Allgemeine Informationen

Definition

• Multisystemische, monogene Erberkrankung, die durch multiple Zystenbildung in beiden Nieren sowie durch variable extrarenale Organmanifestationen gekennzeichnet ist.
  • häufig als ADPKD bezeichnet (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease)

Häufigkeit

• ADPKD ist eine der häufigsten familiären Erkrankungen.
  • häufigste monogenetische potenziell letale Erkrankung des Menschen
• Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung ca. 1:1.000
• Bei 2/3 der Patienten sind anamnestisch weitere Familienmitglieder betroffen. 
  • ca. 20 % der Patienten mit bislang unerkannten Fällen in der Familie¹
  • Neumutationen bei weniger als 10 % der Fälle
• Ca. 7–10 % der Dialysefälle sind auf ADPKD zurückzuführen.
• Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen.²

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Autosomal-dominante Erbkrankheit
• Verursacht durch Mutationen in den Genen PKD1 (85–90 % der Fälle) oder PKD2 (10–15 % der Fälle)³
  • Bei den Genprodukten (Polycystin 1 und Polycystin 2) handelt es sich um Membranproteine von Epithelzellen.
• Die Mutationen führen zu einer Signaldysregulation mit erhöhten Spiegeln von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) ²
• Die Folge ist die Bildung und Vergrößerung von Nierenzysten.

Pathogenese

• Bereits vorgeburtlicher Beginn der Zystenbildung in der Niere 
• Progredienz von Zahl und Größe der Zysten bis ins Erwachsenenalter
  • Gesundes Gewebe wird zunehmend von den Zysten verdrängt.
• Der Verlauf ist bei PKD1-Mutation schwerer als bei PKD2-Mutation.
  • terminales Nierenversagen bei PKD1-Mutation 20 Jahre früher
  • Bei PKD2-Mutation tritt die terminale Niereninsuffizienz oft erst nach dem 70. LJ ein.
• Individuell aber sehr unterschiedlicher Verlauf der Progression
  • Daher ist ein zusätzlicher Einfluss von Umweltfaktoren und modifizierenden Genen wahrscheinlich.
• Der klinische Verlauf ist trotz eines bereits langjährigen Zystenwachstums lange a- oder oligosymptomatisch.
• Bei den meisten Patienten ist die Nierenfunktion bis zum 4.–6. Lebensjahrzehnt im Normbereich trotz des kontinuierlichen Zystenwachstums.⁴
  • Nicht selten totales Nierenvolumen (Volumen beider Nieren) > 1.000 ml (normal < 400 ml), bevor die Funktion sich verschlechtert.⁵
• Je schneller sich die Niere vergrößert, desto rascher nimmt die Nierenfunktion ab.⁶
• Krankheitsbeginn zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, terminale Niereninsuffizienz durchschnittlich zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr
• Entstehung einer arteriellen Hypertonie zumeist im jungen Erwachsenenalter
  • Bei über 60 % der Patienten entwickelt sich die arterielle Hypertonie vor der Niereninsuffizienz.⁷
• Die Schwere der Hypertonie korreliert mit dem Zystenvolumen und der Wachstumsgeschwindigkeit.
• Bei erhöhtem Blutdruck hohe Prävalenz von Endorganschäden (z. B. linksventrikuläre Hypertrophie) und schlechte renale Prognose⁸
• Die kardiovaskuläre Mortalität bei ADPKD ist im Vergleich zu Patienten mit anderen Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz erhöht.⁹

Extrarenale Manifestationen

• ADPKD betrifft nicht nur die Nieren.
• Systemerkrankung mit einer Reihe von möglichen extrarenalen Manifestationen^7,9-10
• zerebrale Aneurysmen (4–6 %)
• Aortenaneurysmen (ca. 5 %)
• Herzklappenveränderungen, vor allem Mitralklappenprolaps (26 %) und Mitralklappeninsuffizienz (13 %)
• Koronaraneurysmen sind beschrieben.
• Leberzysten (80 %)
• Gallenwegszysten
• Pankreaszysten (10 %)
• Samenblasenzysten (40 %)
• Kolondivertikel (20–25 %) 
• Leistenhernien

ICD-10

• Q61 Zystische Nierenkrankheit
  • Q61.2 Polyzystische Niere, autosomal-dominant

