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Allgemeine Informationen

Definition

• Neuroblastome sind maligne, embryonale Tumoren, die vom neuroektodermalen Gewebe des sympathischen Nervensystems ausgehen und vor allem bei Kleinkindern auftreten.^1-2
  • Neuroblastome können im gesamten sympathischen Nervensystem auftreten, häufig Primärlokalisation im Bereich der Nebennierenloge, paravertebral oder abdominell.¹
• Die klinische Symptomatik und der Krankheitsverlauf variieren stark in Abhängigkeit von Lokalisation und Stadium der Erkrankung.²

Häufigkeit

• Neuroblastome machen etwa 7 % der Krebserkrankungen im Kindesalter aus.²
  • zweithäufigster solider Tumor des Kindesalters (nach ZNS-Tumoren)
• Ca. 1 von 6.000 Kindern unter 18 Jahren betroffen.²
  • Jungen erkranken etwa 40 % häufiger als Mädchen.
  • Inzidenz von etwa 1,4/100.000 pro Jahr bei Kindern unter 15 Jahren
• Altersgipfel der Erkrankung um 14 Lebensmonate, die meisten Kinder erkranken vor dem Vorschulalter.

Ätiologie und Pathogenese

• In den meisten Fällen sporadische Erkrankung
• Fälle mit familiärer Häufung nur in ca. 1 %³
  • Assoziation mit Keimbahnmutationen im ALK-Gen
  • erhöhte Inzidenzen bei genetischen Erkrankungen (z. B. Morbus Hirschsprung)
• Bedeutung von Umweltfaktoren bisher nicht abschließend geklärt.

Stadieneinteilung

• INSS-Stadien-Einteilung
  • Parameter
    • initiale Tumorausdehnung
    • lokoregionäre Lymphknoteninfiltration
    • Ausmaß der initialen chirurgischen Tumorresektion
  • Stadien
    • lokalisierte Stadien 1–3
    • metastasiertes Stadium 4
    • metastasierte Säuglingsneuroblastom Stadium 4S
• INRG-Stadien-Einteilung
  • Parameter
    • radiologisch definierte Kriterien (Image Defined Risk Factors, IDRF)
  • Stadien
    • Stadium L1 (lokalisierte Neuroblastome ohne IDRF)
    • Stadium L2 (lokalisierte Neuroblastome mit IDRF)
    • Stadium M (metastasierte Neuroblastome)
    • Stadium MS (Neuroblastome bei Patient*innen im Alter < 18 Monate mit limitiertem Metastasierungsmuster)

Pathologie

• Neuroblastische Tumoren gehören zu Tumoren aus der sog. klein-, blau- und rundzelligen Gruppe

ICD-10

• C74 Bösartige Neubildung der Nebenniere
  • C74.1 Nebennierenmark
  • C74.9 Nebenniere, nicht näher bezeichnet
• C47 Bösartige Neubildung der peripheren Nerven und des autonomen Nervensystems
• C48 Bösartige Neubildung des Retroperitoneums und des Peritoneums
  • C48.0 Retroperitoneum

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Anamnese und klinische Untersuchung
• Bildgebender Nachweis einer Raumforderung
• Nachweis erhöhter Katecholaminmetabolite
• Kriterien der definitiven Diagnosestellung
  • histologisch anhand einer Tumorbiopsie
  • zytologisch bei eindeutigem Knochenmarkbefall und gleichzeitig erhöhten Katecholamin-Metaboliten in Blut und/oder Urin

Differenzialdiagnosen

• Wilms-Tumor (Nephroblastom)
  • Offene Tumorbiopsie kontraindiziert!
• Phäochromozytom
• Hodgkin-Lymphom
• Non-Hodgkin-Lymphom
• Sarkome
• Lichtmikroskopisch Ähnlichkeit der Tumorzellen mit den Zellen von Ewing-Sarkom, primitiven neuroektodermalen Tumoren, Rhabdomyosarkomen, desmoplastischen Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen

Anamnese

• Häufiger, asymptomatischer Zufallsbefund
  • z. B. bei Behandlungen im Rahmen von Bagatelltraumen oder Infekten
• Symptomatik hängt wesentlich von der Lage des Primärtumors und der Ausdehnung der Erkrankung ab.
  • 40 % aller Neuroblastome sind Zufallsbefunde (z. B. bei Vorsorgeuntersuchungen).
  • 25 % werden durch lokale Schwellung durch Tumor oder Metastasen auffällig.
• In der Regel zu Beginn unspezifische Allgemeinsymptome
  • z. B. Müdigkeit und Abgeschlagenheit, ggf. B-Symptomatik
  • Fieber
  • Knochenschmerzen
  • Blässe
  • Siehe auch Krebswarnsignale bei Kindern.
• Weitere mögliche Symptome
  • Fieber
  • Anämie
  • Diarrhö
  • Atembeschwerden (respiratorische Partial- oder Globalinsuffizienz)
  • Obstipation, Harnverhalt
  • Ernährungsprobleme oder Gewichtsverlust
  • neurologische Defizite durch spinale Kompression
• Seltenere, spezifischere Symptome
  • Brillenhämatome infolge einer Infiltration der Orbitae
  • Hautmetastasen bei Säuglingen (Stadium 4S/MS)
  • Symptome einer spinalen Kompression mit inkompletter oder kompletter Querschnittsymptomatik (ca. 5 %)
    • durch Einwachsen paravertebraler Neuroblastome durch Neuroforamina in den Spinalkanal
  • Horner-Syndrom mit Miosis, Ptosis und Enophthalmus
    • durch Destruktion des Ganglion stellatum bei thorakalen und zervikalen Neuroblastomen
  • Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie-Syndrom (OMS)^4-6
    • paraneoplastisches Syndrom
    • bei etwa 2 % der Betroffenen

Klinische Untersuchung

• Allgemeine körperliche Untersuchung³
  • palpabler Tumor durch Neuroblastom oder Metastasen
  • ggf. sichtbare und palpable Hautmetastasen
  • Knochenschmerzen bis hin zur Gehverweigerung bei Knochenmetastasen
  • Brillenhämatom bei fortgeschrittenem Stadium und Befall der Orbitae
  • Hepato-/Splenomegalie bzw. Lymphadenopathie
• Neurologische Untersuchung^,
  • neurologische Ausfallerscheinungen bis hin zu Querschnittsymptomatik^7-8
    • Ursache: paraspinale Tumoren mit Einwachsen in den Spinalkanal
  • Horner-Syndrom
    • Trias aus Miosis, Ptosis und Enophthalmus
    • Ursache: Affektion des Ganglion stellatum bei zervikalen und hohen thorakalen Tumoren
  • Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS)^4-6
    
    • Ursache: paraneoplastisches Syndrom bei etwa 2 % der Neuroblastome
    • Opsoklonus: schnelle, unkontrollierte Augenbewegungen in alle Richtungen
    • Myoklonus: unwillkürliche, unregelmäßige Muskelzuckungen
    • zusätzlich Schwindel und Ataxie möglich
    • bei Kindern gute Prognose mit Therapieansprechen und z. T. vollständiger Rückbildung nach Tumorentfernung

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Ggf. Laboruntersuchungen
  • Blutbild mit Differenzialblutbild, CRP, BSG, Elektrolyte (Na, K, Ca), Leberwerte, Nierenfunktionsparameter
  • Hinweise auf Leber- oder Nierenversagen
  • LDH und Ferritin bei hoher Tumorlast erhöht

