Informacje ogólne

Definicja

• Pełnościenny, odcinkowy proces zapalny, w 60% o charakterze ziarniniakowatym, który może dotyczyć całego przewodu pokarmowego, od jamy ustnej do odbytu.¹
• Często dochodzi do powstania zwężeń, przetok lub ropni
  • Możliwe są również powikłania pozajelitowe (np. zapalenie stawów).
• U wielu pacjentów choroba rozpoczyna się w wieku, gdy zaczynają oni swoją edukację zawodową, i trwa przez cały okres aktywności na rynku pracy
  • Wysokie koszty pośrednie (absencja chorobowa, utrata pracy, renta inwalidzka).
• Przebieg kliniczny, rozległość choroby i zakres objawów pozajelitowych są bardzo zróżnicowane
  • Konieczność przeprowadzenia kompleksowej diagnostyki i stopniowego leczenia.

Klasyfikacja

• Indeks aktywności choroby według Besta (Crohn's Disease Activity Index – CDAI)²
  
  • Klasyfikacja: remisja, łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie choroby.
  • Suma 8 czynników: 
    • liczba luźnych stolców/tydzień
    • ból brzucha w skali 0–3/tydzień
    • ogólne samopoczucie w skali 0–4/tydzień
    • powikłania (pozajelitowe)
    • przyjmowanie leków przeciwbiegunkowych (loperamid)
    • wyczuwalny opór (guz) w jamie brzusznej
    • hematokryt
    • masa ciała (procent poniżej masy należnej).
• Automatyczny kalkulator indeksu można znaleźć tutaj.
  • Polskie strony z kalkulatorem:
    • termedia.pl
    • leksykon.com.pl

Epidemiologia

• Zapadalność
  • Dane dotyczące zachorowalności w Polsce są ograniczone. Współczynnik chorobowości na podstawie rejestrów NFZ wynosi 67 na 100 000 osób, a zapadalność 4,7 na 100 000 osób.
  • Należy się spodziewać, że w ciągu kilkunastu lat zbliży się do wartości obserwowanych w krajach Europy Zachodniej i USA (100–200 na 100 000 osób).
  • Częstość występowania znacznie wzrosła od lat 90. (USA).³
• Wiek i płeć
  • Mediana wieku zachorowania to 33 lata.³
  • Mężczyźni i kobiety chorują równie często.⁴

Etiologia i patogeneza

• Choroba prawdopodobnie jest wynikiem interakcji czynników genetycznych, mechanizmów układu immunologicznego i czynników środowiskowych.
• Z patofizjologicznego punktu widzenia mamy do czynienia z dysfunkcją układu immunologicznego, który błędnie interpretuje sygnały płynące z mikroflory jelitowej oraz ulega wpływom zewnętrznych czynników środowiskowych.
• Bakterie przenikają przez błonę śluzową z powodu zaburzeń bariery nabłonka jelitowego.
  • W błonie śluzowej jelita następuje aktywacja komórek T, a mediatory prozapalne nasilają lub podtrzymują odpowiedź zapalną.
  • Zwiększona produkcja TNF–alfa, interferonu–gamma oraz interleukiny 12 i 23.⁵

Czynniki genetyczne

• U 15% pacjentów z chorobą Leśniowskiego–Crohna wywiad rodzinny w kierunku tej choroby jest dodatni.
• Rodzice z nieswoistą chorobą jelit (inflammatory bowel disease – IBD):⁶
  • oboje rodziców: >30% ryzyka wystąpienia IBD u dziecka
  • 1 rodzic: >10% ryzyka wystąpienia IBD u dziecka.
• Rodzeństwo z IBD⁶
  • 1 z rodzeństwa: 5% ryzyko wystąpienia IBD (10% u bliźniąt dwujajowych, 20–50% u bliźniąt jednojajowych).
• Wpływ genetyczny w przypadku choroby Leśniowskiego–Crohna jest prawdopodobnie większy niż w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.⁶
• Zidentyfikowano kilka genów zaangażowanych w proces chorobowy (NOD2, IL23R, ATG16L)⁷
  • Mutacja genu NOD2 na chromosomie 16 znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia choroby.

Czynniki środowiskowe

• Następujące czynniki mogą zwiększyć ryzyko rozwoju choroby Leśniowskiego–Crohna:
  • Stosowanie leków NLPZ (ryzyko wzrasta wraz z wiekiem i czasem ich przyjmowania)
  • Palenie papierosów (zwiększa ryzyko zachorowania 2–krotnie)
    • Kontynuacja palenia po rozpoznaniu dodatkowo zmniejsza skuteczność farmakoterapii.
  • Wycięcie wyrostka robaczkowego po 10. roku życia (niektóre badania sugerują, że jest to spowodowane błędnym rozpoznaniem choroby Leśniowskiego–Crohna jako zapalenia wyrostka robaczkowego).⁸
  • Zakaźne zapalenie przewodu pokarmowego zwiększa ryzyko wystąpienia choroby Leśniowskiego–Crohna w kolejnym roku.⁹
  • Zmniejszone spożycie błonnika i zwiększone spożycie przetworzonych węglowodanów.
  • Inne czynniki zwiększające ryzyko zachorowania: mała aktywność fizyczna, zaburzenia snu.
  • U pacjentów z noworozpoznaną chorobą częściej stwierdza się niedobór witaminy D₃.

ICD–10

• K50 Choroba Leśniowskiego–Crohna [odcinkowe zapalenie jelita].
  • K50.0 Choroba Leśniowskiego–Crohna jelita cienkiego.
  • K50.1 Choroba Leśniowskiego–Crohna jelita grubego.
  • K50.80 Choroba Leśniowskiego–Crohna żołądka.
  • K50.81 Choroba Leśniowskiego–Crohna przełyku.
  • K50.82 Choroba Leśniowskiego–Crohna przełyku i przewodu pokarmowego obejmująca więcej niż 1 odcinek.
    • W tym: Choroba Leśniowskiego–Crohna zarówno jelita cienkiego, jak i grubego.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie na podstawie obrazu klinicznego, przebiegu choroby wraz z wynikami badań endoskopowych, histopatologicznych, radiologicznych i laboratoryjnych.
• Ostry rzut choroby Leśniowskiego–Crohna powinien być zweryfikowany endoskopowo i należy wykluczyć możliwe rozpoznania różnicowe.