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Typische Konstellation bei ADPKD
  • Alter zwischen 30 und 50 Jahren
  • positive Familienanamnese (ca. 70 %)
  • Nieren beidseits vergrößert mit zahlreichen, unregelmäßig angeordneten Zysten
  • oft nur gering eingeschränkte Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnose

Differenzialdiagnosen

• Neben dem häufigen Auftreten benigner Nierenzysten sind differenzialdiagnostisch seltenere Erkrankungen mit polyzystischen Veränderungen abzugrenzen:
  • autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung
  • tuberöse Sklerose
  • Von-Hippel-Lindau-Syndrom
  • Nephronophtise
  • medulläre zystische Nierenkrankheit

Anamnese

• Lange symptomfrei, mögliche Symptome sind:
  • abdominelle Schmerzen oder Flankenschmerzen (60 %)^11-12
  • Makrohämaturie (40 %)²
  • Symptome eines Harnwegsinfekts
• Vorgeschichte
  • arterielle Hypertonie (> 80 %, 30–60 % bei normaler Nierenfunktion)
  • rezidivierende Harnwegsinfektionen
  • Nephrolithiasis (Prävalenz im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung 2-fach erhöht)²
• Familienanamnese auf ADPKD positiv?

Klinische Untersuchung 

• Keine spezifischen klinischen Zeichen der ADPKD 
• Erhöhter Blutdruck
• Evtl. Palpationsbefund
• Evtl. Zeichen extrarenaler Manifestationen:
  • Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappeninsuffizienz
  • Leistenhernien

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Sonografie

• Wichtigstes Bildgebungsverfahren im Rahmen der Primärdiagnostik
• Folgende Kriterien definieren ADPKD bei Patienten mit positiver Familienanamnese:^,
  • < 40 Jahre: ≥ 3 Zysten (unilateral oder bilateral)
  • 40–60 Jahre: ≥ 2 Zysten in jeder Niere
  • > 60 Jahre: ≥ 4 Zysten in jeder Niere.
• Bei positiver Familien­anamnese: positiver prädiktiver Wert nahezu 100 %, ne­gativer prädiktiver Wert 97–100 %
• Bei Patienten > 40 Jahre und < 2 Zysten kann ADPKD nahezu ausgeschlossen werden.
• Bei jüngeren Patienten weist eine Länge der Niere > 16,5 cm auf eine progressive Erkrankung hin.
• Eine ungefähre Bestimmung des totalen Nierenvolumens (TKV = Total Kidney Volume) ist möglich.
  • Ellipsoidformel: TKV = 0,5 x Länge (cm) x Breite (cm) x Tiefe (cm)
• Sonografisches Screening
  • Bei Patienten mit ADPKD in der Familienanamnese sollte ein Screening mittels Bildgebung durchgeführt werden.²
  • Sensitivität der Sonografie bei jungen Patienten zwischen 15 und 29 Jahren > 96 %, ein Ausschluss der Erkrankung ist allerdings nicht möglich.⁵

Labor

• Urinuntersuchung – Teststreifen zum Screening auf:
• Mikrohämaturie
• Proteinurie
• Harnwegsinfekt
• Urinsediment mit Mikroskopie
• Spoturin mit Quantifizerung der Proteinurie (Albumin/Kreatinin-Quotient im Spontanurin)
• Evtl. Bakteriologie
• Blutuntersuchung
  • Blutbild
  • Kreatinin, eGFR 
  • CRP bei V. a. Infektion

24-Stunden-Blutdruckmessung

• Indikation zur ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung sollte großzügig gestellt werden.

