Vergiftung durch Benzodiazepine

Zusammenfassung

  • Definition:Einnahme von Benzodiazepinen in toxischer Dosis, evtl. kombinierte Vergiftung mit anderen Substanzen.
  • Häufigkeit:Ist eine häufige Vergiftung.
  • Symptome:Schnell auftretende Symptome sind Ataxie, Dysarthrie, Schwindel, Übelkeit, Muskelschwäche, Somnolenz bis Koma, Atemdepression, z. T. Miosis.
  • Therapie:Bei der Behandlung steht die symptomatische Therapie im Vordergrund, insbesondere ist auf Erhaltung der Atem- und Kreislauffunktionen zu achten. Die Indikation zur stationären Einweisung sollte großzügig gestellt werden. Zur Aufhebung der zentraldämpfenden Wirkungen von Benzodiazepinen und ähnlich wirkenden Substanzen steht der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung. Die Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten Stunde kann bei wachen Patient*innen mit intakten Schutzreflexen sinnvoll sein.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Einnahme von Benzodiazepinen in toxischer Dosis, evtl. kombinierte Vergiftung mit anderen Substanzen
  • Die Überdosis kann in suizidaler Absicht, bei Missbrauch oder durch einen Medikationsfehler eingenommen worden sein.1
  • Siehe gesonderten Artikel zu Vergiftungen mit Benzodiazepinagonisten.

Häufigkeit

  • Vergiftungen mit Benzodiazepinen und benzodiazepinähnlichen Substanzen (Z-Substanzen) kommen häufig vor.
  • Die Letalität bei reiner Benzodiazepinvergiftung ist niedrig.1
  • Vergiftungen mit Benzodiazepinen entstehen häufig in Kombination mit anderen Arzneimitteln, Betäubungsmitteln oder Alkohol; in diesen Fällen ist die Letalität höher.1

Ätiologie und Pathogenese1

  • Benzodiazepine werden häufig verschrieben.
    • Überdosierungen können die Folge einer absichtlichen Einnahme in suizidaler Absicht, eines Missbrauchs oder einer versehentlichen falschen Dosierung sein.

Pathophysiologie

  • Benzodiazepine stimulieren GABA-Rezeptoren.
    • GABA (Gamma-Aminobuttersäure) ist ein hemmender Neurotransmitter.
    • Die Bindung von Benzodiazepinen an den GABA-Rezeptor potenziert die hemmenden Wirkungen von GABA.
    • Klinische Effekte sind u. a. Schlafanstoß, Beruhigung, Anxiolyse, antikonvulsive Wirkung, generelle ZNS-Dämpfung.
    • selten paradoxe Reaktion mit starker Agitiertheit bei Betroffenen mit psychiatrischen Vorerkrankungen, Kindern und Hochbetagten 
  • Benzodiazepine sind eine heterogene Gruppe, manche werden im Körper erst in aktive Metaboliten umgewandelt.
  • Benzodiazepine verstärken die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol, Opiaten und anderen Psychopharmaka.

Pharmakokinetik

  • Benzodiazepine werden gastrointestinal leicht resorbiert, und die Zeit, die bis zum Eintreten der Wirkung vergeht, wird in erster Linie davon bestimmt, wie schnell das Medikament vom Darm resorbiert werden kann.
    • Diazepam erreicht seine maximale Plasmakonzentration nach 1 Stunde und hat eine Halbwertszeit von 24–48 Stunden.
    • Lorazepam hat seinen Plasmapeak nach 2–3 Stunden, bei einer Halbwertszeit von 12–16 Stunden.
  • Benzodiazpine sind zu 70 % proteingebunden.
    • Die ungebundene Fraktion passiert die Blut-Hirn-Schranke und wirkt auf Benzodiazepin-Rezeptoren im ZNS.

Toxizität

  • Die Hauptauswirkung einer Benzodiazepinüberdosierung ist eine ausgeprägte Sedierung.
    • Größere Dosen können zu Koma, Atemdepression oder in seltenen Fällen auch zum Tod führen, besonders bei Mischintoxikationen mit Alkohol oder Opioiden.

Prädisponierende Faktoren1

  • Depression
  • Suizidalität
  • Benzodiazepinmissbrauch
  • Alkoholmissbrauch
  • Opioidmissbrauch (oft zusätzlicher Missbrauch von Benzodiazepinen, erhöhtes Risiko für eine Überdosis mit beiden Substanzklassen)
  • Polypharmazie
  • Alter (häufig eingeschränkte Medikamentenclearance, Polypharmazie: erhöhte Gefahr der Toxizität)
  • Schwere Lebererkrankung: geringer Benzodiazepindosen bereits toxisch

ICD-10

  • T36–T50 Vergiftungen durch Arzneimittel, Drogen und biologisch aktive Substanzen
    • T42.4 N05 B A Vergiftung durch Anxiolytika – Benzodiazepinderivate (angegeben mit ATC-Code für anxiolytische Benzodiazepinderivate)
      • T42.4 N05 B A 01 Vergiftung durch Diazepam
      • T42.4 N05 B A 04 Vergiftung durch Oxazepam
      • T42.4 N05 B A 12 Vergiftung durch Alprazolam
    • T42.4 N05 C D Vergiftung durch Sedativa und Hypnotika – Benzodiazepinderivate (angegeben mit ATC-Code für hypnotische und sedierende Benzodiazepinderivate)
      • T42.4 N05 C D 02 Vergiftung durch Nitrazepam
      • T42.4 N05 C D 03 Vergiftung durch Flunitrazepam
      • T42.4 N05 C D 08 Vergiftung durch Midazolam

Diagnostik

Diagnostische Kriterien1

  • ZNS-Depression/Vigilanzsstörung, in der Regel ohne Beeinträchtigung der Vitalparameter und ohne fokale Zeichen
  • Fremdanamnestische Hinweise auf Benzodiazepinüberdosierung oder andere Hinweise z. B. eine Verschreibung, ein Abschiedsbrief

Differenzialdiagnosen

Anamnese1

  • Ggf. Fremdanamnese
    • Zeitpunkt der Einnahme und eingenommene Menge
    • Welcher Wirkstoff wurde eingenommen? (Medikamentenpackung und Blister aufheben)
    • zusätzlich eingenommene Substanzen (Alkohol) und Medikamente
    • Wurden die Tabletten in suizidaler Absicht eingenommen?
    • bekannte Anwendung oder Missbrauch von Benzodiazepinen
  • Vorliegen von Risikofaktoren
    • bekannte Depression
    • Vorgeschichte mit Alkohol-, Drogen- und Medikamentenmissbrauch oder Polytoxikomanie
    • bekannte Benzodiazepineinnahme
    • bekannte Einnahmeprobleme/Dosierungsfehler
    • Begleiterkrankungen (Überdosen mit zunehmendem Alter und gestörter Leberfunktion häufiger)
    • Suizidalität in der Vorgeschichte
    • Einnahme unbekannter Substanzen in der Vorgeschichte
  • Veränderter Geisteszustand
    • Vigilanzstörung
    • Aufmerksamkeits- oder Gedächtnisstörung
    • unangemessenes Verhalten
    • gestörtes Urteilsvermögen
    • Stimmungslabilität
    • nach Einnahme großer Dosen: Koma und Atemdepression (besonders bei Mischintoxikation)
    • selten paradoxe Reaktion mit starker Agitiertheit bei Betroffenen mit psychiatrischen Vorerkrankungen, Kindern und Hochbetagten
    • Es kann auch zu Ataxie, Dysarthrie, Schwindel, Nystagmus, Mydriasis, Muskelhypotonie und Blutdruckabfall kommen.

Klinische Untersuchung1

  • Verwaschene Sprache, gestörte Koordination, instabiler Gang
  • Aufmerksamkeits- und/oder Gedächtnisstörung
  • Pupillenreaktion (Mydriasis)
  • Beurteilung der Vigilanz
  • Abgeschwächte Reflexe (selten auch Hyperreflexie bei paradoxer Übererregung)

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis1

  • Blutdruck
  • SaO2
  • Atemfrequenz
  • Puls
  • Quantitative Benzodiazepinbestimmungen in Blut oder Urin sagen nichts über das Ausmaß und die Wirkung einer Überdosis aus (z. B. durch Toleranzeffekte bei Gewöhnung).

Indikationen zur Klinikeinweisung

  • Einweisung ins Krankenhaus bei Verdacht auf Überdosierung
  • Die Indikation ist auch hinsichtlich der Differenzialdiagnosen der Vigilanzminderung eher großzügig zu stellen.

Therapie

Therapieziele

  • Überwachung und Sicherstellung der Vitalfunktionen
  • Symptomatische Behandlung und Verringerung der toxischen Wirkung des Benzodiazepins
  • Verhinderung eines schweren Verlaufs

Allgemeines zur Therapie

  • Zuerst allgemeine Erste-Hilfe-Maßnahmen, dann spezifische Behandlung
    • Atemwege freihalten, Sauerstoffgabe, Kreislaufunterstützung, ggf. Beatmung.1
  • Im Normalfall ist bei Monointoxikation keine Dekontamination nötig.
  • Leichte bis mittelschwere Vergiftungen können bei hohen Dosen, insbesondere bei langwirksamen Benzodiazepinen durch Gabe von Aktivkohle behandelt werden.2
    • innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme bei wachen Patient*innen mit intakten Schutzreflexen
  • Bei schweren Vergiftungen ist die Verabreichung eines Gegenmittels (Flumazenil) indiziert, evtl. auch andere Antidote bei Mischintoxikationen.
    • bei Patient*innen mit reiner Benzodiazepinintixikation und schwerer Atemdepression1
  • Komplikationen vermeiden.
    • Die Induktion von Erbrechen ist bei vigilanzgeminderten Betroffenen kontraindiziert.
    • Die Gabe von Aktivkohle ist bei vigilanzgeminderten Betroffenen oder solchen mit vermindertem Schluckreflex kontraindiziert.2
  • Einweisung zur Überwachung frühzeitig erwägen.

Empfehlungen für Patient*innen

  • Rettungsdienst kontaktieren.

Medikamentöse Therapie

Aktivkohle

  • Die orale Gabe von Aktivkohle ist zur Resorptionshemmung von Benzodiazepinen möglich und umso erfolgversprechender, je früher (möglichst innerhalb von 60 min) diese erfolgt.
    • Sollte bei Vigilanzminderung jedoch nicht angewendet werden.3
    • Die initiale Dosis ist 50 g.2
    • Cave: Aspirationsgefahr bei zunehmender Bewusstseinstrübung!

Flumazenil

  • Spezifischer Antagonist für die Benzodiazepin-Bindungsstelle im GABA-Rezeptorkomplex und Antidot bei Benzodiazepin-Intoxikationen1
  • Einsatz auch bei paradoxer Reaktion
  • Einsatz ist bei Vergiftungen mit Atemhemmung und/oder Somnolenz zur Vermeidung einer Intubation gerechtfertigt.1
  • Vorsichtsmaßnahmen
    • Sollte nicht bei Betroffenen mit niedriger Krampfschwelle verabreicht werden.4
      • Die Krampfschwelle kann auch bei Mischintoxikation mit trizyklischen Antidepressiva herabgesetzt sein.1
    • Kann bei Benzodiazepinabhängigkeit Entzugssymptome auslösen.1
  • Kontraindikationen
    • Bei Vorliegen einer akuten Kopfverletzung sollte kein Flumazenil verabreicht werden.5
    • keine Verwendung bei V. a. Mischintoxikation mit unbekannten Substanzen1
    • keine Verwendung als diagnostischer Test1
    • verbreiteter QRS-Komplex im EKG1
  • Überwachung
    • Flumazenil hat eine Halbwertszeit von 50–60 min, also kürzer als die meisten Benzodiazepine.1
    • Gefahr der Resedierung
  • Dosierung
    • initial 0,2 mg intravenös, 0,1 mg jede Minute, bis der gewünschte Bewusstseinsgrad erreicht ist, maximal 1 mg.

Weitere Behandlungsmethoden

  • Überwachung von Bewusstsein, Blutdruck und Atmung bis zum vollständigen Erwachen
  • Supportive Therapie; Sauerstoff, ggf. Beatmung, Volumengabe

Prävention

  • Reduzierte Verschreibung von Benzodiazepinen6
    • Verschreibung in kleinen Packungsgrößen, nur für einen begrenzten Zeitraum1

Komplikationen und Prognose

Komplikationen

  • Atemstillstand1
  • Koma1
  • Liegetrauma (Dekubitus)
  • Aspiration

Prognose

  • Die Letalität bei alleiniger Benzodiazepinvergiftung ist niedrig.
    • Bei adäquater Behandlung ist die Prognose gut.
  • Bei Mischintoxikationen mit anderen Medikamenten, Drogen oder Alkohol ist die Letalität wesentlich höher.
  • Eine zugrunde liegende psychiatrische Erkrankung sollte adäquat behandelt und dabei die soziale Situation Betroffener berücksichtigt werden.1
    • Die Therapie bei Benzodiazepinabhängigkeit ist oft schwierig.

Quellen

Literatur

  1. BMJ BestPractice. Benzodiazepine overdose. Stand Juli 2022 (Letzter Zugriff am 03.08.2022). bestpractice.bmj.com
  2. Zellner T, Prasa D, Färber E, Hoffmann-Walbeck P, Genser D, Eyer F. The use of activated charcoal to treat intoxications. Dtsch Arztebl Int 2019; 116:311–7. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0311 DOI
  3. Self-harm in over 8s: short-term management and prevention of recurrence. Clinical guideline Published: 28 July 2004 www.nice.org.uk
  4. Greene SL, Dargan PI, Jones AL. Acute poisoning: understanding 90% of cases in a nutshell. Postgrad Med J. 2005 Apr;81(954):204-16. doi: 10.1136/pgmj.2004.024794. PMID: 15811881; PMCID: PMC1743253. www.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Weinbroum AA, Flaishon R, Sorkine P, Szold O, Rudick V. A risk-benefit assessment of flumazenil in the management of benzodiazepine overdose. Drug Safety 1997; 17: 181 - 96. PubMed
  6. Parr JM, Kavanagh DJ, Cahill L, et al. Effectiveness of current treatment approaches for benzodiazepine discontinuation: a meta-analysis. Addiction 2009; 104:13. PubMed

Autor*innen

  • Marlies Karsch-Völk, Dr. med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, München

 

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