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Klinische Untersuchung durch erfahrene Kinderonkolog*innen
• Labordiagnostik
  • Katecholamin-Metabolite (Homovanillinsäure, Vanillinmandelsäure, Dopamin) im Spontanurin oder Serum
    • erhöht bei 90 % aller Betroffenen mit Neuroblastom
  • neuronenspezifische Enolase (NSE) im Serum
  • Tumormarker und Antikörper
    • z. B. Synaptophysin, NB84, Tyrosinhydroxylase
• Bildgebende Untersuchungen
  • Röntgenaufnahme des Thorax
  • Sonografie von Hals, Abdomen und Becken
    • Darstellung des Primärtumors und Lymphknotenstatus
    • ggf. Darstellung von Organmanifestationen
    • kein Ausschluss durch unauffällige Sonografie
  • MRT oder Multidetector-CT (MDCT)
    • MRT ist CT überlegen (Strahlenexposition, Weichteildarstellung)
    • CT zeigt Osteodestruktionen und Tumorverkalkungen.
    • bei metastasiertem, fortgeschrittenem Neuroblastom MRT des Schädels zum Ausschluss intrakranieller Metastasen, ggf. Ganzkörper-MRT
    • Ziel: Darstellung der kompletten Tumorausdehnung, Erfassung radiologischer Kriterien (INRG-Stadium), Tumorheterogenität, Biopsieplanung
  • Ganzkörperszintigrafie mit 123I-mIBG inkl. SPECT
    • Anreicherung von 123Meta-Jodbenzylguanidin im Tumorgewebe in etwa 85 % der Fälle
    • ggf. 18F-FDG-PET/CT oder 18F-FDG-PET/MRT bei mIBG-negativen Tumoren
• Knochenmarkuntersuchung
  • Aspirate oder Stanzbiopsien zur Abklärung eines Knochenmarkbefalls
  • detaillierte mikroskopische Untersuchung
  • Immunzytologie mit Markierung des Gangliosids GD2 (Quantifizierung der Tumorzellen)
• Tumorbiopsie
  • bevorzugt offene Biopsie zur Gewinnung von ausreichend Tumormaterial
  • histologische und molekulargenetische Diagnostik
  • Antikörper-Panels (z. B. Synaptophysin, NB84, Tyrosinhydroxylase)
  • Klassifikation nach International Neuroblastoma Pathological Classification (INPC)
    • anhand der Relation der Komponenten sowie des Reifegrades
  • Unterscheidung von Neuroblastomen mit günstiger und ungünstiger Histologie
    • Berücksichtigung von Histologie, Alter der betroffenen Person und Mitose-Karyorrhexis-Index
• Molekulargenetik
  • Untersuchung auf Kopienanzahl des Onkogens MYCN und 1p-Deletion
    • von Bedeutung für die Therapiestratifizierung
  • Bestimmung des Mutationsstatus des ALK-Gens
    • von Bedeutung für eine Therapie mit ALK-Inhibitoren
  • weitergehende molekulargenetische Analysen im Rahmen von Studien

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung
• Diagnostik und Behandlung an spezialisierten Einrichtungen

Therapie

Therapieziele

• Symptomlinderung
• Vollständige Entfernung des Tumors
• Vermeidung dauerhafter Schädigung durch den Tumor
  • z. b. bleibende neurologische Defizite durch spinale Kompression
• Vermeidung von therapieassoziierten Nebenwirkungen und Langzeitschäden

Allgemeines zur Therapie

• Die Therapie sollte in spezialisierten Zentren erfolgen.
  • Behandlung meist im Rahmen von klinischen Studien
• Erstlinien-Therapie abhängig von der Risikogruppe mit Differenzierung von:^,
  • niedriger Risikogruppe
  • mittlerer Risikogruppe
  • Hochrisikogruppe.
• Günstige prognostische Faktoren³
  • jüngeres Alter bei Diagnose
  • lokalisierte Tumoren ohne Fernmetastasen
  • Säuglinge mit Stadium 4s der INSS-Stadieneinteilung
• Ungünstige prognostische Faktoren
  • MYCN-Amplifikation
  • 1p-Deletion
  • primär metastasierte Neuroblastome

Therapiekonzepte nach Risikogruppen bei Neuroblastom

Niedrige Risikogruppe

• Einschlusskriterien
  • keine MYCN-Amplifikation
  • INSS-Stadium 1
  • INSS-Stadium 2 ohne Aberrationen im Chromosom 1p
  • INSS-Stadium 3 im Alter < 2 Jahre ohne Aberrationen im Chromosom 1p
  • INRG-Stadium MS
• Therapiekonzept
  • bei Diagnosestellung operativer Eingriff zur Gewinnung von Tumorgewebe
    • bei Fehlen von IDRF komplette Tumorentfernung
  • bei Fehlen tumorbedingter bedrohlicher Symptome keine weitere Therapie
    • günstige Prognose und häufige Spontanregression von Resttumoren
    • engmaschige Beobachtung an erfahrenen Einrichtungen
  • Chemotherapie bei tumorassoziierten Symptomen
    • z. B. reduzierter Allgemeinzustand, Ernährungsprobleme, Gewichtsverlust, respiratorischer Partial- oder Globalinsuffizienz, Hypotension, Hypertension, Leberversagen, Nierenversagen, Harntransportstörung, manifeste oder drohende symptomatische spinale Kompression
  • Strahlentherapie in der niedrigen Risikogruppe nicht indiziert (Spätfolgen)

Mittlere Risikogruppe

• Einschlusskriterien
  • keine MYCN-Amplifikation
  • INSS-Stadium 2 mit Nachweis Deletion/Imbalance Chromosom 1p
  • INSS-Stadium 3 im Alter < 2 Jahre mit Nachweis Deletion/Imbalance Chromosom 1p
  • INSS-Stadium 3 im Alter > 2 Jahre
  • INRG-Stadium M im Alter < 18 Monate bei Diagnose
• Therapiekonzept
  • bei Diagnosestellung operativer Eingriff zur Gewinnung von Tumorgewebe
    • ggf. komplette Resektion, wenn intraoperativ unproblematisch und risikoarm
  • kombiniertes Vorgehen
    • postoperative Induktionschemotherapie
    • Nach 2–4 Zyklen operative Entfernung des Primärtumors anstreben.
    • anschließend Erhaltungstherapie
  • konsolidierende Strahlentherapie des Resttumors
    • nur bei inoperablem vitalem und lokalisiertem Resttumor und Alter > 18 Monate bei Diagnosestellung

Hochrisikogruppe

• Einschlusskriterien
  • alle Patient*innen mit Stadium M im Alter > 18 Monate
  • alle Patient*innen mit MYCN-Amplifikation
• Therapiekonzept
  • Biopsie, wenn Diagnose nicht aus Knochenmarksuntersuchung zu stellen ist.
    • komplette Resektion des Primärtumors bei initialer OP nur, wenn das Risiko vertretbar erscheint.
  • intensive multimodale Therapie
    • Induktionschemotherapie, während der eine Resektion des Primärtumors (> als 95 % des Primärtumors) angestrebt wird.
    • konsolidierende Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
    • ggf. Kombination mit ¹³¹I-mIBG-Therapie
    • anschließende Post-Konsolidierungstherapie
    • Strahlentherapie vor oder während der Erhaltungstherapie

Therapieoptionen

• Engmaschige Beobachtung^3,9-10
  • Insbesondere bei Säuglingen und Kindern der niedrigen Risikogruppe finden sich häufig Neuroblastome mit spontaner Regression.
  • Bei niedrigem Risikoprofil mit günstiger Prognose ist ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt.
  • Dies beinhaltet engmaschige Verlaufskontrollen in spezialisierten Zentren.
• Chirurgie³
  • Durchführung von Chirurg*innen mit Erfahrung in der Behandlung von Neuroblastomen
    • Primärtumoren häufig abdominell im Bereich großer Gefäße
    • in komplexen Situationen (z. B. Spinalkanalbefall) interdisziplinäres chirurgisches Vorgehen^7-8
  • Gewinnung von Tumormaterial für Diagnosesicherung und Staging
  • vollständige Resektion des Primärtumors
    • unklarer Vorteil gegenüber einer inkompletten Resektion
    • Anzustreben, wenn vertretbar (keine hochriskanten oder verstümmelnden Eingriffe gerechtfertigt).
• Chemotherapie
  • Verschiedene Chemotherapie-Schemata kommen zum Einsatz.
    • Induktionschemotherapie
    • myeloablative Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
  • Einsatz von u. a. Ifosfamid, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Adriamycin, Etoposid, Topotecan, Carboplatin, Cisplatin, Vincristin, Vindesin
• ¹³¹I-mIBG-Therapie
  • intravenöser Applikation von¹³¹Iod-meta-Iodobenzylguanidine (¹³¹I-mIBG) bei mIBG-positivem Neuroblastom in der Szintigrafie
  • Aufnahme in die Zellen des Neuroblastoms und selektive Schädigung des Tumorgewebes
  • begleitende Schilddrüsenblockade mit Kaliumjodid
• Strahlentherapie
  • lokale Strahlentherapie der Primärtumorregion
  • bei niedrigem Risiko verzichtbar, wenn nach Chemotherapie und Resektion kein aktiver Resttumor nachweisbar
  • Effektivität der Bestrahlung von Metastasen noch unklar
• Post-Konsolidierungstherapie^,
  • 13-cis-Retinsäure
    • Führt zur Ausdifferenzierung der Tumorzellen.
  • Immuntherapie mit Anti-GD2-Antikörper Dinutuximab
    • Nebenwirkungen: Schmerzen, akute-Phase-Reaktionen mit Fieber, Hypotension und Flüssigkeitsretention
    • Einsatz nur in erfahrenen pädiatrisch-onkologischen Zentren
• Therapie des Opsoklonus-Myoklonus-Syndroms
  • medikamentöse Therapiemöglichkeiten mit Steroiden, intravenösen Immunglobulinen, Cyclophosphamid oder Rituximab⁶
  • symptomatische Therapieoptionen
    • Opsoklonus: Clonazepam, Propranolol
    • Myoklonus: Trihexyphenidyl, Clonazepam, Benzatropin, Valproat

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Klinischer Verlauf, Therapie und Prognose variieren in Abhängigkeit von Erkrankungsstadium und Alter bei Diagnose erheblich.^1,3

Komplikationen

• Querschnittsymptomatik bei Infiltration des Tumors in den Spinalkanal
• Obstipation, Harnverhalt
• Atemnot
• Auftreten sekundärer Malignome
• Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom inkl. neurologische Residuen^,
• Spätfolgen nach Radiochemotherapie^,
  • Innenohrschwerhörigkeit
  • Hypothyreose
  • fokale noduläre Hyperplasie der Leber
  • Kardiomyopathie
  • Nierenfunktionsstörungen
  • Wachstumsstörungen
  • Skoliose
  • Sekundärmalignome

Prognose

• Überlebensraten bei Kindern unter 15 Jahren mit Neuroblastom²
  • 5-Jahres-Überlebensrate von 80 %
  • 15-Jahres-Überlebensrate von 77 %
• Im Langzeitverlauf Zweitmalignome bei 2,8 % der Betroffenen innerhalb von 30 Jahren nach Diagnosestellung (Zeitraum 1980–2013)²
  • Neuroblastom tritt fast nie als Zweitmalignom auf.
• Prognose stark abhängig vom Stadium und Risikoprofil der Erkrankung^1-2
  • bei günstigem Risikoprofil teils spontane Regression und Überlebensraten von über 90 %
  • bei Hochrisikokprofil trotz intensiver Therapie Überlebensraten von maximal 50 %
• Risikofaktoren²
  • Alter > 18 Monate
  • Nachweis einer Amplifikation im Onkogen MYCN
  • Nachweis von Fernmetastasen
• Es ist abzusehen, dass in Zukunft molekulargenetische Faktoren an Bedeutung gewinnen und klinische prognostische Faktoren ergänzen oder ersetzen.

Verlaufskontrolle

• Kontrolle während der Therapie und Nachsorge nach Therapieabschluss
  • Ziel: frühe Erkennung von Rezidiven und Spätfolgen
  • regelmäßige Verlaufskontrollen abhängig vom Risikoprofil
  • klinische und sonografische Verlaufskontrollen
  • Schnittbilddiagnostik und funktionelle Bildgebung (123I-mIBG)
  • ggf. Knochenmarkuntersuchung
  • Nachsorge nach Radiochemotherapie
    • Organdiagnostik zur Erkennung von Spätfolgen
• Bei stabilem Befund kann nach sorgfältiger Abwägung auf regelmäßige Knochenmarkpunktionen und funktionelle Bildgebungen verzichtet werden.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Neuroblastom