
redakcjaredaktor) - Małgorzata Marczewska (recenzent/redaktor)
- Michael Handke (recenzent/redaktor)