Diagnostyka różnicowa

• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
• Zakaźne choroby biegunkowe.
• Zapalenie jelita wywołane przez Clostridium difficile.
• Zespół jelita drażliwego (irritable bowel syndrome – IBS).
• Zapalenie wyrostka robaczkowego.
• Niespecyficzne zapalenie jelita grubego.
• Zapalenie uchyłków.
• Nowotwory złośliwe (np. chłoniak, rak).
• Zaburzenie wchłaniania: celiakia, nietolerancja laktozy.

Wywiad 

Informacje ogólne

• Na początku choroby objawy kliniczne mogą być bardzo różne (w zależności od lokalizacji i nasilenia stanu zapalnego).
• Typowe objawy:
  • ból brzucha, najsilniejszy w prawym dolnym kwadrancie jamy brzusznej (w okolicy końcowego odcinka jelita krętego)
    • u części pacjentów palpacyjnie wyczuwalny guz
  • biegunka, zwykle bez krwi w kale
  • silne bolesne parcie na stolec
  • dyskomfort okołoodbytniczy (przetoki, ropnie).
• Możliwe objawy: 
  • wzdęcia, nudności, wymioty i utrata masy ciała, osłabienie, rzadko gorączka
  • hematochezja (krew w stolcu) i zaburzenie wchłaniania.
• Objawy są często niespecyficzne, a początek choroby jest bardzo powolny
  • różnicowanie z zapaleniem żołądka i jelit, które często mają nagły początek.
• Wywiad lekarski przy wstępnym rozpoznaniu powinien obejmować:
  • szczegółowe pytania o rodzaj i początek objawów
  • dostępne wcześniejsze wyniki badań
  • niedawna podróż w wywiadzie
  • nietolerancje pokarmowe
  • narażenie na kontakt z zakaźnymi chorobami biegunkowymi
  • wywiad lekarski dotyczący palenia tytoniu
  • wywiad rodzinny
  • przyjmowane leki (w szczególności antybiotyki i niesteroidowe leki przeciwzapalne)
  • status szczepienia
  • objawy pozajelitowe (jama ustna, skóra, oczy i stawy), a także ropnie i przetoki okołoodbytnicze oraz szczeliny odbytu.

Badanie fizykalne

• Przy wstępnym rozpoznaniu oraz w przypadku wystąpienia objawów typowych dla choroby Leśniowskiego–Crohna, należy przeprowadzić badanie przedmiotowe obejmujące badanie jamy ustnej i okolicy odbytu oraz zwrócić uwagę na wszelkie objawy pozajelitowe.
• Badanie per rectum powinno być wykonane najpóźniej w ramach kolonoskopii.

Informacje ogólne

• Wyniki badań mogą być różne
  • zależą od lokalizacji, rozległości i czasu trwania choroby.
• Gdy występują zaburzenia wchłaniania, w ciężkich przypadkach:
  • niedokrwistość
  • niski poziom witaminy B₁₂, kwasu foliowego i żelaza
    • utrata masy ciała.
• Ostry rzut
  • szczególną uwagę należy zwrócić na gorączkę lub dreszcze jako ogólnoustrojowe objawy zapalenia.
• Mogą być obecne zmiany okołoodbytnicze (ropnie, przetoki).

Objawy pozajelitowe

• Występują u do 50% pacjentów z chorobą Leśniowskiego–Crohna.¹⁰
• Typowe objawy pozajelitowe:
  • niedokrwistość, zwłaszcza niedokrwistość z niedoboru żelaza
  • zapalenie stawów
  • rumień guzowaty (erythema nodosum), piodermia zgorzelinowa (pyoderma gangrenosum)
  • zapalenie nadtwardówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
  • zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK)
  • epizody zakrzepowo–zatorowe
  • pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC) i zespół nakładania (PSC + autoimmunologiczne zapalenie wątroby)
  • osteoporoza
  • kamica nerkowa
  • afty w jamie ustnej
  • opóźnienie wzrostu u dzieci.

Badania uzupełniające

• Badania krwi: 
  • morfologia, OB, CRP, ferrytyna, kreatynina, eGFR, ALT, AST, GGTP, AP, bilirubina
  • stężenie witaminy B₁₂ może być obniżone w przypadku ciężkiego zapalenia jelita krętego.
  • sód, potas w przypadku ciężkiej biegunki.
• Badania kału:
  • w diagnostyce różnicowej objawów, należy przeprowadzić ilościowe oznaczenie kalprotektyny w kale¹¹
  • we wstępnym rozpoznaniu oraz w przypadku epizodów objawowych w trakcie trwania choroby należy wykluczyć zakażenie jelit (w tym Clostridioides difficile)
  • u pacjentów z odpowiednim wywiadem dotyczącym podróży należy przeprowadzić dodatkową diagnostykę pod kątem patogenów charakterystycznych dla danego kraju.
• USG jamy brzusznej
  • pogrubienie ściany jelit >2,5 mm, zwężenie światła jelita, obecność ropni lub przetok.^12-14

Diagnostyka specjalistyczna

Badania laboratoryjne

• Kalprotektyna (lub laktoferyna) w kale
  • podwyższony poziom w przypadku zapalnych chorób jelit11
  • badanie odpowiednie do monitorowania choroby i jej aktywności zapalnej12
    • u dorosłych czułość 93% i swoistość 96%, u dzieci swoistość niższa (65%)13
    • uwaga: w przypadku wyłącznie zajęcia jelita cienkiego wynik może być negatywny!
    • przy podejrzeniu nieswoistego zapalenia jelit, badania przesiewowe kalprotektyny w kale mogą zmniejszyć liczbę wymaganych endoskopii o 67%14
  • badanie efektywne kosztowo zarówno w przypadku dorosłych, jak i dzieci.
• Badanie mikrobiologiczne na obecność w stolcu patogennych bakterii oraz Cl. difficile
  • w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić zakażenie cytomegalowirusem (CMV).

