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Allgemeine Informationen

Definition

• Bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) handelt es sich um eine chronisch fibrosierende Entzündung in den mittelgroßen und großen intra- und extrahepatischen Gallengängen mit nachfolgender Destruktion.
• Im Verlauf kommt es zu unregelmäßigen Stenosierungen sowie prästenotischen Erweiterungen.
• Durch die Unregelmäßigkeiten kommt es im Verlauf zur Cholestase und zu vermehrten bakteriellen Entzündungen.
• Wichtige Komplikationen sind: sekundär-biliäre Leberzirrhose, portale Hypertension und Entwicklung eines cholangiozellulären Karzinoms.¹
• Bei Vorliegen einer PSC beträgt die Prävalenz chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen 60–80 %.
• Bei Colitis ulcerosa liegt die Häufigkeit für PSC bei 2,4–7,5 %, bei M. Crohn bei 1,2–3,4 % der Patient*innen.

Häufigkeit

• Die Häufigkeit liegt bei 4–16/100.000.
• Beginn meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr
• Männer sind 2- bis 3-mal häufiger betroffen als Frauen.

Ätiologie und Pathogenese

• Die Ursache der Erkrankung ist nicht bekannt.
• Es handelt sich um eine chronische, progressive Erkrankung.^2-3
• Es gibt Hinweise darauf, dass es sich bei der PSC um eine autoimmun vermittelte Erkrankung handelt: Autoantikörper sind häufig nachweisbar, weitere Autoimmunkrankheiten (z. B. Autoimmunhepatitis und Sjögren-Syndrom) treten vermehrt zusammen mit PSC auf, Assoziation mit HLA-B8 und HLA-B3.⁴
  • Da die Erkrankung nicht auf immunsuppressive Behandlung anspricht, ist sie keine klassische Autoimmunkrankheit.
• Genetische Faktoren
  • Die Verbindung mit bestimmten HLA-Haplotypen und das erhöhte Vorkommen unter Verwandten 1. Grades deuten darauf hin, dass genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen.⁵
• Die kontinuierliche Destruktion der Gallenwege führt im Verlauf zu schwerer Lebererkrankung und portaler Hypertension.

Disponierende Faktoren

• Männliches Geschlecht
• Familiäre Disposition
• Bei 50–80 % besteht eine Assoziation zu entzündlichen Darmerkrankungen.
  • Colitis ulcerosa: am häufigsten; bei 2–7,5 % aller Patient*innen mit Colitis ulcerosa liegt auch eine PSC vor.⁶
  • Morbus Crohn: ca. 1–3 % der Patient*innen mit M. Crohn leiden ebenfalls an einer PSC.

ICD-10

• K83 Sonstige Krankheiten der Gallenwege
  • K83.0 Cholangitis

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose einer PSC wird bei Patient*innen gestellt, die in einer cholangiografischen Darstellung typische Veränderungen der Gallengänge mit Strikturen und Dilatation aufweisen, bei gleichzeitigem Ausschluss anderer Ursachen.
• Bei Vorliegen klassischer Befunde einer PSC ist eine histologische Untersuchung zur Sicherung der Diagnose nicht erforderlich.
• Klinisch
  • in der Frühphase häufig asymptomatisch 
  • später Juckreiz, Müdigkeit, Ikterus, Splenomegalie
  • Colitis ulcerosa als Hinweis auf ein mögliches Vorliegen einer PSC
• Laborchemisch
  • erhöhte Cholestaseparameter: vor allem AP, Gamma-GT
  • p-ANCA können erhöht sein.
• MRCP/ERCP
  • perlschnurartige (abwechselnd verengte und erweiterte Gallengangsabschnitte) Gangunregelmäßigkeiten
  • Die ERCP weist eine höhere Sensitivität auf als die MRCP, hat jedoch auch eine höhere Komplikationsrate (z. B. Pankreatitis) und ist daher nicht Methode der Wahl.^,,

Differenzialdiagnosen

• Primär biliäre Zirrhose (PBC)
• Chronische Hepatitis (z. B. autoimmun)
• Intra- oder extraheptische Cholestase
• Pruritus unterschiedlicher Genese
• IgG4-assoziierte Cholangiopathie
• Sekundäre Ursachen einer PSC
  • Verletzungen der Gallenwege bei operativen Eingriffen
  • Choledocholithiasis
  • rezidivierende Pankreatitiden
  • Pankreaskarzinom

Anamnese

• Die klinischen Symptome sind sehr variabel.
• Vor allem zu Beginn der Erkrankung fehlen häufig Symptome, und die Erkrankung wird als Zufallsbefund bei erhöhten Cholestaseparametern diagnostiziert.
• In fortgeschrittenen Stadien klagen die Patient*innen möglicherweise über Juckreiz, zunehmende Müdigkeit, unspezifische Oberbauchbeschwerden und Ikterus.^,, 
• Krankheitsverdacht besteht bei Patient*innen mit entzündlicher Darmerkrankung und erhöhten Leberwerten (vor allem AP).⁶
• Aufgrund der unspezifischen Symptomatik und des langsam progredienten Krankheitsverlaufs wird die Diagnose oft erst spät gestellt.⁴  

Klinische Untersuchung

• Der gesamte Abschnitt basiert auf dieser Referenz.
• Im frühen Stadium keine oder nur wenige Symptome
• Befunde im Verlauf durch zunehmendes Leberversagen
  • Kratzzeichen am Körper bedingt durch Juckreiz, Gewichtsverlust, Ikterus (bei 50–70 % der Betroffenen), Splenomegalie (bei ca. 25 % der Patient*innen), Aszites, Fieber

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Cholestatisches Muster
  • Erwachsene Patient*innen mit PSC weisen in der Regel eine führende Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP) auf, wobei eine normale AP eine PSC nicht ausschließt.
  • GGT, GOT und GPT können ebenfalls erhöht sein.
  • Das Serumbilirubin ist bei Erstdiagnose bei den meisten Patient*innen im Normbereich.
• Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollte IgG4 einmal bestimmt werden.
• Serum-Albumin ist im frühen Krankheitsstadium normal.
• Serologie
  • Es gibt keine spezifischen serologischen Marker für die PSC.
  • p-ANCA und ANA (erhöht bei 30–80 %)⁶
  • Häufig kann eine Reihe von Autoantikörpern nachgewiesen werden:
    • Glatte-Muskulatur-Antikörper (ASMA)
    • Anti-Cardiolipin-Antikörper
    • Thyreoperoxidase
    • Rheumafaktor.⁷
  • Antimitochondriale Antikörper (AMA), die bei primär biliärer Zirrhose (PBC) typisch sind, kommen bei PSC in der Regel nicht vor.

Diagnostik bei Spezialist*innen

• ERCP oder MRCP
  • MRCP soll bei Verdacht auf das Vorliegen einer PSC als diagnostisches Verfahren der 1. Wahl angewendet werden.
  • Nachweis von perlschnurartigen Gangunregelmäßigkeiten (multifokale Strikturen und Dilatationen in den intra- und/oder extrahepatischen Gallengängen)
  • Gallenblase und Gallengang können ebenfalls involviert sein.⁸
  • In den letzten Jahren wird MRCP bevorzugt: weniger teuer, weniger invasiv, keine Gefahr einer Pankreatitis, allerdings keine therapeutische Intervention möglich.²
  • Die ERCP sollte nicht als Routinediagnostik eingesetzt werden; bei symtpomatischen Strikturen kann sie jedoch als interventionelle Therapie genutzt werden.
• Ultraschall
  • In der Initialdiagnostik einer PSC soll ein abdomineller Ultraschall (Leber, Gallenwege, Gallenblase) durchgeführt werden.
  • kann ebenfalls in einigen Fällen auffällig veränderte Gallenwege nachweisen
  • evtl. Leberparenchymveränderungen erkennbar, intra- und extrahepatische Cholestase
  • vor allem zum Ausschluss anderer Leberpathologien wie z. B. Tumoren, Choledocholithiasis etc. 
• Leberbiopsie
  • Bei unauffälliger ERCP/MRCP und weiterhin erhöhten Leberenzymen kann eine Leberbiopsie durchgeführt werden.
    • Die Leberbiopsie zeigt allerdings nur bei ca. 30 % der Patient*innen charakteristische Auffälligkeiten.
    • Zur Detektion einer Small-Duct-PSC: Befall der kleinen Gallenwege, kann im Verlauf in eine PSC übergehen.
• Bei Diagnosestellung sollte eine Koloskopie durchgeführt werden.
  • hohe Assoziation mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
  • Bei der initialen Koloskopie sollen auch bei makroskopisch unauffälliger Kolonschleimhaut Stufenbiopsien entnommen werden.
• Karzinom-Screening
  • cholangiozelluläres Karzinom (CCC) Screening
    • Abdomensonografie mindestens 1 x/Jahr
    • CA19-9 und CEA können zur möglichen Frühdiagnostik eines cholangiozellulären Karzinoms bestimmt werden.
      • Patient*innen mit CA19-9 haben insgesamt eine schlechtere Prognose, auch wenn kein CCC diagnostiziert wird.
    • Alle 12–24 Monate kann, bei klinischer Verschlechterung, eine MRT-Untersuchung durchgeführt werden.
  • kolorektales Karzinom (KRK) Screening
  • Bei Patient*innen mit PSC und gleichzeitig vorliegender CED sollte jährlich eine Koloskopie erfolgen.

Indikationen zur Überweisung

• Die umfangreiche Diagnostik und adäquate Behandlung sollte durch Hepatolog*innen erfolgen.

Therapie

Therapieziele

• Krankheitsverlauf verzögern.
• Symptomatische Verbesserung
• Komplikationen behandeln.

Allgemeines zur Therapie

• Es gibt keine eindeutig effektive, medizinische Behandlung.⁹
• Es gibt derzeit keine Standardtherapie der PSC. Abhängig vom Erkrankungsstadium können medikamentöse und/oder endoskopische Verfahren zum Einsatz kommen.
• Unterschiedliche immunsupprimierende und entzündungshemmende Substanzen wurden untersucht, von denen jedoch keine einen konsistenten Nutzen gezeigt hat.^2-3
• Die Behandlung von symptomgebenden Strikturen kann durch ERCP mit Papillotomie und Sanierung der Gallengänge erfolgen, evtl. Einlegen eines Stents.
• Die Lebertransplantation ist die einzige kurative Therapie für Patient*innen mit fortgeschrittener Lebererkrankung.
  • Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt nach Lebertransplantation 87,4 %.

Empfehlung an den Patient*innen

• Gesunde Ernährung
• Gewichtszunahme vermeiden.
• Alkoholkonsum begrenzen.

Medikamentöse Therapie

• Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva werden momentan nicht für die Therapie der PSC empfohlen. 
• Cholestyramin kann bei ausgeprägtem cholestatischem Juckreiz in einer Dosierung von 4–16 g/d gegeben werden.
• Ursodesoxycholsäure (UDCA)
• Die Datenlage zum Nutzen von UDCA ist uneinheitlich.²
• Eine Therapie mit UDCA führt in einer mittleren Dosierung von 13–23 mg/kg KG bei einigen Patient*innen zu einer Symptomverbesserung.
• UDCA kann in einer mittleren Dosierung < 25 mg/kg KG zu einer leichten Absenkung des Risikos für die Entwicklung kolorektaler Dysplasien bei Patient*innen mit PSC und CU führen.
• Eine hochdosierte (> 28 mg/kg KG) UDCA-Therapie soll nicht gegeben werden.
• Antibiotikagabe im akuten Cholangitisschub, individuelle Anpassung an das vorliegende Keimspektrum.

Weitere Therapieoptionen 

• Evtl. endoskopische Behandlung der Strikturen: ERCP mit Ballondilatation, evtl. kurzfristige Stent-Einlage zur Entlastung¹⁰
  • Die endoskopisch-interventionelle Therapie kann eine Symptomverbesserung erreichen und sollte zur Abklärung der Dignität von biliären Stenosen eingesetzt werden.
  • Zur endoskopisch-interventionellen Therapie von Gallengangsstrikturen stehen Ballondilatation, Bougierung und die kurzzeitige Stenteinlage (< 6 Wochen) zur Verfügung, wobei es keine Evidenz gibt, die einen relevanten Vor- oder Nachteil eines dieser Verfahren belegt.
• Lebertransplantation sollte bei zunehmender Leberinsuffizienz mit reduzierter Lebenserwartung bei Patient*innen unter 65 Jahren erwogen werden.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf und Kontrollen

• Die Krankheit verläuft progredient und führt im Verlauf zu zunehmender Leberinsuffizienz. PSC ist eine wichtige Ursache für Leberinsuffizienz bei jungen Menschen.
• Die Medianzeit von der Diagnose bis zum Tod ohne Lebertransplantation beträgt 10–20 Jahre.¹¹
• Wenn gleichzeitig eine PSC und eine CED bestehen, sollen die Überwachungskoloskopien unabhängig von der Krankheitsaktivität und Ausdehnung der Kolitis ab dem Zeitpunkt der PSC-Diagnosestellung jährlich erfolgen.
• Es gibt keine Hinweise, dass eine Schwangerschaft den Verlauf der PSC negativ beeinflusst. Auch wenn die Rate frühzeitiger Entbindungen und Kaiserschnittgeburten möglicherweise leicht erhöht ist, hatte die PSC keinen negativen Einfluss auf das Neugeborene. Eine Schwangerschaft ist daher möglich, sollte aber möglichst durch einen Gastroenterologen/Hepatologen begleitet und an einem erfahrenen Zentrum betreut werden.
• Bei Patient*innen mit PSC soll alle 6–12 Monate eine Abdomensonografie (Zeichen der Leberzirrhose, Milzgröße, Gallenwegveränderungen, Leberraumforderungen, Gallenblasenpolypen) durchgeführt werden. Bei Leberzirrhose sollte diese halbjährlich erfolgen.
• Bei klinischer Verschlechterung sollte eine Überprüfung der Laborwerte (zumindest AP, GGT, GOT, GPT, Bilirubin) durchgeführt und ggf. weitere Diagnostik veranlasst werden. Bei klinisch stabilem Befund erscheint eine Kontrolle der Laborwerte alle 3–6 Monate sinnvoll.
• Eine MRT-Untersuchung kann als Verlaufskontrolle alle 12–24 Monate durchgeführt werden.

Komplikationen

• Biliäre Zirrhose und Leberinsuffizienz
• Ösophagusvarizen
• Cholangiozelluläres Karzinom 
  • Inzidenz von 1,5 %/J.
• Erhöhtes Risiko für kolorektales Karzinom und Pankreaskarzinom
• Osteoporose

Prognose

• Der chronische Endzündungsprozess in den Gallenwegen führt bei den meisten Patient*innen über eine fortschreitenden Fibrose zur Leberzirrhose und -insuffizienz und später zum Leberversagen.⁴    
• Das gleichzeitige Auftreten von entzündlichen Darmerkrankungen und PSC scheint  die Prognose zu verschlechtern.^12-13
• Eine Heilung der Grunderkrankung ist nicht möglich. Die Lebertransplantation stellt die einzige kurative Behandlungsmethode dar.
• 10-Jahres-Überleben nach Diagnosestellung ca. 65 %
• Mittlere Überlebenszeit 10–20 Jahre (ohne Lebertransplantation)

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Primär sklerosierende Cholangitis
• Colitis ulcerosa
• Endoskopie der Gallengänge

Illustrationen