Informacje ogólne
Definicja
- Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC) jest przewlekłym zwłókniającym zapaleniem średnich i dużych wewnątrzwątrobowych i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych z następową ich destrukcją.
- W przebiegu choroby rozwijają się nieregularne zwężenia i poprzedzające je poszerzenia.
- W wyniku tych nieregularności dochodzi w przebiegu choroby do rozwoju cholestazy i częstych zapaleń bakteryjnych.
- Ważnymi powikłaniami są: wtórna żółciowa marskość wątroby, nadciśnienie wrotne i rozwój raka dróg żółciowych.1
- W przypadku występowania PSC współczynnik chorobowości nieswoistego zapalenia jelit wynosi 60–80%.
- W wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego częstość występowania PSC wynosi 2,4–7,5%, w chorobie Leśniewskiego–Crohna 1,2–3,4% pacjentów.
Epidemiologia
- Częstość występowania to 4–16/100 000.
- Początek zazwyczaj między 30 a 50 rokiem życia.
- Mężczyźni chorują 2 –3 razy częściej niż kobiety.
Etiologia i patogeneza
- Przyczyna choroby z reguły nie jest znana.
- Jest to przewlekła, postępująca choroba.
- Istnieją przesłanki sugerujące, że PSC jest chorobą autoimmunologiczną: autoprzeciwciała są często obecne, inne choroby autoimmunologiczne (np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby i zespół Sjögrena) występują częściej wraz z PSC, powiązanie z HLA–B8 i HLA–B3.2
- Ponieważ choroba nie reaguje na leczenie immunosupresyjne, nie jest to klasyczna choroba autoimmunologiczna.
- Czynniki genetyczne
- Związek z określonymi haplotypami HLA i zwiększona zachorowalność wśród krewnych 1. stopnia sugerują, że czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę.3
- Ciągła destrukcja dróg żółciowych prowadzi w dalszym przebiegu do ciężkiej choroby wątroby i nadciśnienia wrotnego.
Czynniki predysponujące
- Płeć męska.
- Predyspozycje rodzinne.
- Zdecydowana większość chorych z PSC (75–90%) ma 1 z nieswoistych chorób zapalnych jelit – w ponad 80% przypadków jest nim wrzodziejące zapalenie jelita grubego
- Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: najczęściej; 2–7,5% wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego ma również PSC.4
- Choroba Leśniowskiego–Crohna 1–3% pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna występuje również PSC.
ICD–10
- K83 Inne choroby dróg żółciowych.
- K83.0 Zapalenie dróg żółciowych.
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
- Rozpoznanie PSC stawia się u pacjentów, którzy wykazują typowe zmiany w drogach żółciowych ze zwężeniami i poszerzeniami w cholangiografii, przy jednoczesnym wykluczeniu innych przyczyn.
- Jeśli występują klasyczne objawy PSC, badanie histologiczne nie jest konieczne do potwierdzenia rozpoznania.
- Klinicznie
- we wczesnej fazie często bezobjawowe
- później świąd skóry, zmęczenie, żółtaczka, powiększenie śledziony
- nieswoiste zapalenie jelit, w szczególności wrzodziejące zapalenie jelita grubego sugeruje możliwość występowania PSC.
- Laboratoryjnie
- Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (endoscopic retrograde cholangiopancreatography – ECPW) /rezonans magnetyczny dróg żółciowych (magnetic resonance cholangiopancreatography – MRCP)
- Perełkowate nieregularności dróg żółciowych (naprzemiennie zwężone i rozszerzone segmenty).
- ECPW ma wyższą czułość niż MRCP, ale ma również wyższy wskaźnik powikłań (np. zapalenie trzustki) i dlatego rzadko wykonuje się ją w celach diagnostycznych. Sięga się po tę metodę w przypadku niejednoznacznego obrazu dróg żółciowych w MRCP lub odcinkowego ich zwężenia, które może być rakiem.
Diagnostyka różnicowa
- Pierwotna marskość żółciowa (PBC).