Diagnostyka aparaturowa

• Pacjenci z klinicznymi objawami choroby Leśniowskiego–Crohna w ramach wstępnej diagnostyki powinni być poddani ileokolonoskopii z biopsją losową.
  • Oprócz wykrycia zmian typowych dla choroby Leśniowskiego–Crohna, takich jak nieciągłe zajęcia i owrzodzenia szczelinowe, umożliwia rozpoznanie lokalizacji i nasilenia zapalenia oraz diagnostykę i ocenę stopnia zaawansowania zwężeń.
• W diagnostyce wstępnej należy ocenić lokalizację i rozległość choroby Leśniowskiego–Crohna, wykonując diagnostykę jelita cienkiego.
  • W celu diagnostyki jelita cienkiego należy wykonać enterografię RM jelita cienkiego.
  • Alternatywnie można wykonać USG jelita cienkiego, jeśli wizualizacja jest dobra.
  • W przypadkach wątpliwych, u pacjentów z podejrzeniem choroby Leśniowskiego–Crohna z zajęciem jelita cienkiego należy wykonać endoskopię kapsułkową.
• U każdego pacjenta z objawami z górnego odcinka przewodu pokarmowego należy wykonać badanie endoskopowe przełyku, żołądka i dwunastnicy (gastroskopia).
• W przypadku zmian okołoodbytowych (ropni, przetoki okołoodbytniczej) należy wykonać RM miednicy lub endosonografię przezodbytniczą w celu określenia obszarów zajętych chorobowo.
• Enteroskopia powinna być wykonana, jeśli wymagane jest histologiczne potwierdzenie rozpoznania w przypadku podejrzenia izolowanego zajęcia jelita cienkiego przez chorobę Leśniowskiego–Crohna lub jako zabieg leczniczy.

Skierowanie do specjalisty

• W przypadku podejrzenia choroby Leśniowskiego–Crohna pacjenci powinni zostać skierowani do gastroenterologa.
  • W celu potwierdzenia rozpoznania, ustalenia planu leczenia i dalszego postępowania.
• W zależności od sytuacji może być konieczne przyjęcie do szpitala.

Lista kontrolna dotycząca skierowania – choroba Leśniowskiego–Crohna

• Cel skierowania
  • Potwierdzenie rozpoznania? Leczenie? Inny?
• Wywiad lekarski
  • Początek i czas trwania objawów? Przebieg? Czy wcześniej postawiono diagnozę: kiedy, gdzie?
  • Objawy? Biegunka: liczba wypróżnień w ciągu dnia? Krwawienia z jelit? Ból? Czy mogą wystąpić powikłania? Ogólne objawy? Apetyt? Utrata masy ciała? Dolegliwości pozajelitowe?
  • Obecnie w trakcie leczenia: Leki? Efekty/powodzenie leczenia?
  • Czy choroba wpływa na odżywianie, jakość życia, zdolność do pracy lub wzrost u dzieci?
• Badanie fizykalne
  • Ogólny stan fizyczny pacjenta? Zaostrzenie? Gorączka?
  • Stan jamy brzusznej: obrzęk, masa, guz?
  • Dyskomfort okołoodbytniczy? Pozajelitowe objawy badania fizykalnego?
• Badania uzupełniające
  • Hb, OB, CRP, leukocyty, płytki krwi, próby wątrobowe, krew w stolcu?
  • Ewentualnie badanie bakteriologiczne stolca? Testy serologiczne (diagnostyka różnicowa)?
  • Ewentualnie wyniki poprzednich badań: endoskopia, USG, RM?

Leczenie

Cele leczenia

• Zmniejszenie nasilenia objawów chorobowych i zapobieganie powikłaniom.¹⁵
• Gojenie błony śluzowej w celu zapobiegania progresji choroby.
• Wspólne podejmowanie decyzji przez lekarza i pacjenta w zakresie koncepcji terapii może poprawić przestrzeganie schematu leczenia.

Ogólne informacje o leczeniu

• Należy unikać stosowania długotrwałej ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidowej.
• Częstą praktyką jest leczenie ze stopniowym zwiększaniem dawki leków (step–up)
  • Rozpoczyna się od terapii o niskiej sile działania, która stopniowo jest zwiększana. Jeśli po krótkich okresach obserwacji nie pojawia się odpowiedź na leczenie, stosuje się mocniejsze leki.
• Alternatywą w przypadku ciężkich rzutów lub u chorych z czynnikami negatywnie wpływającymi na rokowanie jest leczenie ze stopniowym obniżaniem dawki leków (top–down):
  • Natychmiastowe zastosowanie silnie działających leków w skojarzeniu (np. infliksymab z tiopuryną) i ewentualne obniżenie dawek w przebiegu choroby.
• Po rozpoczęciu terapii lub zmianie na inną, w celu oceny odpowiedzi na leczenie w ciągu pierwszych 3 miesięcy, oprócz parametrów klinicznych należy sprawdzać markery biochemiczne, takie jak CRP i/lub kalprotektyna w kale, a także wykonywać USG jelit.

Leczenie bólu

• W ostrych rzutach choroby i w przewlekłych aktywnych przebiegach, można prowadzić objawowe leczenie bólu za pomocą paracetamolu, leków spazmolitycznych lub, w razie potrzeby, opioidów, jeśli ból brzucha utrzymuje się mimo leczenia przeciwzapalnego.¹⁰
• Należy unikać stałej terapii opioidami.¹⁰

Ostry rzut

Niewielka aktywność choroby

• W leczeniu łagodnej postaci ostrego rzutu choroby Leśniowskiego–Crohna powszechnie stosuje się mesalazynę. Jednak ze względu na niejednorodne wyniki badań i niską skuteczność kliniczną brakuje wystarczających dowodów na poparcie jej stosowania.
• U pacjentów z zajęciem okolicy krętniczo–kątniczej lub prawego odcinka okrężnicy i łagodną aktywnością zapalną należy początkowo podawać budezonid.
• Dawkowanie budezonidu¹⁰
  • 9 mg budezonidu na dobę (1 dawka lub podzielona na 3 dawki pojedyncze).

