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Allgemeine Informationen

Definition

• Definition des nephrotischen Syndroms (NS) im Kindesalter gemäß Deutscher Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie:
  • große Proteinurie (≥ 40 mg/m² Körperoberfläche (KOF)/h bzw. ≥ 1 g/ m² KOF/d)
  • Hypalbuminämie im Serum (< 25 g/l).
• Ödeme sind das führende klinische Symptom, aber nicht obligat.
• Sekundäre Hyperlipidämie meist vorhanden

Häufigkeit

• Insgesamt seltene Erkrankung, aber häufigste Glomerulopathie in der Pädiatrie
  • Inzidenz ca. 2/100.000
• Verhältnis Jungen zu Mädchen
  • beim steroidsensiblen nephrotischen Syndrom (SSNS) ca. 2:1
  • beim steroidresistenten nephrotischen Syndrom (SRNS) ca. 1:1
• Bei Kindern asiatischer Abstammung bis 6-mal häufiger

Ätiologie

Primär (80–90 % der Fälle)

• Idiopathisch (ca. 80 % der Fälle) – die Proteinurie kann dabei verursacht werden durch: 
  • primär glomerulären Defekt
    • Veränderungen von Strukturproteinen der Filtrationsbarriere aufgrund von Mutationen oder Polymorphismen
    • möglicherweise Interaktion zirkulierender Zytokine mit der Filtrationsbarriere
  • immunologische Dysbalance
    • Störung des Immunsystems (B- und T-Zellen) mit Auswirkungen auf die glomeruläre Filtrationsbarriere
    • Erstmanifestation häufig nach immunogenem Trigger, z. B. Atemwegsinfekt
    • gehäuftes Vorkommen bei Kindern mit Atopien.
• Primäre Glomerulonephritiden
• Hereditär
  • in den vergangenen Jahren Identifikation genetischer Ursachen, vor allem bei kongenitaler oder infantiler Präsentation

Sekundär

• Sekundäre Form selten, z. B. bei Systemerkrankungen, Tumoren, Intoxikationen

Pathogenese

• Klinische Folge des Proteinverlust ist vor allem die Ödembildung.
• Komplizierend können auftreten:
• Thrombembolien
• Infektionen
• Lungenödem
• Dyslipidämie.

Klassifikation

• Klassifikation des NS in der pädiatrischen Nephrologie anhand von 4 Kriterien:^,
  • Ätiologie
  • Alter bei Erstmanifestation
  • Ansprechen auf Steroide
  • Histologie.
• Die vier Kriterien sind dabei nicht separat, sondern in der Gesamtschau zu betrachten, diese ist entscheidend für Therapie und Prognose.

1. Ätiologie

• Primär
  • idiopathisch
  • genetisch
• Sekundär
  • Immunologische Systemerkrankungen: SLE, Purpura Schönlein-Henoch, C3-Nephritis, granulomatöse Polyangiitis, Panarteriitis nodosa, Goodpasture-Syndrom, rheumatisches Fieber, Sarkoidose, u. a.
  • Infektionen: chronische Bakteriämie, Hepatitis B und C, CMV, EBV, HIV, Malaria, Schistosomiasis u. a.
  • Impfungen
  • Allergien
  • Tumoren: Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphome u. a.
  • Hämodynamisch: Nierenvenenthrombose, Herzinsuffizienz, Sichelzellänämie u. a.
  • Medikamente: nichtsteroidale Antiphlogistika, D-Penicillamin
  • Toxine und Schwermetalle: Gold, Quecksilber

2. Alter bei Erstmanifestation

• 0–3 Monate: kongenitales nephrotisches Syndrom
• 4–12 Monate: infantiles nephrotisches Syndrom
• 1–18 Jahre
  • 1–10 Jahre: häufig Minimal-Change-Glomerulonephritis
  • 11–18 Jahre: höhere Wahrscheinlichkeit für fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS)

3. Ansprechen auf Glukokortikoide

• Steroidsensibles nephrotisches Syndrom (SSNS)
  • Remission nach 60 mg/m² KOF pro Tag Prednison in weniger als 4 Wochen
• Steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS)
  • keine Remission nach 60 mg/m² KOF pro Tag Prednison über 4 Wochen
  • Bei SRNS liegt meist eine fokal-sklerosierende Glomerulosklerose vor.

4. Histologie

• Minimal-Change-Glomerulonephritis 77 %
• Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) 9 %
• Diffuse mesangiale Sklerose 2 %
• Mesangial proliferative Glomerulonephritis 3 %
• Membranöse Glomerulonephritis 1 %
• Membranoproliferative Glomerulonephritis 6 %
• Andere/nichtklassifiziert 2 %

Prädisponierende Faktoren

• Trigger für eine Erstmanifestation oder ein Rezidiv sind:
  • Infektionen
  • Impfungen
  • Allergien

Differenzialdiagnosen

• Differenzialdiagnostisch zur dominierenden primären idiopathischen Form kommen die zahlreichen Grunderkrankungen in Betracht, die zu der selteneren sekundären Form des NS führen.

ICD-10

• N04 Nephrotisches Syndrom
• N06 Isolierte Proteinurie mit Angabe morphologischer Veränderungen
• N07 Hereditäre Nephropathie
• N08 Glomeruläre Krankheiten bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Große Proteinurie (≥ 40 mg/m² Körperoberfläche (KOF)/h bzw. ≥ 1 g/ m² KOF/d)
• Hypalbuminämie im Serum (< 25 g/l)

Anamnese

• Ödeme im Rahmen der Erstmanifestation in 95 % der Fälle¹
• Gewichtszunahme
• Verminderte Urinausscheidung
• Allgemeinsymptome: Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen
• Kurz zurück liegender Atemwegsinfekt?
• Kurz zurückliegende Impfung?
• Allergien?
• Vorerkrankungen mit möglichem sekundärem NS?
  • Systemerkrankung?
  • Chronische Infektion?
  • Tumorerkrankung?
• Medikamente?
• Erhöhte Infektanfälligkeit oder thrombembolische Ereignisse sind in manchen Fällen die ersten Symptome, die zur Konsultation führen.

Klinische Untersuchung

• Ödeme
  • morgendliche Lidödeme
    • nicht selten zunächst als allergisch oder infektiös interpretiert
  • skrotales bzw. labiales Ödem
  • Beinödeme
  • Anasarka
  • Aszites
• Pleuraergüsse
  • Tachypnoe bei mechanischer Restriktion durch größere Ergüsse
• Hinweise für Hypovolämie
  • kühle Peripherie
  • Tachykardie
  • verzögerte Rekapillarisierungszeit
• Blutdruck meistens normal
  • Arterielle Hypertonie bei Erstdiagnose ist ein Alarmzeichen (Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Glomerulopathie).
• In selteneren Fällen Befunde einer Systemerkrankung oder einer hereditären syndromalen Erkrankung

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Labor

• Labor vor allem zum Nachweis des nephrotischen Syndroms mit großer Proteinurie (> 40 mg/m²/h = 1 g/m²/d) und selektiver Proteinurie (Albuminanteil > 80 %), Abfall des Serumalbumins < 25 g/l

Blut

• Differenzialblutbild
• Elektrolyte
• Kreatinin, Harnstoff
  • Retentionsparameter meist normal
• Protein, Albumin, Eiweißelektrophorese
• Leberenzyme
• Triglyzeride, Cholesterin
• INR, PTT, Fibrinogen, AT III
• TSH

Urin

• Urinstatus
  • Teststreifen
    • Nachweis von Albumin als Marker der glomerulären Proteinurie 
    • Mikrohämaturie kann gelegentlich vorliegen.
  • Mikroskopie
• Urin-Eiweiß/Kreatinin-Quotient
  • Analyse des Spontanurins insbesondere bei Kleinkindern praktikabler als Sammelurin
• Sammelurin für quantitative Eiweißausscheidung
  • Qualitativ besteht vorwiegend eine Albuminausscheidung.

Rö-Thorax

• Nur bei pulmonalen Symptomen

Sonografie

• Nachweis von normalen oder vergrößerten Nieren, normale oder erhöhte Echogenität
• Nachweis von Aszites und Pleuraerguss

Diagnostik bei Spezialist*innen

Erweiterte Labordiagnostik

• Evtl. zusätzliche Diagnostik auf Systemerkrankungen, chronische Infektionen
• Evtl. Thrombophilie-Screening
• Genetische Diagnostik bei steroidresistentem Verlauf oder Hinweis auf syndromale Erkrankung

Duplex-Sonografie

• Ausschluss einer Nierenvenenthrombose

Nierenbiopsie

• Nicht indiziert bei:
  • typischem Manifestationsalter des idiopathischen NS und charakteristischem Verlauf mit Ansprechen auf Glukokortikoide.
• Indiziert bei:
  • Alter > 10 Jahre
  • Steroidresistenz
  • nephrotischem Syndrom
  • Verdacht auf eine Systemerkrankung.

Indikationen zur Überweisung

• Bei V. a. auf die Erkrankung an Kindernephrologie

Therapie

• Die Angaben zur Therapie beziehen sich auf das idiopathische nephrotische Syndrom, die mit Abstand häufigste Form.

Therapieziele

• Remission
• Verhinderung von Rezidiven
• Vermeidung von Toxizitäten der Therapie
• Behandlung von Komplikationen

Allgemeines zur Behandlung

• Die Behandlung beruht auf:
  • Allgemeinmaßnahmen
  • medikamentöser Therapie mit Glukokortikoiden beim steroidsensiblen nephrotischen Syndrom (SNS) bzw. Immunsuppressiva beim steroidresistenten nephrotischen Syndrom (SRNS)
  • Prophylaxe/Behandlung von Komplikationen (z. B. Thrombosen, Infektionen)
  • psychosozialer Betreuung.

Allgemeinmaßnahmen

• Im Initialstadium Natrium- und Flüssigkeitsrestriktion zur Vermeidung der Ödemzunahme
• Tägliche Gewichtskontrolle zur Flüssigkeitsbilanzierung
  • Diuretika sollten nur zurückhaltend eingesetzt werden, um die intravasale Hypovolämie nicht zu verschlechtern.
• Keine Bettruhe
• Keine Diät erforderlich außer Kalorienreduktion bei glukokortikoidbedingter Gewichtszunahme

Medikamentöse Therapie

Therapie der Erstmanifestation 

• Bei Erstmanifestation wird mit Glukokortikoiden nach festem Schema behandelt.
  • in Abhängigkeit vom Ansprechen weitere Klassifikation in SSNS oder SRNS
  • Bei Kindern besteht in 90 % der Fälle eines idiopathischen NS eine Steroidsensibilität.
• Gabe von Prednison täglich 60 mg/m² p. o. (max. 80 mg) für 6 Wochen, anschließend jeden 2. Tag Prednison 40 mg/m² p. o. (max. 60 mg) für weitere 6 Wochen
  • Etwa 80 % der Patient*innen sprechen nach 2 Wochen auf die Therapie an.

Therapie von Rezidiven

• Ein Rezidiv ist definiert als Wiederauftreten einer Proteinurie an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• Erneute Behandlung mit Glukokortikoiden über einen verkürzten Zeitraum
• Es wird zwischen Patient*innen mit seltenen und häufigen Rezidiven unterschieden.

Therapie bei schweren Verläufen oder Steroidresistenz

• Ergänzender oder alternativer Einsatz von Immunsuppressiva:
  • Cyclosporin
  • Tacolimus
  • Mycophenolat
  • Cyclophosphamid
  • Levamisol
  • Rituximab.

Prophylaxe/Behandlung von Komplikationen

• Die Entscheidung über eine Thromboseprophylaxe wird individuell unter Berücksichtigung der Risikokonstellation getroffen.
  • Erhöhtes Thrombembolierisiko, typische Lokalisationen sind Sinusvene, Lungenvenen und rechter Vorhof, tiefe Beinvenen und die Nierenvenen.
• Erhöhtes Infektionsrisiko durch Antikörpermangel und immunsuppressive Therapie
  • Im Verdachtsfall ist eine rasche antibiotische Therapie angezeigt.
  • Impfungen gegen Influenza und Pneumokokken empfohlen

Psychosoziale Betreuung

• Hohe psychosoziale Belastung aufgrund des chronisch-rezidivierenden Krankheitsverlaufes
• Psychologisch-pädagogische Intervention z. B. durch Familienschulung nephrotisches Syndrom

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

Akute Komplikationen

• Thromboembolien
• Infektionen
• Prärenales akutes Nierenversagen
• Lungenödem
• Hypovolämischer Schock
• Invagination

Langfristige Komplikationen

• Folgen der hohen kumulativen Glukokortikoiddosis
  • Adipositas
  • vermindertes Körperwachstum
  • verminderter Knochenmineralisation
  • Dyslipidämie
  • arterielle Hypertonie
  • Anämie
• Nebenwirkungen der ergänzend oder alternativ eingesetzten Immunsuppressiva

Verlauf und Prognose

• Primäres Ansprechen auf die Glukokortikoidtherapie ist der wichtigste Prognosefaktor.
  • seit der Einführung der Steroidtherapie Rückgang der Mortalität von über 50 % auf ca. 2–5 %¹
• Steroidsensibles nephrotisches Syndrom (SSNS)
  • in ca. 70 % der Fälle Ausheilung im Lauf der Pubertät
  • bis dahin aber häufig 1 oder mehrere Rezidive
  • Risiko für Rezidiv 50–90 %, davon 35–50 % mit häufigen Rezidiven
  • Die Anzahl der Patient*innen mit Rezidiven liegt auch im Erwachsenenalter zwischen 10–42 %.
  • Risikofaktoren für Rezidive im Erwachsenenalter sind:^,
    • jüngeres Alter bei der Erstmanifestation (< 4 Jahre)
    • hohe Anzahl von Rezidiven im Kindesalter
    • Einsatz immunsuppressiver Therapien.
  • Das SSNS führt nicht zu einer Niereninsuffizienz.
• Steroidresistentes nephrotisches Syndrom (SRNS)
  • Die Prognose des SRNS hat sich in den letzten Jahren durch die immunsuppressive Therapie gebessert.
  • im Langzeitverlauf dennoch häufig Niereninsuffizienz
  • Renales Langzeitüberleben von 75 %, 58 % und 53 % nach 5, 10 und 15 Jahren

Verlaufskontrolle

• Kinder- bzw. Hausärzt*innen spielen eine wichtige Rolle, da sie die Behandlung überwachen und bei akuten Problemen (z. B. Infektion) rasch handeln können.
• Die Therapie sollte langfristig durch Kindernephrolog*innen gesteuert werden.

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