- Przewlekłe zapalenie wątroby typu (np. autoimmunologiczne).
- Cholestaza wewnątrz
-– lub zewnątrzwątrobowa. - Świąd o różnej etiologii.
- Cholangiopatia związana z IgG4.
- Wtórne przyczyny PSC
- urazy dróg żółciowych podczas zabiegów chirurgicznych
- kamica dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych
- nawracające zapalenia trzustki
- rak trzustki.
Wywiad
- Objawy kliniczne są bardzo zróżnicowane.
- Zwłaszcza na początku choroby objawy są często nieobecne, a choroba jest rozpoznawana przypadkowo w związku z obecnością cech cholestazy.
- W zaawansowanych stadiach pacjenci mogą skarżyć się na świąd skóry, narastające zmęczenie, niespecyficzne dolegliwości w nadbrzuszu i żółtaczkę.
- Chorobę podejrzewa się u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit i podwyższonym poziomem parametrów wątrobowych (zwłaszcza ALP).4
- Ze względu na niespecyficzne objawy i powoli postępujący przebieg choroby rozpoznanie jest często stawiane późno.2
Badanie fizykalne
- We wczesnym stadium bez objawów lub przebieg skąpoobjawowy.
- Objawy kliniczne w przebiegu choroby związane z narastającą niewydolnością wątroby
- Przeczosy na ciele związane ze świądem skóry, utrata masy ciała, żółtaczka (u 50–70% osób z chorobą), powiększenie śledziony (u około 25% pacjentów), wodobrzusze, gorączka.
Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego
- Wzorzec cholestatyczny
- Dorośli pacjenci z PSC mają z reguły wyraźny wzrost (zwykle przekraczający 3–5x górną granicę normy) fosfatazy alkalicznej (ALP), chociaż prawidłowe stężenie ALP nie wyklucza PSC.
- GGTP, AST i ALT mogą być również podwyższone (u części pacjentów w początkowych stadiach choroby może być podwyższone tylko GGTP)
- Bilirubina w surowicy mieści się w momencie rozpoznania u większości pacjentów w normie.
- IgG4 należy oznaczyć jednorazowo przy pierwszym rozpoznaniu (różnicowanie z cholangiopatią zależną od IgG4).
- Albumina w surowicy jest we wczesnych stadiach choroby prawidłowa.
- Badania serologiczne
- Nie istnieją specyficzne markery serologiczne dla PSC.
- p–ANCA i ANA (podwyższone u 30–80%).4
- Często można wykryć szereg autoprzeciwciał:
- przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim (ASMA)
- przeciwciało przeciwko kardiolipinie
- tyroperoksydaza
- czynnik reumatoidalny.5
- Przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA), które są typowe dla pierwotnej marskości żółciowej (PBC), zwykle nie występują w PSC.
Badania specjalistyczne
- Podstawą diagnostyczną PSC jest stwierdzenie zniekształcenia konturu dróg żółciowych oraz pogrubienia
ich ścian. - ECPW lub MRCP
- MRCP jest procedurą diagnostyczną z wyboru w przypadku podejrzenia PSC.
- Potwierdzenie nieregularności przewodów przypominających sznur pereł (wieloogniskowe zwężenia i poszerzenia wewnątrz– i/lub zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych).
- Może to również dotyczyć pęcherzyka żółciowego i przewodu żółciowego – mogą pojawić się uchyłki dróg żółciowych.6
- W ostatnich latach preferuje się MRCP: badanie jest tańsze, mniej inwazyjne, bez ryzyka zapalenia trzustki, wadą jest jednak brak możliwości interwencji terapeutycznej.7
- ECPW nie powinna być stosowana jako rutynowa procedura diagnostyczna; może być jednak wykorzystana w ramach interwencji leczniczej w przypadku objawowych zwężeń.
- USG
- We wstępnej diagnostyce PSC należy wykonać USG jamy brzusznej (wątroby, dróg żółciowych, pęcherzyka żółciowego).
- W niektórych przypadkach może również wykryć patologicznie zmienione drogi żółciowe.
