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Allgemeine Informationen

Definition

• Neuralrohrdefekte (Dysraphien) sind die häufigste embryonale Entwicklungsstörung des ZNS und umfassen verschiedene Fehlbildungen mit gestörtem Verschluss des Neuralrohres auf dem Boden von genetischen und Umweltfaktoren.^1-4
• Siehe auch Artikel Spina bifida.

Häufigkeit

• Neuralrohrdefekte sind die zweithäufigsten kongenitalen Fehlbildungen (nach angeborenen Herzfehlern).
• Inzidenz von ca. 0,5–0,8 pro 1.000 Neugeborenen in den USA und Europa^1-3
• Global höhere Inzidenz von 1,86 pro 1.000 Neugeborenen²

Ätiologie und Pathogenese

Embryonale Entwicklung^2,5

• Die Entwicklung des ZNS erfolgt initial aus der Neuralplatte, einer Ansammlung embryonaler Zellen, die aus dem Ektoderm (Keimblatt) differenziert.
• Ausdifferenzierung der Neuralplatte in der 3.–4. Embryonalwoche in
  • Neuralrohr: Vorläufer des zentralen Nervensystems (ZNS)
  • Neuralleisten: Vorläufer des peripheren Nervensystems (PNS)
• Neurulation
  • Beginn an Tag 18 der Embryonalentwicklung
  • zentrale Absenkung der Neuralplatte zur Neuralrinne
  • Das Zusammenwachsen der äußeren Neuralfalten bildet das Neuralrohr.
  • Das kraniale und kaudale Ende werden als Neuroporus bezeichnet.
    • Verschluss Neuroporus cranialis: 21.–25. Tag
    • Verschluss Neuroporus caudalis: 26.–28. Tag
• Das Gehirn entstammt dem kranialen/rostralen Ende des Neuralrohrs, das Rückenmark dem kaudalen Anteil.

Pathogenese der Neuralrohrdefekte^2,4-5

• Die Klassifikation der Fehlbildung ist abhängig von der Lokalisation und dem Ausmaß des unvollständigen Verschlusses des Neuralrohrs.
• Gestörter Verschluss des kranialen Neuralrohrs
  • Anenzephalie: unvollständige Entwicklung des Schädelknochens und Gehirns
  • Inienzephalie: Fehlbildung des zerviko-okzipitalen Überganges und des ZNS
• Gestörter Verschluss des kaudalen Neuralrohrs
  • Dies führt zu Spina bifida.
    • Spina bifida aperta: Schließungsdefekt mit Verbindung des Rückenmarks nach außen
    • Spina bifida cystica: Rückenmark von Hirnhaut bedeckt
    • geschlossene Spina bifida: intakte Hautdeckung
    • Spina bifida occulta: knöcherne Fusion gestört ohne Beeinträchtigung des Rückenmarks
• Kraniorachischisis
  • unvollständiger Verschluss des gesamten Neuralrohrs
  • Dies führt zu Anenzephalie und Spina bifida aperta bzw. Myelomeningozele.
• Zystische Protrusionen bei unvollständigem Neuralrohrverschluss
  • von Meningen und Liquor: Meningozele
  • von Hirngewebe: Enzephalozele
  • von Rückenmarksgewebe: Myelomeningozele
• Assoziation zu Fehlbildungen des kraniozervikalen Übergangs (z. B. Arnold-Chiari-Malformation) und Hydrozephalus^4-5

Ätiologie^1-2,4-5

• Die genaue Ätiologie der Fehlbildungen ist noch unbekannt, vermutlich embryonale Entwicklungsstörungen bei genetischer Prädisposition mit auslösenden Umweltfaktoren während der Schwangerschaft.

