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Allgemeine Informationen

• Der Abschnitt basiert, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf diesen Referenzen.^1-2

Definition

• Trizyklische Antidepressiva (TCA), auch nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer (NSMRI) genannt, sind die Antidepressiva mit dem höchsten Intoxikationspotenzial.
• Einnahme von TCA in toxischer Dosis, in der Regel mehr als 1 g
  • < 10 mg/kg meist leichte Vergiftung
  • > 15–20 mg/kg Gefahr einer schweren Vergiftung
  • Eine Überdosierung kann tödlich sein.
• Die wichtigsten TCA sind:
  • Imipramin (Leitsubstanz)
  • Amitriptylin
  • Doxepin
  • Nortriptylin
  • Trimipramin
  • Clomipramin.
• Maprotilin und Mianserin sind formal tetrazyklisch, Maprotilin unterscheidet sich jedoch strukturell und in seiner Wirkweise kaum von den vorgenannten TCA.

Häufigkeit

• Die TCA bilden die Medikamentengruppe, die zu den meisten tödlichen Vergiftungen führt und am häufigsten in suizidaler Absicht benutzt wird.
• Die Letalitätsrate durch TCA-Überdosierungen liegt im Bereich von 2–5 %.

Toxizität

• Toxische Dosen
  • Bei toxischen Dosen kann es zu tachykarden Herzrhythmusstörungen kommen.
  • Darüber hinaus bestehen eine anticholinerge Wirkung (antimuskarinerge Wirkung) sowie eine Histaminblockade, die zu ausgeprägter Sedierung führen können.
• Weitere typische Symptome sind: 
  • Bewusstlosigkeit
  • choreatisch-athetotische Zustände
  • Krämpfe
  • anticholinerges Syndrom.
    • Peripheres anticholinerges Syndrom: Mögliche Symptome umfassen Harnverhalt, Obstipation, Hypertonie, Hauttrockenheit, Tachykardie und Mydriasis.
    • Zentrales anticholinerges Syndrom: Mögliche Symptomen sind Agitiertheit, Halluzinationen, Minderung der Vigilanz, Aggressivität, Koma, Schwindel und Dysarthrie.
• Absorption
  • TCA werden in therapeutischen Dosen rasch absorbiert.
  • Bei hohen Dosen kann die anticholinerge Wirkung jedoch die Absorption durch verminderte gastrointestinale Motilität verzögern.
  • Die maximale Konzentration (Cmax) wird in der Regel nach 2–8 Stunden erreicht, verzögert sich bei Überdosierung aber womöglich bis auf 12 Stunden oder mehr.
• Toxische Dosen
  • Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin und gehören zu den toxischsten TCA; sie zeichnet eine ausgeprägt sedierende Wirkung, Gefahr für Krämpfe, Hypotonie und Herzrhythmusstörungen aus.
  • Die toxische Dosis variiert von Wirkstoff zu Wirkstoff – für detaillierte Informationen nehmen Sie Kontakt zum Giftnotruf auf.
  • Kinder: Erfahrungsgemäß liegt die Toxizität von TCA bei Kindern relativ höher als bei Erwachsenen.
• Besondere Risikogruppen
  • Patient*innen mit erhöhtem Risiko für Krämpfe
  • Patient*innen mit Herzerkrankungen (ischämische Herzkrankheiten, Herzinsuffizienz, Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen)
  • Patient*innen mit polyvalenter Vergiftung durch weitere kardiotoxische Mittel (wie Digitalis, Kalziumkanalblocker, Betablocker) oder Monoaminooxidase-Hemmer (MAOI)
  • Kinder