- Mogą zostać uwidocznione zmiany miąższu wątroby, cholestaza wewnątrz– i zewnątrzwątrobowa.
- Przede wszystkim w celu wykluczenia innych patologii wątroby, jak np. guzy, kamica żółciowa itp.
- Biopsja wątroby
- Jeśli wynik ECPW/MRCP jest prawidłowy, a enzymy wątrobowe są w dalszym ciągu podwyższone, można wykonać biopsję wątroby.
- Biopsja wątroby wykazuje jednak tylko u
ok.około 30% pacjentów charakterystyczne nieprawidłowości, ze względu na niejednorodną dystrybucję zmian u 5-–10% chorych obraz może być prawidłowy. - Do wykrycia PSC małych przewodów żółciowych: zajęcie małych przewodów może w dalszym przebiegu prowadzić do rozwoju PSC.
- Biopsja wątroby wykazuje jednak tylko u
- Jeśli wynik ECPW/MRCP jest prawidłowy, a enzymy wątrobowe są w dalszym ciągu podwyższone, można wykonać biopsję wątroby.
- W celu ustalenia ostatecznego rozpoznania należy wykonać pełną kolonoskopię.
- Istotny związek z nieswoistymi zapaleniami jelit (75–90% przypadków) i zwiększone ryzyko raka jelita grubego.
- Podczas wstępnej kolonoskopii należy wykonać biopsje etapowe, nawet jeśli błona śluzowa okrężnicy jest makroskopowo prawidłowa.
- Badania przesiewowe w kierunku raka
- Badanie przesiewowe w kierunku raka dróg żółciowych (CCC)
- USG jamy brzusznej co 12 miesięcy.
- CA19–9 i CEA mogą być oznaczane w celu wczesnego rozpoznania raka dróg żółciowych. Zaleca się oznaczanie CA 19–9 co 6–12 miesięcy.
- Pacjenci z podwyższonym CA19–9 mają ogólnie gorsze rokowanie, nawet jeśli nie zdiagnozowano raka dróg żółciowych (CCC).
- MRCP jest zalecane w przypadku pogorszenia funkcji wątroby, narastania cholestazy, pojawienia się żółtaczki lub dyskomfortu w prawym podżebrzu/nadbrzuszu lub rosnącego stężenia surowiczego CA19–9.
- Badanie przesiewowe w kierunku raka jelita grubego (CRC)
- U pacjentów z PSC powinno się wykonywać kolonoskopię w odstępach 12–18 miesięcznych, w zależności od oceny ryzyka wystąpienia raka.
- W przypadku nieobecności nieswoistej choroby zapalnej jelita badanie należy powtórzyć po 5 latach.
- Badanie przesiewowe w kierunku raka dróg żółciowych (CCC)
Wskazania do skierowania do specjalisty
- Kompleksowa diagnostyka i odpowiednie leczenie powinny być prowadzane przez hepatologów.
Leczenie
Cele leczenia
- Spowolnienie progresji choroby.
- Łagodzenie objawów.
- Leczenie powikłań.
Ogólne informacje o leczeniu
- Nie ma jednoznacznie skutecznego leczenia przyczynowego.8
- Obecnie nie istnieje standardowa terapia PSC. W zależności od stadium choroby można zastosować leczenie farmakologiczne i/lub procedury endoskopowe.
- Badania związków o działaniu immunosupresyjnym i przeciwzapalnu, nie wykazały trwałych korzyści z ich stosowania.
- Objawowe zwężenia można leczyć za pomocą ECPW z papillotomią i rekonstrukcją dróg żółciowych, ewentualnie założeniem stentu.
- Przeszczep wątroby jest jedyną metodą leczenia pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby.
- Prawdopodobieństwo 5–letniego przeżycia po przeszczepie wątroby wynosi 87,4%.
Zalecenia dla pacjentów
- Zdrowa dieta
- Unikanie przybierania na wadze.
- Ograniczenie spożycia alkoholu.
Farmakoterapia
- Glikokortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne nie są obecnie zalecane w leczeniu PSC.
- Niedostępna w Polsce cholestyramina może być podawana w dawce 4–16 g/d w przypadku wyraźnego świądu cholestatycznego.
- Kwas ursodeoksycholowy (UDCA)
- Dane dotyczące korzyści płynących ze stosowania UDCA są niejednoznaczne.7
- Kwas ursodeoksycholowy w dawce 13–15 mg/kg/dobę poprawia parametry laboratoryjne, czasem zmniejszając nasilenie objawów choroby, jednak lek ten nie ma wpływu na przebieg PSC, występowanie powikłań oraz czas przeżycia.
- UDCA w średniej dawce <25 mg kg m.c. może prowadzić do niewielkiego zmniejszenia ryzyka rozwoju dysplazji jelita grubego u pacjentów z PSC i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG).
- Nie należy podawać dużych dawek (>28 mg/kg m.c.) UDCA. Stosowanie UDCA w dawce 28–30 mg/kg/dobę, było związane z częstszym występowaniem marskości wątroby, żylaków przełyku, CCA i częstszą koniecznością przeszczepienia wątroby.
- Podawanie antybiotyków w przypadku infekcji bakteryjnej dróg żółciowych
-– indywidualne dostosowanie do stwierdzonego spektrum patogenów.
Inne opcje leczenia
- Możliwe leczenie endoskopowe zwężeń: ECPW z poszerzeniem balonem,
ew.ewentualnie krótkotrwałe założenie stentu w celu odciążenia9- Endoskopowa terapia interwencyjna może zmniejszyć nasilenie objawów i może być stosowana w celu odbarczenia zwężeń dróg żółciowych.
- W ramach interwencyjnego leczenia endoskopowego zwężeń dróg żółciowych można zastosować poszerzenie balonem, zgłębnikiem i krótkotrwałe umieszczenie stentu (<
- Przeszczep wątroby należy rozważyć u pacjentów w wieku poniżej 65 lat z narastającą niewydolnością wątroby i skróconą oczekiwaną długością życia.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg i kontrole
- Choroba ma charakter postępujący i prowadzi do narastającej niewydolności wątroby. PSC stanowi istotną przyczynę niewydolności wątroby u młodych ludzi.
- Mediana czasu od rozpoznania do zgonu bez przeszczepu wątroby wynosi 10–20 lat.10
- W przypadku współistnienia PSC i choroby zapalnej jelit kontrolna kolonoskopia powinna być wykonywana corocznie od momentu rozpoznania PSC, niezależnie od aktywności choroby i rozległości zapalenia jelita grubego.
- Nie ma dowodów na to, że ciąża negatywnie wpływa na przebieg PSC. Chociaż odsetek przedwczesnych porodów i cesarskich cięć może być nieznacznie zwiększony, PSC nie miało negatywnego wpływu na noworodka. Ciąża jest zatem możliwa, ale powinna być prowadzona z udziałem gastroenterologa/hepatologa w doświadczonym ośrodku.
- Pacjenci z PSC powinni mieć wykonywane USG jamy brzusznej (cechy marskości wątroby, wielkość śledziony, zmiany w drogach żółciowych, objaw masy w wątrobie, polipy pęcherzyka żółciowego) co 6–12 miesięcy. W przypadku marskości wątroby należy je wykonywać co pół roku.
- W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy sprawdzić parametry laboratoryjne (co najmniej ALP, GGPT, AST, ALT, bilirubina) i w razie potrzeby wdrożyć dalszą diagnostykę. Przy stabilnym obrazie klinicznym badania laboratoryjne można wykonywać co 3–6 miesięcy.
- Badanie MRI może być wykonywane co 12–24 miesiące w ramach kontroli przebiegu.
Powikłania
- Marskość żółciowa wątroby i niewydolność wątroby.
- Żylaki przełyku.
- Rak dróg żółciowych
- zapadalność 1,5%/rok.
- Zwiększone ryzyko raka jelita grubego i raka trzustki.
- Osteoporoza.
Rokowanie
- Przewlekły proces zapalny w drogach żółciowych prowadzi u większości pacjentów poprzez postępujące zwłóknienie do marskości wątroby i stopniowego pogorszenia wydolności, aż do całkowitej niewydolności narządu.2
- Współwystępowanie nieswoistych chorób zapalnych jelit i PSC wydaje się pogarszać rokowanie.
- Wyleczenie choroby podstawowej nie jest możliwe. Przeszczep wątroby jest jedyną metodą leczenia.
- 10
-–letnie przeżycie po rozpoznaniu wynosi około 65 %, a po przeszczepie wątroby wynosi 70–80%. - Średni czas przeżycia 10–20 lat (bez przeszczepu wątroby).
Informacje dla pacjentów
Materiały edukacyjne dla pacjentów
- Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
- Wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
- Endoskopia dróg żółciowych.
Ilustracje
Pęcherzyk żółciowy, drogi żółciowe i trzustka
Źródła
Wytyczne
- Hartleb M. i in. Choroby cholestatyczne u dorosłych – wytyczne postępowania Sekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii (PTG-E) Gastroenterologia Praktyczna 2018, 2: 5-32, ptg-e.org.pl
- European Association for the Study of the Liver. Management of cholestatic liver diseases, Stand 2009, www.easl.eu
- European Society of Gastrointestinal Endoscopy, European Association for the Study of the Liver. Role of endoscopy in Primary Sclerosing Cholangitis, Stand 2017, www.easl.eu
Piśmiennictwo
- Eaton J.E., Talwalkar J.A., Lazaridis K.N., et al. Pathogenesis of Primary Sclerosing Cholangitis and Advances in Diagnosis and Management, Gastroenterology 2013, 145(3): 521-36, pmid:23827861, PubMed
- Gan SI. Primary sclerosing cholangitis. BestPractice, 05.2019, 16.12.2019, bestpractice.bmj.com
- Bergquist A., Montgomery S.M., Bahmanyar S., et al. Increased risk of primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis in first-degree relatives of patients with primary sclerosing cholangitis, Clin Gastroenterol Hepatol 2008, 6: 939-43, pmid:18674735, PubMed
- Kowdley K.V. Clinical manifestations and diagnosis of primary sclerosing cholangitis. UpToDate, aktualizacja: 21.05.2018, dostęp: 16.12.2019, www.uptodate.com
- Angulo P., Peter J.B., Gershwin M.E., et al. Serum autoantibodies in patients with primary sclerosing cholangitis, J Hepatol 2000, 32:182, PubMed
- Said K., Glaumann H., Bergquist A. Gallbladder disease in patients with primary sclerosing cholangitis, J Hepatol 2008, 48:598, PubMed
- American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis, Stand 2015, 16.12.2019, gi.org
- Kowdley K.V. Primary sclerosing cholangitis in adults: Management. UpToDate, aktualizacja: 25.11.2019, dostęp: 16.12.2019, www.uptodate.com
- European Society of Gastrointestinal Endoscopy, European Association for the Study of the Liver. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis, Stand 2017, dostęp: 16.12.2019, easl.eu
- Tischendorf J.J., Hecker H., Krüger M., et al. Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: A single center study, Am J Gastroenterol 2007, 102:107, PubMed
- European Association for the Study of the Liver. Management of cholestatic liver diseases, Stand 2009, 16.12.2019, www.easl.eu
- Ngu J.H., Gearry R.B., Wright A.J., Stedman C.A. Inflammatory bowel disease is associated with poor outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis, Clin Gastroenterol Hepatol 2011, 9:1092, PubMed
- Navaneethan U., Venkatesh P.G., Lashner B.A., et al. The Impact of ulcerative colitis on the long-term outcome of patients with primary sclerosing cholangitis, Aliment Pharmacol Ther 2012 May, 35(9): 1045-53, www.ncbi.nlm.nih.gov
Opracowanie
- Grzegorz Margas (recenzent)
- Adam Windak (redaktor)
- Laura Morshäuser (recenzent/redaktor)