Prädisponierende Faktoren

Genetische Prädisposition

• Genetische Faktoren sind für etwa 70 % der Neuralrohrdefekte verantwortlich.²
  • Im Mausmodell sind bereits über 240 risikobehaftete Genloci dokumentiert.
• Chromosomale oder genetische Syndrome (z. B. Trisomie 13, 18, Meckel-Syndrom) machen einen relativ kleinen Anteil aus (< 10 %).³
• Das Wiederholungsrisiko beträgt nach einem Neuralrohrdefekt in der vorangegangenen Schwangerschaft 2–5 %.^1,3-5
  • 10–20 % nach zwei zuvor betroffenen Schwangerschaften
• Vermutlich (poly-)genetische Suszeptibilität, die bei Vorliegen intrauteriner Umweltfaktoren zur Ausbildung eines Neuralrohrdefektes führt (Schwellenwerteffekt).^1-2,5
• Bei etwa 95 % der Kinder mit Spina bifida unauffällige Familienanamnese

Umweltfaktoren während der Schwangerschaft

• Mangelernährung, insbesondere Vitaminmangel^1-4
  • Folsäuremangel ist der etablierteste Risikofaktor.
  • Ein Vitamin B12-Mangel ist ebenfalls mit erhöhtem Risiko verbunden.
• Teratogene Medikamente^1-3
  • Valproat und andere Antiepileptika, Clomifen, Retinoide
• Teratogene Stoffe^1-5
• Arsen, Pestizide, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), Luftverschmutzung
• Alkohol^2-3
• Tabak^2-4
• Hyperthermie während des 1. Trimenons^1-5
• Mütterliche Adipositas^2-3,6

ICD-10

• Q00 Anenzephalie und ähnliche Fehlbildungen
  • Q00.0 Anenzephalie
  • Q00.1 Kraniorhachischisis
  • Q00.2 Inienzephalie
• Q01 Enzephalozele
  • Q01.0 Frontale Enzephalozele
  • Q01.1 Nasofrontale Enzephalozele
  • Q01.2 Okzipitale Enzephalozele
  • Q01.8 Enzephalozele sonstiger Lokalisationen
  • Q01.9 Enzephalozele, nicht näher bezeichnet
• Q05 Spina bifida
  • Q05.0 Zervikale Spina bifida mit Hydrozephalus
  • Q05.1 Thorakale Spina bifida mit Hydrozephalus
  • Q05.2 Lumbale Spina bifida mit Hydrozephalus
  • Q05.3 Sakrale Spina bifida mit Hydrozephalus
  • Q05.4 Nicht näher bezeichnete Spina bifida mit Hydrozephalus
  • Q05.5 Zervikale Spina bifida ohne Hydrozephalus
  • Q05.6 Thorakale Spina bifida ohne Hydrozephalus
  • Q05.7 Lumbale Spina bifida ohne Hydrozephalus
  • Q05.8 Sakrale Spina bifida ohne Hydrozephalus
  • Q05.9 Spina bifida, nicht näher bezeichnet
• Q76 Angeborene Fehlbildungen der Wirbelsäule und des knöchernen Thorax
  • Q76.0: Spina bifida occulta

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Einteilung der Neuralrohrdefekte nach Lokalisation¹
• Diagnosestellung in der Regel im Rahmen der Pränataldiagnostik oder bei Geburt¹
• Das klinische Bild und die Prognose sind abhängig von der Lokalisation und Ausprägung der Fehlbildung.^1-2,4-5