Wysoka aktywność choroby

• Pacjenci z zajęciem okolicy krętniczo–kątniczej lub prawego odcinka okrężnicy i dużą aktywnością zapalną powinni być początkowo leczeni glikokortykosteroidami ogólnoustrojowymi.
• Pacjenci z aktywnym zapaleniem jelita grubego w chorobie Leśniowskiego–Crohna powinni początkowo otrzymywać glikokortykosteroidy ogólnoustrojowo.
• Celem ogólnoustrojowej terapii steroidowej jest szybka odpowiedź organizmu na leczenie.
• Dawkowanie glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych:
  • prednizon lub prednizolon 0,75–1 mg/kg m.c., maksymalnie 75 mg na dobę
  • hydrokortyzon 300–400 mg na dobę dożylnie w dawkach podzielonych.

Zajęcie odcinka dystalnego

• W przypadku zajęcia dystalnego odcinka okrężnicy można zastosować czopki, zawiesinę (mesalazyna) lub piankę doodbytniczą (budezonid).
• Zastosowanie terapii miejscowych (czopki, zawiesina lub pianka doodbytnicza) w przypadku zapalenia dystalnego odcinka jelita grubego w chorobie Leśniowskiego–Crohna może być potencjalnym uzupełnieniem leczenia u wybranych pacjentów, ale brakuje danych z badań oraz wiarygodnych dowodów skuteczności. 

Zajęcie górnego odcinka przewodu pokarmowego

• Pacjenci z rozległym zajęciem jelita cienkiego lub górnego odcinka przewodu pokarmowego powinni początkowo otrzymywać glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe.
• Należy rozważyć wczesne leczenie immunosupresyjne lub terapię przeciwciałami anty–TNF–alfa (w przypadku infliksymabu rozważyć skojarzenie z tiopurynami), ustekinumabem lub wedolizumabem.

Przebieg oporny na działanie steroidów

Steroidooporna choroba Leśniowskiego–Crohna (brak skuteczności glikokortykosteroidów)

• W przypadku aktywności łagodnej do umiarkowanej, do leczenia należy dołączyć leki immunosupresyjne.
• Umiarkowaną lub dużą aktywności choroby należy leczyć przede wszystkim przeciwciałami anty–TNF–alfa (w przypadku infliksymabu ewentualnie w skojarzeniu z tiopuryną) lub ustekinumabem, lub wedolizumabem.
• W przypadku izolowanego zajęcia okolicy krętniczo–kątniczej, krótkiego wywiadu i braku odpowiedzi na steroidy, za równoważne z terapią infliksymabem uważa się postępowanie chirurgiczne (resekcję okolicy krętniczo–kątniczej).
  • W przypadku elektywnej planowanej operacji chirurgicznej należy przedoperacyjnie ocenić stan odżywienia i przy stwierdzeniu niedoborów przeprowadzić wyrównanie żywieniem uzupełniającym dojelitowym lub pozajelitowym.
  • Należy przed operacją zmniejszyć dawkę terapii steroidowej, jeśli to możliwe, odstawić ją, aby zmniejszyć ryzyko powikłań okołooperacyjnych.

Przebieg zależny od steroidów

• Leczenie steroidami jest skuteczne, jednak próba ich odstawienia lub zmniejszenia dawki powoduje szybki nawrót objawów.
• Pacjenci ze steroidozależną chorobą Leśniowskiego-Crohna powinni być leczeni immunosupresyjnie ze stopniowym zwiększaniem dawki glikokortykosteroidu do najmniejszej skutecznej. Po uzyskaniu efektu terapeutycznego należy redukować dawkę steroidu.
• U pacjentów ze steroidozależnością, leczonych jednocześnie lekami immunosupresyjnymi w optymalnych dawkach lub w razie braku tolerancji leczenia immunosupresyjnego, należy rozpocząć leczenie lekami biologicznymi.¹⁶

Zasady leczenia dzieci i młodzieży

• U dzieci i młodzieży w celu wywołania remisji choroby Leśniowskiego–Crohna należy przede wszystkim stosować wyłączne żywienie dojelitowe, a nie terapię steroidową.
• Dzieci z umiarkowaną lub ciężką chorobą Leśniowskiego–Crohna powinny otrzymać wczesne leczenie immunosupresyjne lub terapię lekami biologicznymi.
• W przypadku zahamowania wzrostu, ponownego rzutu lub utrzymującej się aktywności choroby pomimo optymalnej terapii zachowawczej, należy we wczesnym stadium rozważyć wykonanie elektywnej operacji.
• Opóźnienia rozwoju dojrzewania płciowego u pacjentów w wieku młodzieńczym nie powinny być leczone hormonami stymulującymi wzrost.

Utrzymanie remisji

Cel

• Celem długoterminowej terapii jest utrzymanie remisji klinicznej bez stosowania steroidów z normalizacją jakości życia.

Wskazanie

• Wskazanie do terapii podtrzymującej remisję, wybór stosowanego leku oraz czas trwania terapii powinny być ustalone z uwzględnieniem indywidualnego przebiegu choroby, określonego profilu ryzyka, dotychczasowych terapii oraz preferencji pacjenta.
• Jest na przykład wskazana u pacjentów z przebiegiem steroidoopornym lub steroidozależnym, ciężkim rzutem choroby czy rozległym zajęciem jelita cienkiego, częstymi epizodami (≥2/rok) lub niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi.
• Przed rozpoczęciem terapii należy wykluczyć utajone zakażenia wirusem zapalenia wątroby lub gruźlicy oraz sprawdzić i w razie potrzeby uzupełnić stan szczepień.
  • Uwaga: podczas terapii immunosupresyjnej nie powinny być podawane szczepienia żywymi szczepionkami!

