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Allgemeine Informationen

Definition

• Die hepatische Enzephalopathie (HE) tritt typischerweise bei Patient*innen mit fortgeschrittener Leberzirrhose und portosystemischen Shunts auf.
• Die Erkrankung geht mit potenziell reversiblen neuropsychiatrischen Störungen einher, von milden Beeinträchtigungen bis hin zum Leberkoma.
  • Die Reversibilität wird mittlerweile angezweifelt.
  • Es konnte gezeigt werden, dass HE-Episoden nach einer initialen Verbesserung möglicherweise mit persistierenden und sich langsam akkumulierenden Defiziten in Bereichen des Arbeitsgedächtnisses und des Lernens verbunden sind und zu einer progressiven neurologischen Degeneration führen können.
• Ammoniak im systemischen Kreislauf durch fehlende Entgiftungsleistung der Leber oder bei Umgehungskreisläufen ist eine wesentliche auslösende toxische Substanz.
  • Ammoniak kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden.
  • Ammoniak entsteht im Aminosäure-Stoffwechsel.
  • Eine generelle strikte Proteinrestriktion ist jedoch obsolet(siehe Abschnitt Ernährung).

Häufigkeit

• Bei fortgeschrittener Leberzirrhose häufig
• Die Prävalenz einer klinisch manifesten HE zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer Leberzirrhose liegt zwischen 10 und 21 %.
• Die kumulative Prävalenz einer manifesten HE bei Patient*innen mit Zirrhose liegt bei ca. 30–45 % und ist mit zahlreichen negativen Auswirkungen im täglichen
  Leben verbunden.
  • Diese umfassen u. a. eine reduzierte Fahrtauglichkeit sowie verschiedenste
    Defizite in Bezug auf die Arbeits- und intellektuelle Leistungsfähigkeit.
• Es konnte gezeigt werden, dass 45 % der Patient*innen mit HE innerhalb von 1 Monat, 64 % innerhalb 1 Jahres und 85 % innerhalb von 5 Jahren verstarben.
  • Das Vorliegen einer HE ist somit ein starker Prädiktor für die Mortalität.

Ätiologie und Pathogenese

• Bei reduzierter hepatischer Entgiftung des Portalvenenblutes von neurotoxischen Substanzen aus dem Darm und/oder Vorliegen portosystemischer Shunts gelangen toxische Metabolite in den großen Kreislauf.
  • Diese können teilweise die Blut-Hirn-Schranke überwinden und neurochemische Veränderungen im Gehirn bedingen.
• Die beteiligten Neurotoxine und Entzündungsmediatoren sowie die Rolle der intestinalen Bakterienflora als Quelle der Toxine sind nur unvollständig verstanden.
• Ammoniak ist eine wesentliche toxische Substanz als möglicher Auslöser.
• Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke, fehlerhafte Neurotransmission und Störungen des GABA-ergen und Benzodiazepin-Metabolismus spielen jedoch auch eine mögliche Rolle.
• Zerebrale Astrozyten spielen eine wichtige Rolle, da sie Ammoniak eliminieren können, wobei es aber zu Schwellung dieser Zellen und damit einem Hirnödem kommt.
• Mögliche Auslöser
• erhöhte Ammoniakbelastung 
  • gastrointestinale Blutung
  • Obstipation
  • Nierenversagen
  • exzessive Proteinzufuhr (insbes. tierisches Eiweiß)
• Elektrolytentgleisungen
  • Hyponatriämie
  • Hypokaliämie
  • Dehydratation (Diuretika, Erbrechen, Durchfall)
• Medikamente
  • Benzodiazepine und andere Sedativa
  • Opiate
  • H1-Antagonisten
  • Diuretika
• bakterielle Infektion
• portosystemische Shunts (TIPS, operative Shunts, spontane Shunts)

Prädisponierende Faktoren

• Fortgeschrittene Leberzirrhose

Akutes Leberversagen

• Eine hepatische Enzephalopathie kann auch durch ein akutes Leberversagen verursacht werden.
• Die Koagulopathie ist dabei der zweite wichtige Faktor zur Einteilung in hyperakutes, akutes und subakutes Leberversagen.
• Das akute Versagen bei zugrunde liegender Leberzirrhose und chonischer Leberinsuffizienz hat eine deutlich schlechtere Prognose.
• Ursachen: In erster Linie fulminante Virushepatitiden sowie toxische Leberschäden (vor allem durch Paracetamol). Nicht selten liegt eine kryptogene Form vor.
• Therapie: symptomatisch und ggf. der Bekämpfung der Ursache, Ultima Ratio durch Lebertransplantation

ICD-10

• K70 Alkoholische Leberkrankheit
  • K70.2 Alkoholische Fibrose und Sklerose der Leber
  • K70.3 Alkoholische Leberzirrhose
  • K70.4 Alkoholisches Leberversagen
• K72 Leberversagen, anderenorts nicht klassifiziert
  • K72.0 Akutes und subakutes Leberversagen
  • K72.1 Chronisches Leberversagen
  • K72.79 Hepatische Enzephalopathie, Grad nicht näher bezeichnet
  • K72.9 Leberversagen, nicht näher bezeichnet
• K74 Fibrose und Zirrhose der Leber
  • K74.3 Primäre biliäre Zirrhose
  • K74.4 Sekundäre biliäre Zirrhose

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose wird in der Regel bei Patient*innen mit bekannter Leberzirrhose gestellt.
• Die Diagnose erfolgt klinisch bzw. in frühen Stadien mittels psychometrischer Testverfahren.
  • Etabliert sind der Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES-Test) und
  • die kritische Flimmerfrequenzanalyse (CFF).
• Die Schwierigkeit in der Hausarztpraxis besteht darin, eine geringgradig ausgeprägte hepatische Enzephalopathie zu erkennen.
  • Hinweise sind psychomotorische Verlangsamung und Tagesmüdigkeit.
• Andere Ursachen der neurologischen Symptomatik sind auszuschließen.

Differenzialdiagnosen

• Intrakranielle Raumforderungen (Blutung, Tumor, Abszess)
• Infektionen (Meningitis, Enzephalitis anderer Genese) 
• Metabolische Störungen (Hypoglykämie, Elektrolytstörungen, Anoxie, Urämie)
• Alkoholbedingte toxische Enzephalopathie (akute Vergiftung, Delirium, Wernicke-Enzephalopathie)

Anamnese

• Anamnese einer Leberzirrhose/chronischen Leberinsuffizienz
• Gezielte Fragen nach möglichem Auslöser (s. o.)
• Ggf. Fremndanamese, um Veränderungen bei unbekannten Patient*innen besser beurteilen zu können.
• Der Verlauf von zunehmend psychomotorischer Verlangsamung bis hin zum Koma
  ist gekennzeichnet durch ein breites Spektrum sehr variabel auftretender intellektueller, emotionaler, kognitiver, psychischer und motorischer Störungen.
• Frühe Zeichen sind mentale Verlangsamung, Antriebsstörung, Konzentrationsschwäche, Schlafbedürfnis, Störung der Feinmotorik (z. B. Schriftbildveränderung).

Klinische Untersuchung

• Zeichen einer Leberzirrhose/chronischen Leberinsuffizienz
• „Flapping Tremor“ (Asterixis)
• Neurologische und psychiatrische Veränderungen gemäß der Stadieneinteilung nach den West-Haven-Kriterien
• Unterscheidung in akute, chronische und minimale (subklinische) Form

Klinische Stadien (West-Haven-Kriterien)

• Stadium 0
  • Bewusstseinslage: normal
  • Verhalten: normal
  • neurologische Befunde: unauffällig (aber auffällige psychometrische Tests)
• Stadium 1
  • Bewusstseinslage: leichte Aufmerksamkeitsstörung, Wesenveränderungen
  • Verhalten: Konzentrationsstörung, leichte Verwirrung
  • neurologische Befunde: Apraxie, evtl. Asterixis
• Stadium 2
  • Bewusstseinslage: Lethargie
  • Verhalten: Desorientiertheit, Verhaltensauffälligkeiten
  • neurologische Befunde: Asterixis, Dysarthrie
• Stadium 3
  • Bewusstseinslage: Somnolenz
  • Verhalten: schwere Desorientiertheit, Aggression
  • neurologische Befunde: Myoklonien, Hyperreflexie, evtl. pos. Babinski
• Stadium 4
  • Bewusstseinslage: Koma
  • Verhalten: Koma
  • neurologische Befunde: fehlende Reaktion auf Schmerzreiz u. a.

Ergänzende Untersuchungen

• BB, CRP, Elektrolyte (Na, K, Ca), Gamma-GT, AP, GOT, GPT, Cholinesterase, Bilirubin, Gerinnung (Quick, PTT) und Nierenfunktionsparameter (Kreatinin, Harnstoff) zur Diagnostik eines möglichen Auslösers
• Ggf. Harnstatus und Röntgen-Thorax zur Fokussuche
• Ggf. Aszitespunktion zum Ausschluss einer spontan bakteriellen Peritonitis
• Die Bestimmung der Ammoniakkonzentration ist nicht sinnvoll, da sie einerseits nicht beweisend für eine hepatische Enzephalopathie ist und andererseits nicht mit dem Schweregrad korreliert.

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Psychometrische Tests
• EEG 
• Schädel-CT/-MRT zum Ausschluss anderer Ursachen

Indikationen zur Überweisung

• Verdacht auf hepatische Enzephalopathie

Therapie

Therapieziele

• Auslösende Faktoren behandeln.
• Symptome lindern.
• Rezidive verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Unterscheidung zwischen Therapie der akuten Erkrankungsphase und Rezidivprophylaxe
• Die Behandlung zielt darauf ab, die auslösenden Faktoren zu beseitigen und gleichzeitig die Bildung der Neurotoxine im Darm durch nichtresorbierbare Disaccharide und Antibiotika zu reduzieren.

Ernährung

• Die Energiezufuhr bei Patient*innen mit Leberzirrhose und hepatischer Enzephalopathie sollte bei 30–35 kcal/kg Körpergewicht (Idealgewicht) täglich liegen.
  • Viele Menschen mit Leberzirrhose sind mangelernährt.
• Die tägliche Eiweißzufuhr sollte bei 1,2–1,5 g/kg Körpergewicht (Idealgewicht) täglich liegen.
• Eine regelhafte Proteinrestriktion soll nicht durchgeführt werden.
  • Ein Eiweißexzess > 100 g Protein/Tag an mindestens 1 Tag in den letzten 4 Tagen gilt dennoch als möglicher HE Auslöser.
• Die Nahrungsaufnahme sollte in häufigeren kleinen Mahlzeiten mit einem abendlichen zusätzlichen Imbiss vor dem Schlafengehen erfolgen. Nüchternphasen über 4–6 Stunden sollten vermieden werden.
• Bei Intoleranz von tierischen Eiweißen sollte auf Milchprodukte, pflanzliche Eiweiße oder selten auf eine Nahrungsergänzung mit verzweigtkettigen Aminosäure-Präparaten umgestellt werden.
• Die vorübergehende Gabe von Multivitamin- oder Zinkpräparaten kann bei HE aufgrund einer Leberzirrhose erfolgen.

Medikamentöse Therapie

Nichtresorbierbare Disaccharide

• Laktulose und Lactitol werden seit langem erfolgreich eingesetzt.¹
• Die Wirkung wird durch folgende Mechanismen erklärt:
  • Beschleunigung der Darmtransitzeit und damit verminderter Ammoniakresorption
  • Absenkung des pH-Werts des Darminhaltes, wodurch Ammoniak überwiegend in ionosierter Form vorliegt und schlechter resorbiert wird.
  • Reduktion der intestinalen Ammoniakproduktion durch Hemmung der Glutaminase-Aktivität.
• Die Dosierung sollte so gewählt werden, dass 2–3 weiche Stuhlgänge pro Tag induziert werden.
• Laktulose
  • 3 x tgl. 35–70 ml (entsprechend 70–140 g Laktulose)
  • Zur Dauertherapie ist die Dosis individuell auf 3 x tgl. 15–45 ml (entsprechend 10–30 g Lactulose) einzustellen.
• Lactitol
  • Die Anfangsdosierung beträgt im Allgemeinen täglich 0,5–0,7 g/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf 3 Einzeldosen.
  • Die weitere Dosierung ist entsprechend dem Schweregrad des Krankheitsbildes individuell einzustellen.
• Zur Vermeidung einer Hypokaliämie ist die Dosierung bei starker Diarrhö zu senken.

PEG (Polyethylenglycol = Macrogol)

• Im Rahmen einer kleinen Studie wurden PEG und Laktulose verglichen, wobei mit Gabe von PEG in der Anfangsphase einer hepatischen Enzephalopathie bessere Erfolge erzielt wurden.²
• Laut Leitlinie kann die Gabe von 4 Liter PEG-Lösung in Einzelfällen erfolgversprechend sein.

Flumazenil

• Der selektive Benzodiazepin-Antagonist kann, wenn eine HE und eine Benzodiazepin-Einnahme vorliegt, kurzfristig zu einer signifikanten Besserung führen.
• Bei Unklarheiten bzgl. einer möglichen Benzodiazepin-Einnahme kann Flumazenil diagnostisch wegweisend eingesetzt werden.
• Flumazenil sollte nur zusätzlich zu einer Standardtherapie eingesetzt werden.

Antibiotika

• Zur Reduzierung der Bakterien, die im Darm Ammoniak erzeugen, werden nichtresorbierbare Antibiotika verabreicht.
• Rifaximin
  • Wird nur minimal resorbiert und hat im Vergleich zu anderen schwer resorbierbaren Antibiotika das günstigste Nebenwirkunsgprofil, ist aber kostenintensiv und birgt die Gefahr des Auftretens multiresistenter Keime.
  • 2 x tgl. 550 mg
  • Rifaximin als Monotherapie nur bei Unverträglichkeit von Laktulose
  • Zu beachten ist, dass der Gebrauch in der Akutbehandlung off label erfolgt, da Rifaximin nur zur Rezidivprophylaxe einer HE zugelassen ist.
• Eine Kombinationstherapie mit Laktulose und Rifaximin erwies sich teils als wirksamer als die ausschließliche Gabe von Laktulose.³
  • Rifaximin als Monotherapie nur bei Unverträglichkeit von Laktulose

Weitere Therapiemöglichkeiten

• Bei therapierefraktärer Enzephalopathie nach Anlage eines TIPS sollte die interventionelle Reduktion des Shunt-Durchmessers bzw. der TIPS-Verschluss erwogen werden.
• Vermeidung von hepatotoxischen Substanzen inkl. Medikamente und Alkohol
• Vorsicht bei Gabe von Benzodiazepinen und anderen Sedativa!
• Eine Proteinrestriktion gilt heute als obsolet, da sie den Proteinabbau und die Abnahme der Muskelmasse fördert und so den Ernährungs- und Allgemeinzustand des zirrhotischen Patient*innen beeinträchtigt.
  • Proteinexzesse > 100 g/d (insbes. der übermäßige Verzehr tierischer Eiweiße) sollten trotzdem vermieden werden.
• Lebertransplantation als Ultima Ratio

Prävention

• Regelmäßige Kontrollen
• Auslösenden Faktoren vorbeugen.

Primärprophylaxe bei Leberzirrhose ohne HE

• Eine Primärprophylaxe der HE soll bei Patient*innen mit Leberzirrhose und oberer gastrointestinaler Blutung durchgeführt werden.
• Bei Patient*innen mit Leberzirrhose und akuter Ösophagusvarizenblutung sollte Laktulose in der Primärprophylaxe eingesetzt werden.

Rezidivprophylaxe

• Bei Patient*innen mit Zirrhose und durchgemachter HE soll eine Rezidivprophylaxe erfolgen.
• Laktulose sollte als Medikament zur Sekundärprophylaxe eingesetzt werden.
• Rifaximin sollte additiv zur Laktulose in der Sekundärprophylaxe der HE ohne Auslöser eingesetzt werden, wenn unter alleiniger Gabe von Laktulose ein Rezidiv aufgetreten ist. Eine Monotherapie mit Rifaximin sollte nur erfolgen, wenn eine Therapie mit Laktulose nicht möglich ist.
• Bei Patient*innen mit durchgemachter HE-Episode soll auf eine Ernährung mit ausreichend Kalorien- und Eiweißgehalt sowie einen abendlichen Imbiss geachtet werden.
• Bei Besserung der Leberfunktion oder des Ernährungszustandes nach durchgemachter HE-Episode kann die Sekundärprävention beendet werden.
• Bei Patient*innen mit und ohne Leberzirrhose und therapierefraktärer HE soll nach dominanten portosystemischen Shunts mittels Sonografie, Angio-CT oder MRT gesucht werden.
  • Bei Vorliegen einer Leberzirrhose mit therapierefraktärer HE und Nachweis eines großen dominanten portosystemischen Shunts kann die Indikation zu einem interventionellen oder operativen Verschluss gestellt werden.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Bei gutem Ansprechen auf die Therapie ist eine Besserung möglich.
• Entgegen der früher postulierten obligaten Reversibilität der HE
  konnte inzwischen jedoch gezeigt werden, dass HE-Episoden nach einer initialen Verbesserung möglicherweise mit persistierenden und sich langsam akkumulierenden Defiziten in Bereichen des Arbeitsgedächtnisses und des Lernens verbunden sind und zu einer progressiven neurologischen Degeneration führen können.

Komplikationen

• Fortschreitendes Stadium
• Tod

Prognose

• Wenn therapierbare auslösende Faktoren vorliegen, kann die Erkrankung möglicherweise reversibel sein.
• In der Regel ist die Erkrankung jedoch die Folge und ggf. das Endstadium einer schweren Lebererkrankung.
• Es konnte gezeigt werden, dass 45 % der Patient*innen mit HE innerhalb von 1 Monat, 64 % innerhalb 1 Jahres und 85 % innerhalb von 5 Jahren verstarben.
  • Das Vorliegen einer HE ist somit ein starker Prädiktor für die Mortalität.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Hepatische Enzephalopathie
• Leberzirrhose und chronisches Leberversagen