Spina bifida

• Siehe Artikel Spina bifida.
• Definition^1,3-5,7
  • Fehlbildungen im Bereich der Wirbelsäule und des Rückenmarks
  • Spina bifida aperta: zur Außenwelt exponiertes Rückenmark ohne Hautbedeckung
  • Spina bifida cystica: Aussackung von Hirnhaut (Meningozele) und ggf. zusätzlich Rückenmarksgewebe (Myelomeningozele), von Hirnhaut bedeckt
  • geschlossene Spina bifida: intakte Hautbedeckung, oft mit lokalen Hautveränderungen (Lipom, Nävus, Haarwachstum)
  • Spina bifida occulta: knöcherner Schließungsdefekt (vertebrale Fusion) oft ohne Krankheitswert
• Häufigkeit
  • etwa 50 % der Neuralrohrdefekte⁴
• Klinik und Prognose
  • meist lumbosakrale Lokalisation
  • bei hautbedeckter Spina bifida Pigmentstörungen, Haarwachstum, Fistel auf Höhe der Läsion
  • sensomotorische Querschnittsymptomatik unterschiedlicher Ausprägung (Höhe und Grad der Fehlbildung)¹
  • gute postnatale Überlebenswahrscheinlichkeit, Mortalität von 1 % pro Jahr bei Betroffenen zwischen 5 und 30 Jahren^3-4
  • Eine Myelomeningozele ist in 90 % der Fälle mit einer Arnold-Chiari-Malformation Typ II assoziiert.³

Anenzephalie

• Definition
  • fehlende Anlage der Schädelkalotte und des Großhirns⁴
• Häufigkeit
  • etwa 10–40 % der Neuralrohrdefekte^4-5
• Klinik und Prognose
  • Fehlbildung nicht mit dem Leben vereinbar^2,4-5

Enzephalozele

• Definition
  • mediane Vorwölbung einer Aussackung der Meningen mit Hirngewebe aus dem Schädel⁴
• Häufigkeit
  • etwa 7 % der Neuralrohrdefekte⁴
• Klinik und Prognose
  • operative Resektion und Verschluss der Enzephalozele⁴
  • abhängig von der Größe der Enzephalozele hohe perinatale Mortalität⁴

Kraniorachischisis

• Definition
  
  • schwerste Form mit Spaltbildung entlang des gesamten Neuralrohrs mit exponiertem Gehirn und Rückenmarks³
• Häufigkeit
  
  • etwa 3 % der Neuralrohrdefekte^4-5
• Klinik und Prognose
  • Fehlbildung nicht mit dem Leben vereinbar^4-5

Differenzialdiagnosen

• Geburtstraumatischer Querschnitt
• Neonatale Meningitis
• Spinaler epiduraler Abszess
• Spinale Tumoren
• Spinalis-anterior-Syndrom
• Syringomyelie
• Hydrozephalus
• Tethered-Cord-Syndrom⁴
  • Rückenmarkschädigung durch Adhäsionen des kaudalen Rückenmarks
  • Assoziation mit Spina bifida und Myelomeningozele

Anamnese

Schwangerschaftsanamnese¹

• Komplikationen vorangegangener Schwangerschaften
• Medikamentenanamnese (insbesondere teratogene Medikamente wie Valproat)
• Risikofaktoren
  • Mangelernährung, v. a. Folsäuremangel
  • Rauchen
  • Alkohol

Beschwerden^1,3-4

• Abnormer Schrei bei Neugeborenen (gellend, heiser)
• Enzephalozele mit variablen zentralen neurologischen Defiziten
• Spina bifida aperta mit (inkompletter) Querschnittssymptomatik
  • Sensibilitätsstörungen ab einem sensiblen Niveau
  • Lähmungen (Paresen) abhängig von der Höhe der Läsion
  • neurogene Blasenfunktionsstörung⁸
    • Betrifft ca. 88 % der Neugeborenen mit Myelomeningozele.
    • verminderte Urinausscheidung und distendierte Blase oder anhaltendes Urintropfen bei Neugeborenen
    • Harninkontinenz, Restharnbildung, Harnwegsinfektionen, Pyelonephritis
  • Inkontinenz von Mekonium oder Stuhl
    • ggf. Hinweis auf verminderten Analsphinktertonus
• Assoziierter Hydrozephalus 
  • Bewusstseinsstörung
  • Entwicklungsverzögerung und Intelligenzminderung
  • Spastik
  • neuroorthopädische Deformitäten
• Spina bifica occulta oder Meningozelen sind oft asymptomatisch.