Zasady utrzymania remisji

• Po indukcji remisji, w zależności od substancji indukującej remisję i historii choroby, należy zastosować leczenie podtrzymujące remisję za pomocą azatiopryny/6–merkaptopuryny, metotreksatu, przeciwciał anty–TNF–alfa, ustekinumabu lub wedolizumabu.
• W łagodnych przypadkach można rozważyć monitorowanie bez stosowania terapii podtrzymującej remisję.
• Uwaga: efekt leków podtrzymujących remisję pojawia się zwykle dopiero po kilku tygodniach!
  • W przypadku przeciwciał anty–TNF–alfa lub ustekinumabu można oczekiwać szybszej odpowiedzi w porównaniu z wolno działającymi substancjami, takimi jak tiopuryny.

Czas trwania terapii

• Ze względu na brak dowodów nie można podać ogólnych zaleceń dotyczących czasu trwania terapii podtrzymującej remisję za pomocą leków immunosupresyjnych lub biologicznych.
• W przypadku przedłużającej się stabilnej fazy remisji klinicznej, bez wykrywalnych objawów zapalenia przy leczeniu tiopurynami lub lekami biologicznymi, bez jednoczesnego stosowania steroidów, można rozważyć przerwanie terapii immunosupresyjnej.

Przegląd stosowanych leków

Azatiopryna/6–merkaptopuryna (azatiopryna jest metabolizowana w wątrobie do 6–merkaptopuryny)

• Mechanizm działania:
  • Analogi purynowe (antymetabolity).
• Dawkowanie (doustne w każdym przypadku, dotyczy pacjentów bez zaburzeń czynności nerek i wątroby):
  • Azatiopryna: 2–2,5 mg/kg masy ciała na dobę.
  • 6–merkaptopuryna: 1–1,5 mg/kg masy ciała na dobę.
• Działania niepożądane:
  • Zapalenie trzustki, leukopenia, nudności, reakcje alergiczne i zakażenia.
• Monitorowanie terapii:
  • W ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia należy co najmniej 1 x w tygodniu wykonywać badanie morfologii krwi, w tym liczby płytek krwi.
  • Po 8 tygodniach można zmniejszyć częstotliwość badań krwi.
  • Zaleca się wykonywanie morfologii krwi z rozmazem co miesiąc, a przynajmniej co 3 miesiące.
  • Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia nieczerniakowego raka skóry zaleca się regularne badania przesiewowe w kierunku raka skóry.
• Szczególne uwagi:
  • U około 10% pacjentów występuje niedobór metylotransferazy tiopurynowej (TPMT) spowodowany polimorfizmem genetycznym.
  • W związku z tym mogą oni nie być w stanie całkowicie metabolizować azatiopryny, przez co są narażeni na silniejsze działanie mielotoksyczne.
  • Z tego powodu szczególna ostrożność jest również wskazana przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu aminosalicylowego, w tym sulfasalazyny, które hamują działanie enzymu TPMT.
  • Oznaczenie aktywności TPMT przed zastosowaniem leku pozwala wykryć ewentualny niedobór transferazy tiopurynowej i zidentyfikować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych.

Metotreksat (MTX)

• Ze względu na znacznie mniejszą ilość dostępność badań w porównaniu z tiopurynami, utrzymanie remisji za pomocą metotreksatu jest rozważane tylko w przypadku nietolerancji lub nieskuteczności tiopuryn.
• Mechanizm działania:
  • antagonista kwasu foliowego (hamowanie enzymu dehydrogenazy tetrahydrofolianowej).
• Dawkowanie (u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby lub nerek):
  • rozpoczęcie leczenia: 25 mg/tydzień podskórnie
  • terapia podtrzymująca: 15 mg/tydzień podskórnie
  • w przeprowadzonych badaniach, jedynie podawanie pozajelitowe (domięśniowo lub podskórnie) wykazało wystarczające działanie dla osiągnięcia remisji.
• Działania niepożądane (wybrane):
  • zaburzenia układu krwiotwórczego i zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, dyspepsja, ból brzucha, nudności, utrata apetytu oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, takie jak podwyższone wartości ALT, AST, bilirubiny, ALP)
  • działanie genotoksyczne/teratogenne: podczas leczenia i przez okres co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia metotreksatem, należy stosować niezawodną metodę antykoncepcyjną (dotyczy zarówno kobiet, jak i mężczyzn).
• Monitorowanie terapii:
  • przed rozpoczęciem leczenia: morfologia krwi z rozmazem i różnicowaniem leukocytów oraz liczbą płytek krwi, badanie enzymów wątrobowych, bilirubina, albumina w surowicy, RTG klatki piersiowej oraz badania czynności nerek
  • podczas terapii (co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co 3 miesiące): badanie jamy ustnej i gardła pod kątem zmian błony śluzowej, morfologia krwi pełnej z różnicowaniem leukocytów i liczbą płytek krwi, badania czynnościowe wątroby i nerek.

Przeciwciała anty–TNF–alfa 

• Produkty lecznicze: 
  • infliksymab, adalimumab.
• Mechanizm działania:
  • hamowanie prozapalnego czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF).
• Dawkowanie:
  • infliksymab: dożylnie 5–10 mg/kg masy ciała, leczenie indukujące: 0, 2, 6 tygodni, leczenie podtrzymujące co 8 tygodni
  • adalimumab: 160 i 80 mg podskórnie co 2 tygodnie, leczenie podtrzymujące 40 mg co 2 tygodnie.
• Działania niepożądane (wybrane):
  • ostre reakcje związane z wlewami, w tym reakcje anafilaktyczne (infliksymab)
  • zwiększona predyspozycja do infekcji
  • zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
• Monitorowanie terapii:
  • przed każdym podaniem kontrola laboratoryjna, m.in. parametry stanu zapalnego (CRP, leukocyty)
  • ze względu na ryzyko wystąpienia czerniaka złośliwego, zalecane są regularne badania przesiewowe w kierunku raka skóry.
• Szczególne uwagi:
  • niepowodzenie terapii immunologicznej jest możliwe z powodu tworzenia przeciwciał¹⁷
  • jednoczesne podawanie infliksymabu i metotreksatu lub innych leków immunomodulujących ogranicza powstawanie przeciwciał.