Diagnostik beim Spezialisten

MRT/CT

• Im Vergleich zum Ultraschall ermöglichen MRT oder CT eine noch bessere Gesamtdarstellung des zystisch veränderten Gewebes und der Zystenlast.
• MRT oder CT sind Methoden der Wahl zur Bestimmung des totalen Nierenvolumens (TKV)¹³
  • TKV ist ein Maß der Zystenlast
  • TKV korreliert mit:
  • Wachstumsgeschwindigkeit der Zysten
  • Progression des Nierenversagens
• Es sollte daher eine Baseline-Untersuchung zur Bestimmung des TKV durchgeführt werden.⁵
• Erfassung extrarenaler Veränderungen bei ADPKD, z. B. zerebrale Aneurysmen
• Ein generelles Screening auf zerebrale Aneurysmen wird aber nicht empfohlen.
• Indikationen zur MRT-Angiografie der zerebralen Gefäße
  • positive Familienanamnese für Aneurysmen der Hirngefäße
  • neu aufgetretene Kopfschmerzen
  • Risikoberuf (z. B. Pilot) 
  • elektive Operationen mit möglicher hämodynamischer Instabilität
  • Patientenwunsch

Echokardiografie

• Diagnostik im Hinblick auf
• Mitralklappenprolaps/Mitralklappeninsuffizienz
• Aortenaneurysma/Aortenklappeninsuffizienz

Gentest

• Gentest im Allgemeinen nicht notwendig
• Kann im Einzelfall sinnvoll sein, z. B. bei:
  • der Beurteilung von potenziellen Lebendnierenspendern und nicht eindeutiger Bildgebung
  • negativer Familienanamnese und V. a. De-novo-Mutation.

Indikationen zur Überweisung

• Bei Diagnose oder Verdacht auf ADPKD Überweisung zur Nephrologin/zum Nephrologen 

Therapie

Therapieziele

• Progression verlangsamen.
• Dialysepflichtigkeit vermeiden.
• Hypertensive Endorganschäden und sonstige Komplikationen vermeiden und behandeln.

Allgemeines zur Therapie

• Die Therapie der ADPKD besteht aus folgenden Komponenten:
  1. Allgemeinmaßnahmen/Lebensstilanpassungen
  2. medikamentöse Therapie
     • bis vor kurzem vor allem Blutdruckkontrolle
     • Seit 2015 steht mit dem Vasopressin-Rezeptor-2-Antagonist Tolvaptan erstmals eine kausale Therapieoption zur Begrenzung des Zystenwachstums zur Verfügung.
  3. Behandlung von Komplikationen.

Allgemeinmaßnahmen/Lebensstil

• Erhöhte Trinkmenge⁵
• Verzicht auf koffeinhaltige Getränke⁵
• Sparsame Kochsalzzufuhr
• Rauchstopp
• Vermeidung von nephrotoxischen Substanzen
• Vermeidung von östrogenhaltigen Antikonzeptiva, da diese das Wachstum von Leberzysten begünstigen.

Medikamentöse Therapie

Blutdruckkontrolle

• Bevorzugte Substanzen sind ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker
• Zielblutdruck:
  • < 120/80 mmHg bei Patienten mit einer eGFR von > 30 ml/min⁵
    • bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Stadium 4 (eGFR < 30 ml/min) < 140 mmHg¹⁴
  • < 110/70 mmHg bei jungen Patienten mit eGFR > 60 ml/min und hohem Progressionsrisiko⁵
  • große Nieren
  • frühes Nierenversagen in der Familienanamnese
  • Proteinurie
  • Makrohämaturie

Kausale medikamentöse Therapie

• Der Vasopressin-2-Rezeptor-Blocker Tolvaptan hemmt die Bindung von Vasopressin an den V2-Rezeptor des distalen Nephrons
• Dadurch Hemmung der vasopressinsabhängigen Produktion von cAMP und somit des Zystenwachstums⁵
• Tolvaptan hemmt die Rückresorption von Wasser aus dem Primärharn ins Blut, dadurch Induktion einer starken Polyurie, insbesondere bei noch erhaltener Nierenfunktion
  • kein Elektrolytverlust im Gegensatz zu herkömmlichen Diuretika
• Zu beachten ist bei der Tolvaptantherapie ein erhöhtes Risiko für Leberschäden (vor allem Anstieg der Transaminasen)
  • Kontrolle der Leberwerte zu Beginn der Behandlung, danach monatlich für 18 Monate, dann alle 3 Monate
• Weitere unerwünschte Nebenwirkungen: Polyurie (5–6 l/Tag), Pollakisurie, Nykturie, Mund­trockenheit, Schwindel und Durst
• Tolvaptan kann bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko eingesetzt werden.
• Geeignet sind daher Patienten mit:
  • Zystenvolumenwachstum > 5 % pro Jahr in MRT/CT
  • hoher Wahrscheinlichkeit für schnelle Progression gemäß Mayo-Clinic-Klassifikation
    • Einteilung in die Mayo-Klassifikation mithilfe eines Nomogramms (Nierenvolumen TKV im Verhältnis zum Alter) 
  • jährlichem eGFR-Verlust von ≥ 5 ml/min/1,73 m²

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Schmerz
  • Chronische Schmerzen sind die häufigste Komplikation.²
    • Kompression durch vergrößerte Nieren
    • Zystenruptur/-einblutung
    • Zysteninfektion
    • Nephrolithiasis
  • evtl. Einbindung eines Schmerzzentrums in die Behandlung²
• Infektion
  • Infektionen gehören zu den häufigen Komplikationen.¹⁵
  • Bei fehlender Verbindung zum ableitenden System kann Urin steril sein trotz Zysteninfektion.
  • bevorzugter Einsatz von Chinolonen zur antibiotischen Therapie
• Hämaturie
  • Makrohämaturie bei über 40 % der ADPKD-Patienten²
  • Bei anhaltender Blutung > 1 Woche Malignom ausschließen.²
• Hypertensive Endorganschäden
  • LV-Hypertrophie häufig schon früh im Krankheitsverlauf
• Zerebrale Aneurysmen
  • Bei symptomatischen oder rupturgefährdeten Aneurysmen operative oder katheterinterventionelle Ausschaltung
• Terminale Niereninsuffizienz
  • Bisher ohne spezifische Therapie Dialysepflichtigkeit bei ca. 50 % der Patienten bis zum 60. Lebensjahr
  • Neben der frühzeitigen Planung einer Nierenersatztherapie sollte auch das Thema Nierentransplantation angesprochen werden.
    • ADPKD-Patienten sind in der Regel geeignete Kandidaten für die Nierentransplantation.

Verlauf und Prognose

• Der Krankheitsverlauf ist charakterisiert durch Neubildung und Wachstum von Zysten über viele Jahre.
• Zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es erst im fortgeschrittenen Stadien, sodass die Bestimmung von Kreatinin und eGFR zur Erfassung der Krankheitsprogression in den Frühstadien nicht geeignet ist.
• Sequenzielle Messungen des totalen Nierenvolumens (TKV) erlauben die Erfassung der Progression schon vor Abnahme der eGFR.⁷
• Einschränkung der Nierenfunktion beginnt etwa ab einem TKV von 1.000 ml.
  • Ab einem TKV von 1.500 ml beträgt die Abnahme der eGFR ca. 4–5 ml/min/Jahr
• Als einfach und kostengünstig zu erhebenderer prognostischer Parameter für die Nierengröße kann die Messung der Nierenlängsachse verwendet werden.
  • Längenachse von > 16,5 cm prädiktiv für progressiven Nierenfunktionsverlust bei Erwachsenen unter 50 Jahren
• Bei rund 50 % der Patienten im Krankheitsverlauf besteht die Notwendigkeit der Dialyse und/oder Transplantation.
  • Bei einer PKD1-Mutation wird die terminale Niereninsuffizienz im Mittel mit 54 Jahren erreicht, bei einer PKD2-Mutation im Mittel mit 74 Jahren.⁵ 
• Der Eintritt der terminalen Niereninsuffizienz hat sich im Vergleich der Perioden 1985–92 und 1992–2001 um 10 Jahre nach hinten verschoben.¹
  • möglicherweise eine Folge der Medikation mit ACE-Hemmern¹
• Der individuelle Verlauf ist bei ADPKD-Patienten sehr unterschiedlich, neben einem hohen TKV konnten als ungünstige prognostische Faktoren identifiziert werden:
  • frühes (< 35 Jahre) Auftreten einer arteriellen Hypertonie
  • frühes (< 35 Jahre) Auftreten von urologischen Komplikationen
    • Makrohämaturie
    • Zysteninfekt
    • Nierensteine
  • Entwicklung einer Albuminurie

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Zystennieren

Illustrationen

Zystenniere (Typ III nach Potter) Nierenarchitektur erscheint zerstört und das Parenchym degeneriert. Organ vergrößert (mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e. V., Hamburg).