Ätiologie und Pathogenese

• Die therapeutische Wirkung der TCA besteht in einer Erhöhung des Serotoninspiegels durch:
  • Hemmung der Monoamin-Wiederaufnahme in den Synapsen
  • antagonistische Wirkung auf die postsynaptischen Serotoninrezeptoren.
• Bei Überdosierung treten Symptome verschiedener Organsysteme auf:
  • Kardiotoxizität – verschiedene Herzrhythmusstörungen, Kreislaufversagen
  • ZNS-Depression und Krämpfe
  • anticholinerges Syndrom.
• Tod infolge einer Überdosis an TCA
  • Herzrhythmusstörungen, kardiogener Schock oder Status epilepticus mit Hyperthermie sind oft die Ursachen. Typischerweise treten tödliche Komplikationen bereits in den ersten Stunden auf.
• Eine Azidose verschärft die Vergiftung durch steigende TCA-Konzentration und eine direkte arrhythmische Wirkung.³
• Sinustachykardie und Extrasystolen sind häufig die ersten kardialen Symptome.
• Im weiteren Verlauf treten die zentral hemmenden und die kardiotoxischen Wirkungen in Form von Sedierung, Hypotonie und im Verlauf auch Bradyarrhythmie in den Vordergrund.

Klinische Hinweise auf Überdosierung

• Hemmung der Monoaminwiederaufnahme (Noradrenalin, Serotonin)^3-4
  • sympathomimetische Wirkung
  • (Tachy-)Arrhythmien
  • choreatisch-athetotische Zustände
  • Myoklonus, Muskelsteifigkeit und Hyperreflexie
• Anticholinerge Wirkung
  • Leitsymptome: von Erregtheit über Delirium zu Halluzinationen, undeutlicher Aussprache, Ataxie, Sedierung und Koma
  • Periphere Wirkungen führen zu erweiterten Pupillen, Sehstörungen, Tachykardie, verminderter Sekretion in Mund und Bronchien, trockener Haut, Ileus, Urinretention, erhöhtem Muskeltonus und Tremor.
• Hemmung der Adrenozeptoren
  • Hypotonie und Reflextachykardie
  • Miosis, jedoch auch Mydriasis möglich
• Natrium- und Kaliumblockade
  • längere PR- und QRS-Intervalle, ebenso verlängerte QT-Zeit mit dem Risiko einer Torsade de pointes³
• Wirkung als GABA-Antagonist
  • herabgesetzte Krampfschwelle

Pharmakokinetik

• TCA sind lipophile Medikamente, die die Blut-Hirn-Schranke leicht passieren.
• Bei therapeutischen Dosen wird der maximale Plasmaspiegel nach 2–8 Stunden erreicht.
• Der TCA-Gewebespiegel liegt in der Regel 10- bis 100-mal höher als die Plasmakonzentrationen (1–2 % der im Körper befindlichen TCA liegen im Blut vor), weshalb Hämodialyse oder forcierte Diurese wenig effektiv sind.
• Die durchschnittliche Halbwertszeit von TCA beträgt 24 Stunden (variiert zwischen 6 und 36 Stunden), kann bei Überdosierung aber auf bis zu 72 Stunden ansteigen.
• Die therapeutische Dosis liegt in der Regel zwischen 2 und 4 mg/kg Körpergewicht, höhere Dosen können toxische Wirkungen hervorrufen. Lebensbedrohliche Vergiftungen sind oft nach der Einnahme von mehr als 15–20 mg/kg zu beobachten.

Prädisponierende Faktoren

• Depressive und suizidal gefährdete Patient*innen in TCA-Behandlung
• Akute Belastungsreaktion
• Posttraumatische Belastungsstörung

ICPC-2

• A84 Vergiftung durch medizinische Substanz

ICD-10

• T36-T50 Vergiftungen durch Arzneimittel, Drogen und biologisch aktive Substanzen
• T43.- Vergiftung durch psychotrope Substanzen, anderenorts nicht klassifiziert, Exkl.: Appetitzügler (T50.5), Barbiturate (T42.3), Benzodiazepine (T42.4), Intoxikation im Sinne von Rausch (F10-F19), Methaqualon (T42.6), Psychodysleptika [Halluzinogene] (T40.7-T40.9)
  • T43.0 Tri- und tetrazyklische Antidepressiva
  • T43.2 Sonstige und nicht näher bezeichnete Antidepressiva

Diagnostik

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Diagnostische Kriterien

• Bekannte Einnahme einer toxischen Dosis des Arzneimittels
• Nachweis eines erhöhten Spiegels von TCA im Blut
  • Vorsicht! Es liegt ein großes Verteilungsvolumen vor. Die Serumwerte bieten wenig Aufschluss über den Grad der Vergiftung. Die Diagnose sollte in einer Klinik gestellt werden.