Ustekinumab

• Mechanizm działania:
  • inhibitor IL–12 i IL–23.
• Dawkowanie:
  • rozpoczęcie terapii: pojedyncza dawka dożylna, zależna od masy ciała
  • dalsze leczenie: co 8 lub 12 tygodni podanie podskórne.
• Działania niepożądane:
  • najczęstsze działania niepożądane to zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok i bóle głowy
  • ostre reakcje związane z wlewami, w tym reakcje anafilaktyczne.
• Monitorowanie terapii:
  • regularne kontrole pod kątem podwyższonych parametrów stanu zapalnego i klinicznych objawów zakażenia (co 4 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, potem mniej więcej co 3 miesiące).

Wedolizumab

• Mechanizm działania:
  • wybiórczy dla jelit antagonista integryn, który zapobiega migracji limfocytów T do tkanki jelitowej.
• Dawkowanie:
  • rozpoczęcie terapii: 300 mg dożylnie w tygodniach 0, 2 i 6
  • terapia podtrzymująca: 300 mg dożylnie co 8 tygodni lub podskórnie 108 mg co 2 tygodnie
  • w przypadku braku dowodów na korzyść terapeutyczną po 14 tygodniach, przerwanie leczenia.
• Działania niepożądane (wybrane):
  • najczęstsze: zakażenia (takie jak zapalenie nosogardła, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, grypa i zapalenie zatok), ból głowy, nudności, gorączka, zmęczenie, kaszel, bóle stawów
  • ostre reakcje związane z wlewami dożylnymi, w tym reakcje anafilaktyczne
  • możliwy związek z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML).
• Monitorowanie terapii:
  • przekazanie pacjentowi karty informacyjnej o przyjmowaniu leku
  • regularna kontrola pod kątem objawów neurologicznych (PML)
  • wlewy wykonywane tylko w specjalistycznym ośrodku medycznym.

Zalecenia dla pacjentów

• Należy natychmiast zaprzestać palenia papierosów
  • U palaczy wskaźniki nawrotów są znacznie wyższe.¹⁸
• Zrównoważona dieta i wykluczenie jak najmniejszej liczby pokarmów.¹⁹
• Dieta FODMAP (fermentujące oligo– di– i monosacharydy oraz poliole)
  • Metaanaliza z 2017 roku wykazała, że dieta o niskiej zawartości FODMAP może złagodzić objawy, ale potrzebne są dalsze badania.²⁰
• Dzieciom i młodzieży oraz ich rodzinom należy zaoferować wsparcie psychospołeczne.
• Terapie niekonwencjonalne mogą być stosowane wspomagająco, jeśli pacjent sobie tego życzy.

Objawy pozajelitowe i ich leczenie

• W przypadku wystąpienia objawów pozajelitowych należy zweryfikować potrzebę intensyfikacji terapii.

Niedokrwistość

• Żelazo
  • Uzupełnianie żelaza należy rozpocząć w przypadku wykrycia niedokrwistości z niedoboru żelaza.
  • W przypadkach łagodnej niedokrwistości z niedoboru żelaza (hemoglobina 11–11,9 g/dl u kobiet niebędących w ciąży lub 11–12,9 g/dl u mężczyzn) i przy braku aktywności zapalnej, można podawać żelazo doustnie.
  • W przypadku braku odpowiedzi na doustną suplementację żelaza lub w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej niedokrwistości lub aktywnego IBD, należy podać żelazo dożylnie.
• Niedokrwistość z niedoboru witaminy B₁₂
  • W przypadku niedoboru witaminy B₁₂ spowodowanego niedożywieniem, suplementacja może być podawana doustnie.
  • W przypadku resekcji końcowego odcinka jelita krętego lub jego zapalenia, należy podać suplementację pozajelitowo (domięśniowo).
• Kwas foliowy
  • W przypadku niedokrwistości makrocytarnej, niedobór kwasu foliowego powinien być wyrównany doustnie.
• Erytropoetyna
  • W przypadkach niedokrwistości opornej na leczenie, pomimo uzupełnienia żelaza i optymalizacji terapii IBD, po wykluczeniu innych przyczyn, należy podjąć próbę terapii pochodnymi erytropoetyny.
• Przetoczenie krwi
  • Przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych powinny być przeprowadzane restrykcyjnie według kryteriów postępowania z krwią pacjenta i tylko w przypadkach ciężkiej, objawowej niedokrwistości.

Zaburzenia okulistyczne

• W przypadku podejrzenia okulistycznej manifestacji choroby należy przeprowadzić specjalistyczne badanie okulistyczne i odpowiednie leczenie.
  • Zaburzenia występują u 4–12% pacjentów, najczęściej jest to zapalenie nadtwardówki (episcleritis).

Zajęcie stawów

• Jeśli intensyfikacja terapii nie jest wystarczająco skuteczna, leczenie przeciwbólowe może być prowadzone za pomocą fizjoterapii lub paracetamolu, metamizolu, inhibitorów COX2 i ewentualnie opioidów o niskiej sile działania.
  • Nie powinno się stosować nieselektywnych leków NLPZ.
• W leczeniu zapalenia stawów obwodowych należy stosować sulfasalazynę, metotreksat lub przeciwciała anty–TNF–alfa.
• Spondyloartropatię osiową należy leczyć przeciwciałami anty–TNF–alfa.

Objawy skórne

• Rumień guzowaty (erythema nodosum)
  • Często koreluje z aktywnością choroby Leśniowskiego–Crohna.
  • Dlatego też należy przede wszystkim zintensyfikować terapię.
• Piodermia zgorzelinowa (pyoderma gangrenosum)
  • Początkowo i przez ograniczony czas – ogólnoustrojowa terapia steroidowa w dużych dawkach, a w razie nieskuteczności – terapia inhibitorami kalcyneuryny lub przeciwciałami anty–TNF–alfa.