Klinische Untersuchung

• Siehe auch Artikel Untersuchung des Neugeborenen.
• Inspektion des Neugeborenen
  • Ein offener Neuralrohrdefekt ist bei der Geburt offensichtlich.
• Neurologische Untersuchung mit Augenmerk auf:¹
  • Hirnnervenstatus
  • Kraftprüfung (Paresen)
    • bei Neugeborenen Spontanbewegung der Extremitäten
  • Sensibilitätsstörungen (spinales sensibles Niveau)
    • bei Neugeborenen z. B. ausbleibende Reaktion auf Schmerzreiz an den Füßen
  • Kleinhirnfunktion
  • Muskeleigenreflexe
• Zeichen der Spina bifida^1,3-5,7
  • Hautveränderungen am Rücken auf Höhe der Läsion (meist lumbal/sakral)
    • Lipom
    • Haarwachstum
    • Pigmentstörungen
    • Fistelbildung
  • offene Spina bifida ohne Hautbedeckung
    • Meningozele: mit Liquor gefüllter Bruchsack aus Hirnhäuten
    • Meningomyelozele: Bruchsack mit Liquor und Rückenmarksgewebe
    • Spina bifida aperta: exponiertes Rückenmark
  • sensomotorische Querschnittssymptomatik abwärts der Läsion
  • neurogene Blasen-/Mastdarmfunktionsstörung
  • knöcherne Deformitäten
    • im Bereich der Wirbelsäule
    • sekundär, z. B. an den Füßen (Klumpfuß) oder Hüftluxation
• Zeichen des kongenitalen Hydrozephalus^1,3
  • vergrößerter Kopfumfang (Makrozephalie)
  • gespannte, vorgewölbte große Fontanelle
  • Dehiszenz der Schädelnähte: tympanitischer Klopfschall über der Kalotte
  • Bewusstseinsminderung, Opisthotonus
  • Sonnenuntergangsphänomen
    • Deviation der Augen nach unten, Iris teilweise durch das Unterlid verdeckt
    • durch vorgewölbte Stirnknochen, heruntergedrängte Orbitalplatte und vertikale Blickparese

Diagnostik bei Spezialist*innen

Pränataldiagnostik^1,3-5

• In westlichen Ländern erfolgt die Diagnose eines Neuralrohrdefekts überwiegend pränatal.^3-4
• Pränatale Ultraschalldiagnostik^1,3-4
  • Dies ermöglicht eine frühzeitige Diagnosestellung.
  • Meningomyelozele mit Detektionsraten von 90–98 % im Routine-Ultraschall im 2. Trimenon³
  • mögliche Befunde^1,3-5
  • Schädelaplasie, Mikrozephalie, Anenzephalie
  • „Lemon Sign“: abgeflachte Konvexität des frontalen Schädelknochens
  • „Banana Sign“: kleines, bananenförmiges Kleinhirn
  • abnorme Bewegungsmuster 
• Labordiagnostik
  • Hat einen Stellenwert insbesondere bei unzureichender sonografischer Beurteilbarkeit.³
  • Bestimmung von Alpha-Fetoprotein (AFP) im mütterlichen Serum^1,3-4
    • bei allen Neuralrohrdefekten erhöht
  • Amniozentese (14.–16. SSW)³
    • Bestimmung von Alpha-Fetoprotein und Acetylcholinesterase in Amnionflüssigkeit
    • Risiko des Aborts (ca. 1 %) limitierend
  • nichtinvasive pränatale Bluttests (NiPT)
    • Diagnostik auf Chromosomenaberrationen (Trisomien 13, 18, 21) aus zirkulierender kindlicher DNA im Blut der Mutter
• Fetale MRT-Bildgebung³
  • ggf. bei unklarer Befundlage oder präoperativ

