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Allgemeine Informationen

Definition

• Die Definition der idiopathischen Lungenfibrose (übliche Abkürzung IPF = Idiopathic Pulmonary Fibrosis) umfasst folgende Kriterien:¹
  • spezifische Form einer chronischen, progredienten, nicht reversiblen, fibrosierenden interstitiellen Pneumonie unbekannter Ursache
  • tritt überwiegend bei älteren Patient*innen auf
  • Begrenzung auf die Lungen
  • radiologisches und/oder histologisches Muster einer UIP (Usual Interstitial Pneumonia)
• Andere Formen einer interstitiellen Pneumonie müssen ausgeschlossen sein.

Häufigkeit

• Seltene Erkrankung
  • aber häufigste Form der idiopathischen interstitiellen Pneumonien
• In Europa jährliche Inzidenz 3–9/100.000 mit zunehmender Tendenz
• Prävalenz zwischen 30 und 60/100.000 
  • Zunahme der Prävalenz mit dem Alter
  • Prävalenz bei über 70-Jährigen bis zu 10-fach höher²
  • höchste Prävalenz bei den über 75-Jährigen³
• Manifestation überwiegend jenseits des 50. Lebensjahrs
• Verteilung Männer zu Frauen > 2:1
• Mehrzahl der Patient*innen mit Raucheranamnese

 Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Die Ätiologie der IPF ist definitionsgemäß unbekannt.
• Familiäre Häufung bei bis zu 11 % der Krankheitsfälle
  • Die familiäre Lungenfibrose ist definiert als Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung bei 2 oder mehr Mitgliedern derselben Familie.
  • Erbgang vermutlich autosomal-dominant mit reduzierter Penetranz⁴
  • Manifestation der familiären IPF in jüngerem Alter als die sporadische Form

Pathogenese 

• Das Verständnis der Pathogenese der IPF hat sich in den vergangenen Jahren geändert: Statt von einer chronisch-inflammatorischen geht man nun eher von einer chronisch-fibrosierenden Erkrankung mit komplexen Mechanismen aus.
• Aktuell werden folgende pathogenetische Mechanismen angenommen:
  • Ausgangspunkt ist ein vermehrter Untergang von Alveolarepithelzellen.
  • anschließend fehlgeleitete Wundheilung mit überschießender, anhaltender Proliferation von Bindegewebe und Narbenbildung
  • Als finaler Schritt des fehlgeleiteten Wundheilungsprozesses entstehen mit Bronchialepithel ausgekleidete Honigwabenzysten.
• Die Veränderungen führen zu progredienter Atemnot und Verschlechterung der Lungenfunktion.⁵
• Dabei können 4 Verlaufsformen unterschieden werden:
  1. rasch progredient
  2. mit akuten Exazerbationen
  3. mäßig progredient 
  4. langsam progredient
• Krankheitsmanifestation und Verlauf werden wahrscheinlich auch bei sporadischen Fällen erheblich durch die genetische Veranlagung beeinflusst.

Prädisponierende Faktoren

• Rauchen ist der einzige zweifelsfrei nachgewiesene exogene Risikofaktor.
• Weitere mögliche Risikofaktoren sind:
  • chronische virale Infektionen (z. B. Hepatitis, EBV)
  • Exposition gegenüber Metallstäuben
  • gastroösophagealer Reflux
• Genetische Polymorphismen und Mutationen werden mit IPF in Zusammenhang gebracht.

ICD-10

• J84.1 Idiopathische Lungenfibrose

Diagnostik

• Bis zur Diagnosestellung einer Lungenfibrose vergehen nach den ersten Symptomen im Mittel etwa 2 Jahre.

 Diagnostische Kriterien

• Zur Diagnosestellung werden die Kriterien 1 und 2 oder 1 und 3 vorausgesetzt:
  1. Ausschluss einer interstitiellen Lungenerkrankung bekannter Ursache (z. B. durch Kollagenosen/andere Systemerkrankungen, Exposition gegenüber inhalativen Noxen, Medikamenten, etc.)
  2. Vorhandensein eines UIP-Musters (UIP = Usual Interstitial Pneumonia) im HRCT (High Resolution CT)
  3. spezifische Kombinationen von HRCT und Histologie
• Die Diagnosestellung der IPF sollte im Rahmen einer multidisziplinären Diskussion (MDD) erfolgen unter Beteiligung von Pneumolog*in, Radiolog*in sowie evtl. Patholog*in und Rheumatolog*in.

Differenzialdiagnosen

• Die IPF sollte auch wegen der Unterschiede in Therapie und Prognose gegen Differenzialdiagnosen abgegrenzt werden.
  • Krankheiten mit histologischem und/oder radiologischem UIP-Muster
    • kollagenoseassoziierte Lungenfibrose (inkl. rheumatoide Arthritis)
    • Pneumokoniosen, vor allem asbestinduzierte Lungenfibrose
    • medikamenten- oder strahleninduzierte Lungenfibrose
    • chronische Verlaufsform (Grad III) der exogen-allergischen Alveolitis
  • seltene Ursachen
    • Lungenfibrose bei Dyskeratosis congenita
    • Lungenfibrose bei Hermansky-Pudlak-Syndrom

Anamnese

• Symptome
  • Atemnot
    • Bei Belastung/in Ruhe?
    • Seit wann?
    • Schleichender Beginn?
    • Langsame/rasche Progredienz?
  • trockener Reizhusten
    • Verstärkung unter Belastung?
  • Häufige Atemwegsinfekte? 
  • Allgemeinsymptome: Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Gewichtsverlust?
  • Ein- und Durchschlafstörungen, Tagesmüdigkeit?
    • Schlafstörungen und schlafbezogene Atmungsstörungen sind sehr häufig bei IPF-Patient*innen.
• Medikamente (zu medikamentösen Auslösern von respiratorischen Erkrankungen siehe auch pneumotox.com)
• Rauchen?
  • 60–70 % der betroffenen Patient*innen mit Raucheranamnese
  • Manifestation der Erkrankung häufig auch längere Zeit nach Beendigung eines Zigarettenkonsums
• Sonstige häusliche oder berufliche Exposition gegenüber inhalativen Noxen?
• Kollagenose/sonstige Autoimmunerkrankung?
• Allergien?
• Familienanamnese positiv für IPF?

Klinische Untersuchung

• Inspektion^2,6
  • Trommelschlegelfinger (ca. 20 %)
  • Uhrglasnägel (ca. 50–70 %)
  • in fortgeschrittenen Fällen: Ruhedyspnoe, Zyanose, Zeichen der Rechtsherzbelastung
    

    Trommelschlegelfinger
• Auskultation
  • inspiratorisches Knisterrasseln = Sklerosiphonie vor allem basal und basolateral (≥ 90 %)²
  • bereits früh im Verlauf der Erkrankung auskultierbar

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Labor

• Keine spezifische Labordiagnostik
• Zum Ausschluss/Nachweis einer Kollagenose kann ein Screening durchgeführt werden:¹
  • BSG, CRP, ANA, Rheumafaktor, Anti-CCP, ANCA
    • (ANA und Rheumafaktor können bei IPF schwach positiv sein.)
• Evtl. NT-proBNP bei V. a. pulmonale Hypertonie/Rechtsherzinsuffizienz

Röntgen-Thorax

• Interstitielle Zeichnungsvermehrung
  • differenzierte Beurteilung durch Rö-Thorax aber nicht möglich
• Rö-Thorax kann insbesondere in den Anfangsstadien unauffällig sein.

Erfassung von Komorbiditäten

• Komorbiditäten sollten bei IPF-Patient*innen erfasst werden wegen Auswirkungen auf:^,
  • Symptomatik
  • Lebensqualität
  • Verlauf
  • Prognose
• Zu den häufigsten bzw. relevantesten Komorbiditäten gehören:
  • pulmonale Hypertonie
  • COPD/Lungenemphysem
  • Bronchialkarzinom
  • gastrointestinale Refluxkrankheit (GERD)
  • KHK
• Weitere häufige Komorbiditäten sind:
  • Diabetes
  • (obstruktive) Schlafapnoe 
  • arterielle Hypertonie und andere kardiovaskuläre Erkrankungen
  • Depressionen
• Die Überlebenszeit ist um über die Hälfte reduziert bei mehr als vier Komorbiditäten.

Diagnostik bei Spezialist*innen

Hochauflösendes Thorax-CT (HRCT)

• HRCT ist das entscheidende Bildgebungsverfahren.
• Bei allen Patient*innen mit Verdacht auf IPF soll ein volumetrisches CT in High-Resolution-Technik ohne Röntgenkontrastmittel durchgeführt werden.
• Nachweis des Befundmusters einer UIP (Usual Interstitial Pneumonia) ist ein diagnostisches Kriterium für eine IPF.
  • Ein UIP-Muster kann aber auch bei anderen interstitiellen Erkrankungen vorliegen und ist somit nicht pathognomonisch für IPF.
• Kriterien des UIP-Musters²
  • retikuläre Verdichtungen vor allem subpleural und basal
  • Traktionsbronchiektasien
  • Honigwabenmuster
    • zystisch erscheinende, luftgefüllte Areale, typischer Durchmesser 3–10 mm (bis zu 25 mm)
• Die Kriterien des UIP-Musters können in unterschiedlichem Ausmaß erfüllt sein, die radiologische Befundung soll unter Verwendung der HRCT-Diagnosekategorien erfolgen:^,
  1. definitive UIP
  2. wahrscheinliche UIP
  3. unbestimmt
  4. alternative Diagnose.
• Bei sicherem UIP-Muster in der HRCT sollte zur Vermeidung von Komplikationen auf eine Lungenbiopsie verzichtet werden.¹

Lungenbiopsie

• Bei Patient*innen ohne sicheres UIP-Muster im HRCT kann ergänzend eine Lungenbiopsie durchgeführt werden.
• Die transbronchiale Kryobiopsie hat mittlerweile die chirurgische Lungenbiopsie weitgehend abgelöst.
• Die Risiken der Biopsie können den Nutzen insbesondere bei schweren Lungenfunktionsstörungen oder Komorbiditäten überwiegen.

Bronchoalveoläre Lavage (BAL)

• Bei Patient*innen ohne eindeutiges UIP-Muster im HRCT wird eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) empfohlen.¹
• Die BAL hilft u. a. in der Abgrenzung gegen eine exogen-allergische Alveolitis mit Lymphozytose in der BAL.²

Lungenfunktionsprüfung

• Nachweis und Quantifizierung einer restriktiven Ventilationsstörung und Gasaustauschstörung durch Spirometrie, Bodyplethysmografie und Bestimmung der Diffusionskapazität
• Eine normale oder nur gering veränderte Lungenfunktionsprüfung schließt eine IPF im Frühstadium aber nicht aus.²

6-Minuten-Gehtest

• Beurteilung der Leistungsfähigkeit
• Prognostische Bedeutung
• Ggf. Indikationsstellung zur O₂-Therapie

Echokardiografie

• Bei V. a. pulmonale Hypertonie/Rechtsherzinsuffizienz

Polysomnografie

• Schlafstörungen und schlafbezogene Atmungsstörungen treten sehr häufig bei IPF-Patient*innen auf. Eine Schlafdiagnostik kann daher in das diagnostische Management einbezogen werden. 

Labor

• Serologisches Screening bei allen Patient*innen mit neu identifizierter interstitieller Lungenerkrankung, auch wenn keine anderen Zeichen oder Symptome einer Kollagenose/Systemerkrankung vorliegen:
  • BSG/CRP
  • Rheumafaktor
  • ACCP (Antikörper gegen zyklisch-zitrullinierte Peptide)
  • ANA
  • ANCA
• Weitere serologische Diagnostik von Fall zu Fall (z. B. hinsichtlich Myositis, Sjögren-Syndrom,  Sklerodermie)

Genetische Untersuchung

• Gentests im Rahmen der normalen klinischen Diagnostik sind derzeit nicht empfohlen.

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung Überweisung an eine pneumologische Praxis

Therapie

Therapieziele

• Krankheitsaktivität dämpfen
• Überleben verlängern

Allgemeines zur Therapie

• Bestandteile der Therapie sind:
  1. nichtmedikamentöse Maßnahmen^,
     • Rauchstopp
     • Gewichtskontrolle
     • körperliche Aktivität
     • Infektionsprävention (Impfung gegen Influenza und Pneumokokken)
     • O2-Langzeittherapie bei einem p_aO₂ < 55 mm Hg (p_aO₂ < 60 mmHg bei pulmonaler Hypertonie oder Cor pulmonale)
     • nichtinvasive Beatmung
     • pneumologische Rehabilitation
  2. medikamentöse antifibrotische Therapie
     • Pirfenidon und Nintedanib verlangsamen die Fibrosierung und verlängern das mittlere Überleben.
     • Die Indikation zur antifibrotischen Therapie sollte idealerweise durch ein multidisziplinäres Team (ILD-Board) gestellt werden.
  3. Lungentransplantation als einzige kurative Behandlungsoption⁴

Medikamentöse Therapie

• Vor der Zulassung der Antifibrotika wurden unterschiedliche Therapieansätze verfolgt (u. a. Immunsuppressiva, Endothelinantagonisten, Phosphodiesterasehemmer, Acetylcystein).^7-11
  • Diese werden mittlerweile nicht mehr empfohlen. 
• Die medikamentöse Therapie beruht zurzeit auf zwei antifibrotisch wirksamen Substanzen, Pirfenidon und Nintedanib.
• Pirfenidon
  • Wirkung durch Regulation profibrotischer und proinflammatorischer Zytokinkaskaden
  • Verlangsamung des Krankheitsprozesses in klinischen Studien^12-13
  • Eine gepoolte Analyse von drei Studien zeigte eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität in der Pirfenidon-Gruppe versus Placebo.¹⁴
  • Nebenwirkungen meist gut kontrollierbar und reversibel
    • gastrointestinal: Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Gewichtsverlust, Leberwertanstieg, selten schwere Leberschäden
    • dermatologisch: Ausschlag, Phototoxizität
  • Vor Behandlungsbeginn müssen Transaminasen und Bilirubinspiegel gemessen und in den ersten 6 Monaten einmal monatlich korrigiert werden. Dosisanpassung bei erheblichem Transaminasenanstieg oder Absetzen der Behandlung.
• Nintedanib
  • intrazellulärer Tyrosinkinaseinhibitor
  • Wirkung durch Hemmung der Signaltransduktion verschiedener Wachstumsfaktoren (Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF], Fibroblast Growth Factor [FGF], Platelet Derived Growth Factor [PDGF])
  • Verlangsamt im Vergleich zu Placebo den Erkrankungsprozess und verlängert den Zeitraum bis zur ersten Exazerbation.^15-16
  • Nebenwirkungen meist mild bis moderat und gut kontrollierbar: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Anstieg der Leberwerte
  • Vorsicht bei Patient*innen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko!
• Bei symptomatischen Patient*innen wird eine antifibrotische Behandlung ab dem Zeitpunkt der Diagnose empfohlen.
• Bei guter Verträglichkeit sollte die antifibrotische Therapie zeitlich unbegrenzt, ggf. bis zur Lungentransplantation verabreicht werden.
• Ein Wechsel zwischen den beiden antifibrotischen Medikamenten ist bei nichtkontrollierbaren Nebenwirkungen und/oder fehlender Wirksamkeit möglich.
• Eine kombinierte Nintedanib-Pirfenidon-Therapie wird gegenwärtig nicht empfohlen.
• Folgende Medikamente werden nicht zur Behandlung der IPF empfohlen:
  • „Triple Therapie“ (Prednisolon, Azathioprin, Acetylcystein)
  • Acetylcystein-Monotherapie
  • Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten
  • Imatinib
  • Ambrisentan
  • duale Endothelinrezeptor-Antagonisten-1 (Bosentan, Macitentan)
  • Phosphodiesterase-5-Inhibitor Sildenafil
  • antazide Therapie als IPF-Therapie ohne Hinweis auf Reflux

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Akute Exazerbationen der IPF
  • definiert als akute, signifikante respiratorische Verschlechterung typischerweise innerhalb eines Monats
  • kaum Therapiemöglichkeiten, sehr ungünstige Prognose (Letalität > 50 %)
• Lungenemphysem
• Pneumothorax
  • kumulative Inzidenz von 8,5 %, 12,5 % bzw. 17,7 % nach 1, 2 und 3 Jahren
• Pulmonale Hypertonie
  • bei bis zu 1/3 der Patient*innen schwere pulmonale Hypertonie 
• Lungenkarzinom
• Inzidenz 5–48 %, Risiko für Lungenkarzinom steigt nach Diagnose mit zunehmender Krankheitsdauer an.
• Pneumonie
• Komplikationen im Rahmen einer Lungenbiopsie (u. a. Blutung, Pneumothorax)

Verlauf und Prognose

• Der klinische Verlauf ist variabel und nicht sicher vorhersagbar.
• Mehrere mögliche Spontanverläufe:
  • stabiler Verlauf
  • langsame, gleichmäßige Progression (Mehrheit der Patient*innen)
  • rasche Progression
  • unvorhersehbare akute Verschlechterung durch Komplikation wie Pneumonie oder aus unbekanntem Grund.
• Unterschiedliche Verläufe möglicherweise bedingt durch komplexes Zusammenspiel von Geschlecht, Alter, genetischen und Umweltfaktoren
• Progression kann durch Bestimmung des Lungenvolumens (FVC, forcierte exspiratorische Vitalkapazität) eingeschätzt werden.²
  • stabile Patient*innen mit Schwankungen < 5 %
  • Abfall der FVC um 5–10 % in 6–12 Monaten deutet auf prognostisch relevante Progression hin.
  • Abfall der FVC > 10 % in 6 Monaten ist mit stark erhöhter Mortalität verbunden.
• Pneumologische Rehabilitation verbessert körperliche Belastbarkeit, Lebensqualität und Symptome.¹⁷
• Insgesamt schlechte Prognose, mittleres Überleben nach Diagnosestellung: 3–5 Jahre^4,18
  
  • 5-Jahre-Überlebensrate: 20–40 %
  • Die IPF ist die Lungenfibrose mit der schlechtesten Prognose.
• Häufigkeit von Exazerbationen ca. 5–15 % pro Jahr mit hoher Mortalität²
  • mittlere Lebenserwartung 3–4 Monate nach akuter Exazerbation
• Komorbiditäten mit ungünstigem Einfluss auf die Prognose, die Anzahl der Komorbiditäten korreliert mit der Prognose.
  • Konsequente Behandlung von Komorbiditäten führt möglicherweise zu einer Verbesserung der Prognose.
• Familiäre Formen der IPF weisen häufig eine langsamere Progredienz auf.

Verlaufskontrolle

• Regelmäßige Verlaufskontrollen üblicherweise in 3- bis 4-monatigen Intervallen
• Wichtige Parameter für die Verlaufsbeurteilung sind:
  • Lebensqualität
  • Belastbarkeit (6-Minuten-Gehtest)
  • Lungenfunktion (Spirometrie/Bodyplathysmografie)
  • Diffusionskapazität
  • Bildgebung (HRCT)
• Eine periodische Vorstellung bei niedergelassenen Pneumolog*innen sowie einem Zentrum für interstitielle Lungenerkrankungen ist sinnvoll.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Lungenfibrose
• Warum sollten Sie das Rauchen aufgeben, und wie gelingt es?

Illustrationen