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC)

• W przypadku stwierdzenia PSC można stosować kwas ursodeoksycholowy.

Osteopenia/osteoporoza

• Jeśli wyniki badań wskazują na osteopenię/osteoporozę, należy rozważyć intensyfikację terapii choroby podstawowej, rozpocząć uzupełnienie witaminy D, zaprzestać stosowania nikotyny, przy niedowadze rozpocząć terapię żywieniową oraz zalecić regularną aktywność fizyczną.
• W przypadku patologicznych złamań u osób z osteoporozą należy rozpocząć terapię bisfosfonianami.²¹

Kamica nerkowa

• Pacjenci z potwierdzoną kamicą szczawianową powinni być na diecie niskoszczawianowej.

Trombofilia

• Hospitalizowani i/lub unieruchomieni pacjenci z chorobą Leśniowskiego–Crohna powinni mieć zapewnioną farmakologiczną profilaktykę przeciwzakrzepową.
• W przypadku udowodnionej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej nie ma ogólnych przeciwwskazań do stosowania leków przeciwzakrzepowych u pacjentów z IBD.

Zmęczenie

• Pacjentom, którzy zgłaszają zmęczenie, można doradzić regularne, stopniowe zwiększanie aktywności fizycznej i ustrukturyzowanie trybu życia.
• Leczenie psychoterapeutyczne może pomóc w zmniejszeniu nasilenia objawów.

Leczenie chirurgiczne

• Przypadki pacjentów ze złożoną chorobą należy omawiać na forum interdyscyplinarnym, a leczenie chirurgiczne powinno być rozważane na wczesnym etapie ustalania planu leczenia.¹⁰
• Złożone operacje w chorobie Leśniowskiego–Crohna powinny być wykonywane w specjalistycznych ośrodkach.¹⁰
• Wskazanie do zabiegu operacyjnego powinno zawsze uwzględniać ogólny stan pacjenta i nigdy nie powinno być oparte wyłącznie na wynikach endoskopowych i radiologicznych.
• Jeśli resekcja jelita jest konieczna, należy wykonać odcinkową, oszczędną resekcję, aby uniknąć zespołu krótkiego jelita.¹⁰
• Pooperacyjna terapia podtrzymująca remisję może nie być konieczna w przypadku miejscowego zajęcia jelita chorobą Leśniowskiego–Crohna i chirurgicznego usunięcia zajętego odcinka jelita.¹⁷
  • Warto przeprowadzić kontrolę endoskopową po 6 miesiącach.

Wskazania do leczenia chirurgicznego 

• Operacja w trybie pilnym
  • niedrożność jelita, perforacja, piorunujące zapalenie jelita grubego (fulminant colitis) lub masywne krwawienie.
• Operacja planowa
  • w przypadku krótkoodcinkowych zwężeń, izolowanego zajęcia okolicy krętniczo–kątniczej o wysokiej aktywności choroby¹⁰
    • Wielu z tych pacjentów będzie wymagało operacji w przyszłości, więc powinni oni zostać poinformowani o możliwości wczesnej operacji.
  • zabiegi chirurgiczne ukierunkowane w przypadku określonych problemów, np. ropnie i przetoki²²
  • zwężenie jelita grubego o niejasnym charakterze¹⁰
  • u dzieci i młodzieży, w przypadku zahamowania wzrostu, ponownego rzutu choroby lub utrzymującej się aktywności choroby pomimo optymalnej terapii zachowawczej, należy we wczesnym stadium rozważyć wykonanie elektywnej operacji.

Dalsze wskazania do operacji

• Zwężenia
  • podział na zwężenia zapalne (do leczenia farmakologicznego) i bliznowate (do leczenia chirurgicznego)
  • zwężenia na krótkim odcinku, do których jest dostęp, można poszerzyć endoskopowo, a dłuższe (≥5 cm) powinny zostać zoperowane.¹⁰
• Przetoki
  • leczenie przetoki powinno być prowadzone w ośrodku interdyscyplinarnym.¹⁰
  • bezobjawowe przetoki okołoodbytnicze powinny być leczone chirurgicznie tylko w wyjątkowych przypadkach.¹⁰
• Ropnie
  • w przypadku ropni w jamie brzusznej należy zastosować antybiotykoterapię, uwzględniając wywiad chorobowy pacjenta (zwłaszcza historię przyjmowania antybiotyków) oraz lokalną antybiotykooporność, w połączeniu z interwencyjnym lub chirurgicznym leczeniem drenażowym.¹⁰

Ciąża

• Pacjentki z chorobą Leśniowskiego–Crohna powinny dążyć do remisji przed planowanym poczęciem.
• Ostre rzuty choroby w ciąży należy leczyć bezzwłocznie.
  • Preferowanymi lekami są glikokortykosteroidy.
  • Dodatkowo można rozważyć zastosowanie przeciwciał anty–TNF–alfa.
• Przed planowaną ciążą należy odstawić metotreksat. Przeciwciała anty–TNF–alfa i tiopuryny powinny być kontynuowane w ciąży, jeśli utrzymują się wskazania do leczenia.
  • Kontynuację w ciąży lub przerwanie stosowania innych leków w terapii choroby Leśniowskiego–Crohna, w tym wedolizumabu i ustekinumabu, należy oceniać indywidualnie.
• Glikokortykoteroidy i leki biologiczne należy przyjmować podczas karmienia piersią zgodnie ze wskazaniami.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Choroba Leśniowskiego–Crohna jest chorobą przewlekłą, charakteryzującą się ostrymi rzutami i okresami remisji.
• Po osiągnięciu remisji zawsze istnieje ryzyko wystąpienia kolejnego epizodu choroby.
  • Trudno ocenić ryzyko w przypadku poszczególnych pacjentów.
  • W badaniach klinicznych częstość nawrotów wynosiła 30–60% w 1. roku i 40–70% w 2. roku.