Differenzialdiagnosen

• Andere Medikamente, die Bewusstseinsminderung, Krampfanfälle, Veränderungen des EKG oder anticholinergene Symptome bewirken:
  • Carbamazepin, Phenothiazine, Antihistaminika, Disopyramid
  • Propranolol, Klasse-Ic-Antiarrhythmika, Kokain und Lithium
  • Sympathomimetika.
• Kopfverletzungen
• Hypoglykämie
• Epilepsie
• Kindesmisshandlung
• Enzephalitis
• Fieberkrampf
• Hitzeschlag
• Hyperkaliämie
• Hypokalzämie
• Metabolische Azidose

Anamnese

• Anfänglich und bei leichter Vergiftung (< 10–15 mg/kg) können Patient*innen verlangsamt und womöglich unruhig wirken.
• Bei schwereren Vergiftungen können die Patient*innen bewusstlos werden, das Risiko von Ileus, Atemdepression und generalisierten Kramfanfällen ist erhöht.
• Lebensbedrohliche Symptome und Anzeichen einer Vergiftung treten fast immer innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme ein, meist jedoch bereits innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme.
• Patient*innen, die 6 Stunden nach der Einnahme noch keine Anzeichen einer Vergiftung aufweisen (QRS > 100 ms, Herzrhythmusstörungen, Erregungsleitungsstörungen, mentale Veränderungen, Krämpfe, Atemdepression oder Hypotonie), entwickeln eher selten schwere Vergiftungen.

Wichtige Fragen

• Wie viele Tabletten wurden genommen? Welches Präparat?
• Wann fand die Einnahme statt? Einnahme auf einmal oder über längeren Zeitraum?
• Wer hat das Medikament verschrieben (nach der Medikamentenschachtel suchen)? Verschreibende können ggf. für weitere Informationen kontaktiert werden.
• Gehörte das Medikament einer anderen Person?
• Hat Patient*in zusätzlich Alkohol/Drogen/andere Tabletten eingenommen?
• Hat Patient*in erbrochen? Wurde Erbrechen provoziert?
• Wurde medizinische Kohle verabreicht?
• Die Umstände der Aufnahme:
  • depressiv/suizidal?
  • Unfall?

Klinische Untersuchung

• Eine Vielzahl von Symptomen sind möglich, abhängig vom Schweregrad der Überdosis. Am häufigsten sind mentale Veränderungen zu beobachten.
• Kontrolle der Vitalfunktionen inkl. Basismonitoring (EKG, Pulsoxymetrie, RR-Messung)
• Wirkung auf das ZNS
• Unruhe, Halluzinationen, Hyperthermie, Krämpfe, Ataxie, ZNS-Depression und Atemdepression
• In der Aufwachphase können die Patient*innen verwirrt sein, delirant, halluzinierend oder unruhig sein.
• Peripheres anticholinerges Syndrom
• rote, trockene und heiße Haut, trockene Schleimhäute, Mydriasis, verminderte oder fehlende gastrointestinale Motilität, Urinretention, Hypotonie, Sinustachykardie, Lungenödem (selten), metabolische Azidose oder Hypokaliämie
• Kardiale Wirkungen
  • Herzrhythmusstörungen (Tachyarrythmien, im Verlauf auch schwerste Bradyarrhythmien), Kammerflimmern, Torsade de Pointes
  • Herzversagen, Blutdruckabfall und möglicherweise kardiogener Schock

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Keine relevanten Zusatzuntersuchungen
• Ggf. Basislabor (BB, Na, K, Kreatinin, GOT, GPT, GGT und TCA-Plasmaspiegel).

Diagnostik im Krankenhaus

• Blutuntersuchung
  • Säure-Basen-Haushalt (Blutgase), Elektrolyte, Kreatinin, Glukose, CK
  • TCA-Plasmaspiegel (in erster Linie qualitative Aussage)
• Mögliche Veränderungen im EKG⁵
  • „Niedervoltage“-T-Wellen, evtl. invertierte T-Wellen
  • ST-Senkung
  • QT-Verlängerung
  • erhöhte U-Wellen
  • verbreiterte P-Wellen mit Zacken
  • Ein auf mehr als 100 ms verlängerter QRS-Komplex ist oftmals ein Indikator für kardiotoxische Effekte.
  • schwere Herzrhythmusstörungen und Blockbilder, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflattern/-flimmern 
  • Weniger schwere Herzrhythmusstörungen, wie Sinusbradykardie, Sinusarrest oder sinuatrialer Block, können ebenfalls auftreten.
• Röntgen Thorax
  • bei Verdacht auf Aspiration im Rahmen von Bewusstseinsstörungen

Indikationen zur Krankenhauseinweisung

• Bei Verdacht auf Intoxikation: sofortige Einweisung ins Krankenhaus!
• Transport immer in ärztlicher Begleitung wegen der Gefahr von:
• Krämpfen
• Hypotonie
• lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen.
• Bei fehlenden Symptomen und Entscheidung, Patient*in nicht in ein Krankenhaus einzuweisen, ist es sinnvoll mit der Giftinformationszentrale Rücksprache zu halten.
  • Das Ausbleiben von Symptomen 6 Stunden nach Einnahme einer Überdosis spricht dafür, dass eine stationäre Einweisung entbehrlich ist.⁴
  • Bei Suizidalität soll grundsätzlich eine stationäre Einweisung erfolgen.

Therapie

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Therapieziele

• Verminderung von Mortalität und Morbidität sowohl in der akuten Phase als auch durch Prophylaxe von Folgeerscheinungen⁶

Allgemeines zur Therapie

• Initial ABCDE-Schema der Notfallmedizin
• Magenentleerung durch Magenspülung, Gabe medizinischer Kohle
  • Das Induzieren von Erbrechen durch Emetika gilt heute als obsolet.⁷
  • Magenspülung nur bei erhaltenen Schutzreflexen⁷
  • nur indiziert innerhalb der ersten 1 Stunden nach Einnahme⁷
  • Magenspülung nur bei Einnahme einer potenziell lebensbedrohlichen Dosis⁷
• Alkalisierung des Blutes zur Reduktion der Gefahr für Herzrhythmusstörungen
  • Kann vorteilhaft in der Praxis begonnen werden, wenn der Transportweg länger als eine halbe Stunde dauert.
  • Eine Rücksprache mit den diensthabenden Ärzt*innen der aufnehmenden Abteilung zu Präparat und Dosierung ist sinnvoll.
• Symptomatische Behandlung
  • Behandlung von Krampfanfällen, z. B. mit Lorazepam.
  • Evtl. Hypotonie mit Flüssigkeitsbehandlung i. v. korrigieren.
  • bei Bewusstlosigkeit: Schutzintubation und Beatmung
  • kardiopulmonale Reanimation bei Herzstillstand
  • Behandlung nur akut lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen nach ERC-Leitlinie (Defibrillation, Adrenalin und Amiodaron bei Kammerflimmern und ventrikulärer Tachykardie, Magnesium bei Torsade de Pointes), wenn keine Besserung der Arrhythmie durch die Gabe von Bikarbonat zu erreichen ist.
• Symptomfreie Patient*innen sollten für mindestens 6 Stunden beobachtet werden. Bei großen eingenommenen Mengen sollte die Beobachtung auf mindestens 8 Stunden ausgedehnt werden.

Medikamentöse Therapie

• Bei sicher erhaltenen Schutzreflexen innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme: medizinische Kohlesuspension zum Einnehmen⁷
  • Die Suspension sollte eine Konzentration von 150 mg/ml nicht überschreiten, um das Risiko eines Ileus zu minimieren.
  • Dosierung 0,5–1 g/kg KG⁷
• Natriumhydrogenkarbonat 8,4 % (Bikarbonat) Infusionslösung: 1 mval/ml (in der Klinik)
  • 1 mval (1 ml)/kg KG langsam i. v.
  • Verbessert die Reizleitung und Kontraktilität des Herzens, zugleich wird eine myokardiale Ektopie unterdrückt.⁴
  • pH-Kontrolle mittels Blutgasanalyse erforderlich, Ziel-pH 7,5–7,55²
• Bei Hypokaliämie kann eine Kaliumzufuhr angezeigt sein.

Behandlung von Komplikationen, möglichst in der Klinik

• Krampfanfälle
  • meist innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme
  • Benzodiazepine sind die erste Wahl bei fortdauernden Krämpfen.
• Hypotonie
  • balancierte Vollelektrolytlösung i. v.
  • Gabe von Natriumhydrogencarbonat 8,4 %, wenn isotonische Lösung nicht zu einer Besserung führt.
  • Adrenalin als Vasopressor bei anhaltender Hypotonie
    • Nicht über den gleichen i. v. Zugang wie Bikarbonat geben.
• Arrhythmie?
  • Antiarrhythmika werden nicht empfohlen.²
    • Alle Klasse-1a- und 1c-Antiarrhythmika, Betablocker, Kalziumantagonisten und Phenytoin sind kontraindiziert.¹
  • Gabe von Bikarbonat bei QRS > 100 ms
    • 1 mval/kg KG NaHCO₃ 8,4 % entspr. 1 ml/kg KG über 10 min i. v. als Erstmaßnahme
    • vor weiteren Gaben Blutgasanalyse erforderlich, Ziel-pH 7,5–7,55
  • Asymptomatische Patient*innen mit Sinustachykardie, isolierter PQ- und QT-Verlängerung oder AV-Block 1. Grades benötigen keine Behandlung.
• Unruhe
  • evtl. Benzodiazepine
• Peripheres anticholinerges Syndrom
  • Die Therapie mit Physostigmin wird in der Literatur sehr kontrovers diskutiert und sollte nur in Einzelfällen nach sorgfältiger Indikationsstellung erfolgen.^7-8

Weitere Therapien

• Hyperventilation?
  • Kann das Risiko von Krämpfen erhöhen.
• Hämodialyse?
  • aufgrund ausgeprägter Gewebe- und Proteinbindung keine wirksame Behandlung

Monitoring

• Symptomfreie Patient*innen sollten mindestens 6 Stunden beobachtet werden.
• Patient*innen sollten auf der Intensiv-/Überwachungsstation beobachtet werden, wenn eine potenziell toxische Dosis eingenommen wurde oder die Betroffenen Vergiftungssymptome/-anzeichen zeigen.
• Patient*innen mit Herz-Kreislauf-Symptomen sollten für weitere 24 Stunden nach Symptomfreiheit beobachtet werden.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

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Verlauf

• Bei leichten Fällen zu beobachten:
  • vermindertes Bewusstsein
  • Sinustachykardie
  • leichte anticholinerge Symptome (trockene/heiße Haut, leicht erweiterte Pupillen).
• Schwere Fälle sind gekennzeichnet durch:
  • Koma (bei TCA-Vergiftung rasch eintretend und in der Regel zwischen 24 und 48 Stunden andauernd)
  • Hypotonie und Atemdepression
  • erhöhte Reizbarkeit des ZNS mit Krampfanfällen und Herzrhythmusstörungen.
• Patient*innen in der Rekonvaleszenzphase nach einer Vergiftung sind oft psychomotorisch unruhig und haben visuelle und/oder akustische Halluzinationen.

Komplikationen

• Krämpfe
• Hypotonie
• Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand
• Tiefes Koma mit Atemdepression, Hypoxie und metabolischer Azidose
• Myokarditis in seltenen Fällen⁹

Prognose

• Häufig klinisch schwere Verläufe
• Die meisten Todesfälle ereignen sich in den ersten Stunden mit Bradyarrhythmien, Koma und Schock.
• Todesfälle kommen selten später als 24 Stunden nach der Einnahme vor.
• Alle Typen einer Arrhythmie sind möglich, Bradykardie und ein breiter QRS-Komplex haben die ungünstigste Prognose.