Bildgebende Diagnostik

• Neonataler Ultraschall bei offener Fontanelle¹
  • Nachweis eines Hydrozephalus
• Röntgen oder CT der Wirbelsäule
  • Nachweis dorsaler Bogendefekte (mangelnde vertebrale Fusion)
• MRT der Wirbelsäule und/oder Myelografie
  • Nachweis einer Meningen-, Myelonmitbeteiligung bei Spina bifida
  • Nachweis eines Tethered-Cord-Syndrom
• MRT des Schädels³
  • Nachweis assoziierter Veränderungen (Arnold-Chiari-Malformation oder Hydrozephalus)

Therapie

Therapieziele

• Behandlung akut bedrohlicher Veränderungen (z. B. Hydrozephalus)
• Vermeidung von Komplikationen (z. B. ZNS-Infektionen)
• Langzeitbehandlung bleibender neurologischer Defizite
• Die pränatale Diagnose erlaubt einen Schwangerschaftsabbruch bei schweren Fehlbildungen.

Allgemeines zur Therapie

• Frühzeitige, pränatale Diagnosestellung erlaubt einen Schwangerschaftsabbruch bei schweren Neuralrohrdefekten ohne Überlebensfähigkeit.⁴
• Bei pränatal diagnostizierter Spina bifida in der Regel primäre Sectio
• Eine offene Spina bifida oder Enzephalozele macht eine frühzeitige operative Behandlung notwendig.^1,3
  • anschließend in der Regel lebenslange, multidisziplinäre Therapie³

Operative Therapie

Pränatale Operation

• Ziel: Verhinderung einer sekundären Schädigung von exponiertem Nervengewebe nach unvollständigem Neuralrohrverschluss im Verlauf der Gestation
• Intrauterine fetale Operation^3-5,7
  
  • operative Defektdeckung intrauterin laparoskopisch oder offen an spezialisierten Zentren seit Anfang der 2000er-Jahre
  • Option bei Spina bifida aperta (Myelomeningozele) in der 19.–25. SSW¹
  • Studien zeigen ein verbessertes Outcome nach intrauteriner vs. postnataler Rekonstruktion bei Myelomeningozele, allerdings treten vermehrte Schwangerschaftskomplikationen auf.

Postnatale Operation

• Offene Spina bifida^1,5,7
  
  • möglichst zeitnahe operative Korrektur (bis 24–36 h post partum)
  • Rückverlagerung/Resektion einer Myelomeningozele, Verschluss und Hautdeckung des Defektes
  • Prävention von Komplikationen (v. a. ZNS-Infektionen)
• Geschlossene Spina bifida (mit intakter Hautbedeckung)
  • elektive operative Versorgung³
• Enzephalozele
  • Resektion und Verschluss der Meningen, Hautdeckung des Defektes
  • Meist ist eine Resektion des hernierten Hirngewebes unumgänglich.
• Hydrozephalus^1,3,5
  • in der Regel operative, meist ventrikuloperitoneale Shuntanlage
  • notwendig bei nahezu allen Fällen einer thorakalen, etwa 85 % der lumbalen und etwa 70 % der sakralen Neuralrohrdefekte³
• Neuroorthopädische Therapie
  • chirurgische Korrektur knöcherner Deformitäten meist kurz nach Geburt³

Weitere Therapie

Interdisziplinäre Langzeittherapie³

• Lebenslange interdisziplinäre Verlaufskontrolle und Langzeittherapie für Menschen mit Spina bifida und Querschnittsyndrom³
  • Behandlung durch Pädiater*innen, pädiatrischen Neurochirurg*innen,
    Neuropädiater*innen, Kinderurolog*innen, pädiatrische Nephrolog*innen und Kinderorthopäd*innen

Urologische Therapie

• Regelmäßige sonografische und urodynamische Verlaufsuntersuchungen
• Behandlungsoptionen der neurogenen Blasenfunktionsstörungen
  • medikamentös, z. B. Antimuskarinika
  • intermittierende Katheterisierung (IK)
  • operative Therapie

Prävention

• Nach einem inkompletten Verschluss des Neuralrohrs ist die Schädigung des exponierten Nervengewebes irreversibel, sodass der Prävention ein hoher Stellenwert zukommt.⁵

Folsäuresubstitution

• Gute Evidenz zur Wirksamkeit der Folsäuresubstitution in der Prävention von Neuralrohrdefekten^1,5,8-11
• Risikoreduktion > 70 % (insbesondere Spina bifida)¹
• Empfohlener Zeitraum^1,8
  • Beginn sobald Schwangerschaft geplant oder möglich (> 4 Wochen vor Konzeption)
  • Die Einnahme wird mindestens bis zum Ende des 1. Trimenon empfohlen.
• Empfohlene Dosierung^1,8,12
  • Folsäure 0,4 mg/d
  • bei Neuralrohrdefekt in vorangegangener Schwangerschaft 4 mg/d

Weitere Maßnahmen

• Medikamente
  • Medikation auf teratogene Substanzen überprüfen.
  • z. B. Valproat als Dauertherapie bei Epilepsie
  • Bei Kinderwunsch Medikamentenumstellung anstreben.
• Nikotin- und Alkoholabstinenz während der Schwangerschaft
• Substitution von Vitamin B12³

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die Schädigung intrauterin exponierten ZNS-Gewebes ist irreversibel.^3-5
• Unbehandelt verlaufen offene Neuralrohrdefekte in der Regel tödlich (ZNS-Infektionen, weitere Schädigung des Nervengewebes).
• Bei geschlossenen Neuralrohrdefekten oder adäquater Behandlung offener Läsionen längeres Überleben mit variablem Ausmaß bleibender Defizite

Komplikationen

• Aszendierende Infektionen des exponierten ZNS (Meningitis)^1,4
• Hydrozephalus^1,4
  • operative Shuntanlage und regelmäßige Verlaufskontrolle
• Neurogene Blasenstörung und Harninkontinenz⁴
  • anticholinerge Therapie, intermittierende Katheterisierung oder suprapubischer Blasenkatheter
• Sekundäre knöcherne Deformitäten⁴
  • z. B. Skoliose (45 % bei Spina bifida), Hüftluxation, Klumpfuß
• Tethered-Cord-Syndrom⁴
  • Rückenmarksschädigung durch Adhäsionen des kaudalen Rückenmarks
  • vielseitige Symptome (Schmerzen, Spastik, Blasenfunktionsstörung)
  • ggf. operative Adhäsiolyse
• Chronische Nierenkrankheit (40 % im Erwachsenenalter)

Prognose

• Die Prognose ist abhängig von der Ausprägung und Lokalisation des Neuralohrdefekts.
  • Anenzephalie und Kraniorachischisis^1-2,4
    • Sind nicht mit dem Leben vereinbar, führen postpartal frühzeitig zum Tod.
  • Spina bifida aperta^3-5
    
    • Kinder können bei adäquater Behandlung überleben.
    • oft bleibende neurologische Störungen abhängig von der Schwere der Läsion
    • höhergelegene spinale Läsionen mit schwereren Defiziten und höherer Mortalität
    • Mortalität von etwa 1 % pro Jahr (Alter 5–30 Jahre)³
  • geschlossene Spina bifida³
    • in der Regel geringere bleibende Defizite
  • Spina bifida occulta^1,3
    • häufig asymptomatischer Zufallsbefund ohne Krankheitswert

Verlaufskontrolle

• Zentrale Aspekte der lebenslangen Nachsorge bei Querschnittsymptomatik
  • querschnittspezifische neurologische Beurteilung
  • allgemeinmedizinische/ internistische Beurteilung
  • muskuloskeletale Beurteilung
  • neuro-urologische/urogenitale Beurteilung
  • Rehabilitationsstatus (funktionaler Gesundheitszustand nach ICF-Modell)

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Neuralrohrdefekte
• Spina bifida