Powikłania

• Niedrożność jelita z powodu bliznowatego lub zapalnego zwężenia lub zrostów. 
• Ropnie wewnątrz jamy brzusznej (intraabdominal abscess).
• Tworzenie się przetok i zmiany w okolicy odbytu.
• Zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (Small Intestinal Bacterial Overgrowth – SIBO).
• Zaburzenia wchłaniania, niedobory i zaburzenia odżywiania
  • Opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży.
• Objawy pozajelitowe.
• Wielu młodych pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit zmaga się z problemami psychologicznymi i jest podatnych na depresję lub obniżoną samoocenę.
  • Problem dotyczy również rodziców i krewnych.
• Zmęczenie (zespół przewlekłego zmęczenia)
  • Częsty w chorobie Leśniowskiego–Crohna (29–77%), może znacząco pogorszyć jakość życia i zdolność do pracy.²³
• Osteoporoza 
  • Z powodu niedoboru witaminy D lub jako reakcja niepożądana przy terapii steroidowej.

Rokowanie

• Ogólnie rokowanie jest dobre z wyjątkowo niskim ryzykiem zgonu związanym z chorobą.

Niekorzystne czynniki prognostyczne

• Czynny nikotynizm.
• Młody wiek przy pierwszym wystąpieniu objawów (<40 lat).
• Konieczność stosowania terapii steroidowej przy pierwotnym rozpoznaniu.
• Dolegliwości okołoodbytnicze przy pierwotnym rozpoznaniu.
• Złożone dolegliwości okołoodbytnicze.
• Dolegliwości związane ze zwężeniami.
• Utrata masy ciała wynosząca ponad 5 kg przed rozpoznaniem choroby.
• Każda resekcja okrężnicy.
• ≥2 resekcje jelita cienkiego.

Dalsze postępowanie

Informacje ogólne

• Należy odbywać regularne wizyty kontrolne zarówno u lekarza rodzinnego, jak i u gastroenterologa.
• Odstępy czasowe zależą m.in. od aktywności i rozprzestrzeniania się choroby lub ewentualnych powikłań.
• Terapia i dalsze postępowanie są ustalane przez specjalistów, dalsze kontrole mogą być prowadzone w porozumieniu z lekarzem rodzinnym.
  • Ważne jest, aby zwrócić uwagę na wtórne problemy ze zdrowiem psychicznym; regularne badania kontrolne mogą być istotną pomocą.

Profilaktyka nowotworowa

• Regularne monitorowanie onkologiczne powinno być prowadzone w chorobie Leśniowskiego–Crohna tylko wtedy, gdy zajęta jest okrężnica, podobnie jak we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.

Postępowanie podczas pandemii COVID–19

• Pacjenci z IBD generalnie nie są narażeni na zwiększone ryzyko zakażenia SARS–CoV–2.
  • Niemniej jednak powinni sumiennie stosować środki ochrony indywidualnej.
• Pacjenci z IBD i przyjmujący leczenie immunosupresyjne są narażeni na zwiększone ryzyko zakażenia SARS–CoV–2 i dlatego powinni starannie wdrożyć środki ochrony indywidualnej.
  • Stopień zwiększenia ryzyka różni się dla poszczególnych leków immunosupresyjnych.
• Pacjenci z IBD i zakażeniem SARS–CoV–2 mają zwiększone ryzyko ciężkiego przebiegu choroby COVID w określonych warunkach (choroby współistniejące/czynniki ryzyka).
  • Tacy pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem szybkiego pogorszenia się choroby.
• Ogólnie pacjenci z IBD przyjmujący leki immunosupresyjne nie są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia SARS–CoV–2.
  • Dlatego nie należy zmniejszać terapii immunosupresyjnej w przypadku COVID o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu.
  • Wyjątkiem jest długotrwała terapia steroidami ogólnoustrojowymi, zwłaszcza w dawkach większych niż 20 mg ekwiwalentu prednizonu na dobę.
    • Należy zatem ich unikać, jeśli to możliwe, lub ograniczać i kończyć terapię, o ile jest to uzasadnione klinicznie.
• W przypadku ostrego rzutu IBD podczas pandemii SARS–CoV–2, warto wybierać terapię biologiczną o spodziewanym szybkim początku działania zamiast wysokodawkowej terapii steroidami ogólnoustrojowymi.
• U pacjentów z ciężką chorobą COVID-19 należy przerwać leczenie tiopurynami, metotreksatem i tofacitinibem, i wznowić je po pokonaniu zakażenia.
• Hospitalizowani pacjenci z IBD i chorobą COVID–19 powinni otrzymywać leki przeciwzakrzepowe co najmniej w dawce profilaktycznej.
• W przypadku pacjentów ambulatoryjnych z COVID–19 decyzja o zastosowaniu profilaktyki przeciwzakrzepowej powinna być podjęta zgodnie z indywidualnym profilem ryzyka i stosowanymi jednocześnie lekami.
• Podczas pandemii należy ograniczyć przyjmowanie pacjentów do placówek ochrony zdrowia.
  • Konsultacje IBD powinny być kontynuowane z uwzględnieniem pilności przyjęcia i optymalizacji środków kontroli zakażeń, takich jak dystans przestrzenny oraz po wykorzystaniu możliwości telemedycyny.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Choroba Leśniowskiego–Crohna.

Ilustracje

Wrzód w esicy w chorobie Leśniowskiego-Crohna (dzięki uprzejmości endoskopiebilder.de, Immanuel Albertinen Diakonie gGmbH, Hamburg)

Zapalenie końcowego odcinka jelita krętego - ileitis terminalis (choroba Leśniowskiego-Crohna) (dzięki uprzejmości endoskopiebilder.de, Immanuel Albertinen Diakonie gGmbH, Hamburg)

Jelito grube, badanie przeglądowe

 

USG: zmiana hipoechogeniczna w chorobie Leśniowskiego-Crohna; pogrubienie ściany ze zwężeniem światła jelita, pogrubiona okołookrężnicza tkanka tłuszczowa o wysokiej echogeniczności (dzięki uprzejmości sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)

USG: Choroba Leśniowskiego-Crohna z przetoką do okołojelitowej tkanki tłuszczowej (dzięki uprzejmości sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg)