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Allgemeine Informationen

Definition

• Die granulomatöse Polyangiitis (GPA) gehört zu den ANCA-assozierten Vaskulitiden.
  • Weitere ANCA-assoziierte Vaskulitiden sind die mikroskopische Polyangiitis und die eosinophile Granolumatose mit Polyangiitis (ehemaliges Churg-Strauss-Syndrom).
• Definition der granolomatösen Polyangiitis¹
  • nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die meistens die oberen und unteren Atemwege betrifft
  • und nekrotisierende Vaskulitis, die die kleinen bis mittelgroßen Gefäße betrifft
  • häufig nekrotisierende Glomerulonephritis
• Es handelt sich um eine Multisystemerkrankung, potenziell können alle Organe betroffen sein.²
• Wurde früher Wegener-Granulomatose genannt.³

Häufigkeit 

• Selten
  • Inzidenz etwa 10/1.000.000 pro Jahr
  • Prävalenz ca. 60/1.000.000
• Häufigste ANCA-assoziierte Vaskulitis in Europa
• Bei beiden Geschlechtern gleich häufig
• Auftreten in allen Altersstufen möglich, Median des Alters bei Diagnosestellung beträgt 50–55 Jahre

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Die Ätiologie der GPA ist unbekannt.
• Als Auslöser diskutiert werden:
  • genetische Faktoren
  • Umweltfaktoren
  • Medikamente

Pathogenese

• Die GPA ist histomorphologisch gekennzeichnet durch:
  • granulomatöse Entzündung
  • Vaskulitis
• Eine wichtige Rolle bei der Krankheitsentstehung spielen Autoantikörper gegen Granula von neutrophilen Granulozyten und Monozyten (antineutrophile zytoplasmatische Antikörper = ANCA).
• Durch die Wechselwirkung von ANCA mit neutrophilen Granulozyten kommt es zu einer Aktivierung und konsekutiver Endothelzellschädigung im Bereich kleiner Gefäße.

Krankheitsstadien

• Die GPA ist durch einen stadienhaften Verlauf gekennzeichnet.
• Stadieneinteilung gemäß European League Against Rheumatism (EULAR)⁴
  • lokalisiert
    • lokaler Befall der oberen/unteren Atemwege ohne systemische Beteiligung
  • früh systemisch
    • systemischer Befall ohne organ- oder lebensbedrohlichen Befall
  • generalisiert
    • moderate Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin < 500 μmol/l), organbedrohlicher Befall
  • schwer
    • schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin > 500 μmol/l), Organversagen
  • refraktär
    • progressiver Verlauf ohne Reaktion auf Therapie 

Häufigkeit von Organbeteiligungen

• Zahlreiche Organsysteme können betroffen sein, allerdings in unterschiedlicher Häufigkeit.
• Oberer Respirationstrakt: > 90 %
  • blutige Rhinitis, Sinusitis, Mittelohrbeteiligung, Tracheobronchitis, subglottische Stenosen, orale/nasale Ulzera
• Unterer Respirationstrakt: 50–70 %
  • Infiltrate bei alveolärer Hämorrhagie oder Alveolitis, Bronchusstenosen, pulmonale Granulome
• Niere: 50–70 %
  • nekrotisierende intra- und extrakapilläre Glomerulonephritis
• Gelenke: 60–80 %
  • Arthralgien/Myalgien, Arthritiden
• Peripheres Nervensystem: 40 %
  • Polyneuropathie (Mononeuritis multiplex, sensomotorische Polyneuropathie)
• Augen: 20–30 %
  • Episkleritis, Konjunktivitis
• Haut: 20–30 %
  • Purpura, Knoten
• Herz: 5–20 %
  • Myokarditis, sehr selten: Koronariitis, Herzklappenbeteiligung
• ZNS-Beteiligung: 10 %
  • Ischämien, Blutungen, Meningitis
• Gastrointestinaltrakt: 3–8 %
  • Schleimhautläsionen, Ulzera, Blutungen, Perforationen

Prädisponierende Faktoren

• Sichere prädisponierende Faktoren für die Erkrankung sind nicht bekannt.

ICD-10

• M31.1 Wegener-Granulomatose

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Bislang keine Diagnosekriterien vorhanden
• Zur Abgrenzung von anderen Vaskulitiden können die an klinischen Symptomen orientierten Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology verwendet werden:⁵
  1. nasale oder orale Entzündung (schmerzhafte oder schmerzfreie Ulzerationen, eitrige/blutige Sekretion)
  2. Lungenveränderungen im Röntgen-Thorax (Knötchen, Infiltrationen, Kavernome)
  3. pathologisches Urinsediment mit Mikrohämaturie oder Erythrozytenzylindern
  4. histologisch nachgewiesene granulomatöse Entzündung.
• Wenn zwei oder mehr Kriterien erfüllt sind, kann die Erkrankung als granulomatöse Polyangiitis klassifiziert werden.

Differenzialdiagnosen

• Infektionen
• Andere Glomerulonephritis
• Goodpasture-Syndrom
• Polyneuritis anderer Ursache
• Maligne Systemerkrankungen
• Andere Vaskulitiden
  • mikroskopische Polyangiitis
  • Polyarteriitis nodosa
  • eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss-Syndrom)
  • Vaskulitisähnliche Hautveränderungen werden auch bei einer Cholesterinembolie, subakuten bakteriellen Endokarditis, Sepsis und bei Myxomen im linken Vorhof beobachtet.
• Hämolytisch-urämisches Syndrom
• Systemischer Lupus erythematodes
• Lungenabszess
• Bronchialkarzinom
• Pneumonie
• Zu den weiteren Ursachen für Lungengranulome gehören eine Sarkoidose, Tuberkulose und Lymphome.²

Anamnese

• HNO (Symptomatik zu Beginn der Erkrankung in über 90 % der Fälle) 
  • blutiger Schnupfen
  • orale Ulzerationen
  • Hörminderung, Ohrenschmerzen
  • Heiserkeit 
• Lunge
  • Husten, Atemnot und Hämoptyse
• Augen
  • gerötete Augen
• Bewegungsapparat
  • Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen
• Haut
  • Einblutungen, Knötchen
• Nieren-Beteiligung
  • Blut im Urin
• Gastrointestinaltrakt
  • blutiger Durchfall
• Peripheres Nervensystem
  • Gefühlsstörungen, Lähmungen
• Zentrales Nervensystem
  • Krampfanfälle
• Allgemeinsymptome (vor allem in den systemischen Stadien häufig)
  • Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Leistungsschwäche

Klinische Untersuchung

• Mögliche Befunde:
  • entzündete Schleimhäute/Ulzerationen in Mund und Nase
  • Sattelnase
  • Otitis media, Mastoiditis
  • Konjunktivitis/Episkleritis
  • Purpura, subkutane Knötchen
  • Arthritiden
  • pulmonale Rasselgeräusche
  • Sensibilitätsstörungen, Paresen
  • erhöhte Temperatur

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Labor

Blutuntersuchung

• Blutbild
  
  • leichte Anämie
  • Leukozytose
  • Thrombozytose
• Entzündungsparameter
  • erhöhte Werte für BSG und CRP
• Nierenwerte
  • Erhöhung von Kreatinin und Harnstoff, erniedrigte eGFR

Urinuntersuchung

• Urinstatus und -sediment (nephritisches Sediment mit Erythrozyten, Erythrozytenzylindern)
• Spontan- oder Morgenurin auf Proteinurie (Albumin/Kreatinin-Ratio)

Rö-Thorax

• Infiltrate, Rundherde

Sonografie

• Erhöhte Echogenität der Nierenrinde bei Glomerulonephritis

Ergänzende Untersuchungen bei Spezialist*innen

Labor

• Eine ANCA-Bestimmung sollte erfolgen, wenn bestimmte Leitsymptome/-befunde den V. a. auf eine ANCA-assoziierte Vaskulitis ergeben.
• Verdacht auf systemische Vaskulitis z. B. bei:
  • unspezifischen Allgemeinsymptomen (z. B. Fieber, Gewichtsverlust, Myalgien, Arthralgien)
  • Arthritis
  • systemischer Entzündung.
• Glomerulonephritis, Lungenblutung oder beides (pulmorenales Syndrom)
• vaskulitische Hautveränderungen
• Rundherd(e)/Infiltrate im Thorax-Röntgenbild
• antibiotikaresistente Pneumonie
• Nasenschleimhauterosionen, Epistaxis
• langdauernde Sinusitis/Otitis, chronische Rhinitis mit Polypenbildung
• Stenose tracheal/subglottisch
• retroorbitaler Tumor
• Mononeuritis
• Als Suchtest kann zunächst ein indirekter Immunfluoreszenztest durchgeführt werden.
  • Bei GPA vorwiegend zytoplasmatische Fluoreszenz (c-ANCA), in Einzelfällen kann auch p-ANCA positiv sein.
  • Ein negativer Test schließt eine Vaskulitis nicht sicher aus.
• Bei ANCA-Nachweis weitergehende Testung mittels ELISA auf PR3-ANCA und MPO-ANCA
  • Zielantigen c-ANCA-positiver Seren ist meist Proteinase 3 (PR3-ANCA).
  • bei GPA in über 80 % der Fälle PR3-ANCA nachweisbar
• Gemäß revidierter Empfehlungen neuerdings auch primäre Untersuchung auf PR3-ANCA und MPO-ANCA möglich ohne vorherigen Screening-Test⁶

Biopsie

• Eine histologische Sicherung der Diagnose soll durch eine Biopsie klinisch betroffener Organe angestrebt werden.
  • HNO-Trakt gut zugänglich, jedoch häufig unspezifische entzündliche Veränderungen
  • Nierenbiopsien mit hoher Aussagekraft wegen:
    • spezifischer Veränderungen (nekrotisierende Glomerulonephritis 85 %, Halbmondbildung 92 %)
    • prognostischer Bedeutung durch Differenzierung zwischen akuten entzündlichen Veränderungen und irreversiblen Schäden
    • möglicher Abgrenzung gegen andere Nierenschäden
  • Hautbiopsien einfach gewinnbar, aber wenig spezifisch
  • Endoskopisch können Biopsien aus Lunge und Gastrointestinaltrakt gewonnen werden.

Fachärztliche Staging-Untersuchungen bei V. a. entsprechende Organbeteiligung

• HNO-Trakt
  • Laryngoskopie, Bildgebung (CT, MRT) des Kopfes, ggf. Biopsie (nasale Mukosa, Subglottis)
• Lunge
  • Rö-Thorax, ggf. High-Resolution-CT, ggf. Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage , ggf. Biopsie
• Niere
  • Serumkreatinin und Harnstoff, Urinsediment inkl. Akanthozyten, Albumin-Kreatinin-Ratio im Urin
• Auge
  • ggf. MRT bei Verdacht auf orbitale Granulome
• Herz
  • EKG, 24-Stunden-EKG, Echokardiografie, ggf. Kardio-MRT
• Haut
  • ggf. Biopsie
• Gastrointestinaler Trakt
  • Ultraschall, ggf. CT des Abdomens, Endoskopie, Angiografie
• Peripheres Nervensystem
  • EMG, ENG, ggf. Muskel-MRT (bei Verdacht auf Myositis), ggf. Biopsie (Muskel, N. suralis)
• Zentrales Nervensystem
  • MRT des Kopfes, Liquoranalyse
• Gelenke/Muskulatur
  • Ultraschall, MRT

Erfassung von Krankheitsaktivität und Endorganschäden

• Bei Diagnosestellung und im Verlauf sollten Krankheitsaktivität und Endorganschäden systematisch dokumentiert werden, z. B. mit
  • Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)⁷
  • Vasculitis Damage Index (VDI)⁸

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdachtsdiagnose Überweisung zur Rheumatologie bzw. im Rahmen des Stagings zu weiteren Spezialist*innen

Therapie

Therapieziele

• Mortalität verringern
• Langzeitschäden vermeiden
• Lebensqualität steigern bzw. erhalten

Allgemeines zur Therapie

• Rascher Beginn einer immunsuppressiven Therapie notwendig zur Verhinderung organ- und potentiell lebensbedrohender akuter und chronischer Organschäden 
• Die Therapie erfolgt in Abhängigkeit von Stadium und Aktivität.
• Dabei gliedert sich die Behandlung in zwei Phasen:
  1. Remissionsinduktion
     • in der Regel über 3–4 Monate
  2. remissionserhaltene Therapie
     • Fortführung (bei fehlenden Kontraindikationen) über einen Zeitraum von mindestens 24 Monaten empfohlen
• Bei einem Rezidiv im weiteren Krankheitsverlauf wird erneut eine Remissionsinduktionstherapie vorgenommen.
• Therapeutische Entscheidungen sollten unter Einbeziehung der Patient*innen getroffen werden. 
• Es wird empfohlen, die Behandlung durch Spezialisten und in einem interdisziplinären Team durchzuführen.

Therapieprinzipien von Remissionsinduktion und Remissionserhaltung

Remissionsinduktion in den verschiedenen Krankheitsstadien

• Lokalisiert
  • Keine klaren Empfehlungen, remissionsinduzierende Therapie mit Methotrexat in Kombination mit Glukokortikoiden; in leichten Fällen kann Cotrimoxazol versucht werden.
• Frühsystemisch
  • Methotrexat parenteral + Glukokortikoide unter Folsäuresubstitution
• Generalisiert
  • Cyclophosphamid i. v. alle 2–3 Wochen oder oral für 3–4 Monate + Glukokortikoide – oder –
  • Rituximab i. v. 4 × im wöchentlichen Abstand oder 2 × im Abstand von 14 Tagen + Glukokortikoide
• Schwer (Kreatinin > 500 μmol/l)
  • Standardtherapie wie bei generalisierter Erkrankung + Plasmaaustausch
• Dosierung der Glukokortikoide 
  • initial Prednisolon/Prednison 1 mg/kg KG/d oral (oder auch höher)
  • dann auf 10 mg/d oder weniger innerhalb von 3 Monaten reduzieren

Remissionserhaltung

• Nach erfolgreicher Remissionsinduktion
  • Azathioprin oder MTX oral + Glukokortikoide (Optionen der 1. Wahl)
  • Leflunomid oral + Glukokortikoide
  • Mycophenolat oral (Reservemittel) + Glukokortikoide
  • Rituximab i. v. alle 6 Monate i. v. + Glukokortikoide
• Dosierung der Glukokortikoide
  • Prednisolon/Prednison 10 mg/d oder weniger

Supportive Maßnahmen

• U. a. im Hinblick auf folgende Risikofaktoren werden die folgenden supportiven Maßnahmen empfohlen.

Infektionen

• Schutzimpfungen gemäß aktueller Empfehlungen
• Glukortikode reduzieren auf  ≤ 7,5 mg nach 3 Monaten.
• Trimethoprim/Sulfamethoxazol (800/160 mg 3-mal pro Woche) unter Therapie mit Cyclophosphamid, Rituximab und Glukokortikoiden > 15 mg/d

Osteoporose

• Gemäß aktueller Empfehlungen

Kardiovaskuläres Risiko

• Thrombembolie-Prophylaxe bei hoher entzündlicher Aktivität
• Regelmäßige Evaluation des kardiovaskulären Risikos
• Prävention gemäß aktueller Leitlinien

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Infektionen (unter immunsuppressiver Therapie)
• Nierenversagen
• Alveoläre Hämorrhagie/Lungenversagen
• Pulmorenales Syndrom = gleichzeitiges Auftreten von alveolärer Hämorrhagie und nekrotisierender Glomerulonephritis
• Hörminderung/-verlust
• Infiltration/Perforationen von Granulomen in die Orbita
• Trachealstenosen
• Neuropathie
• Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie
  • erhöhtes Risiko für Malignome
  • Ovarialinsuffizienz bzw. Azoospermie unter Cyclophosphamid
  • Diabetes mellitus durch Glukokortikoidgabe

Verlauf und Prognose

• Ca. 5 % Patient*innen verbleiben im lokalisierten Stadium mit Befall nur des Respirationstrakts.
  • bei rein lokalisierter Erkrankung sehr gute Prognose hinsichtlich des Überlebens, jedoch häufig therapierefraktärer Verlauf
• In den meisten Fällen „Generalisierung“ der Erkrankung mit systemischem Befall bis hin zum Organversagen
  • Bei unbehandelter systemischer GPA liegt die 1-Jahres-Letalität bei über 80 %.⁹
  • seit Einführung der immunsuppressiven Therapie kontinuierliche Verbesserung der Prognose
  • unter Therapie Remissionsraten > 80 %
• In neueren Kohortenstudien insgesamt nur noch gering erhöhte Mortalität im Vergleich zur Normalbevölkerung
  • Langzeitmortalität in spezialisierten Zentren nicht mehr höher als in der Normalbevölkerung
• Allerdings noch deutlich erhöhte Frühmortalität (11 %) im 1. Jahr
  • Im 1. Jahr sind unter Therapie Infektionen mit ca. 50 % die Haupttodesursache.
  • möglicherweise momentan zu aggressive immunsuppressive Therapieschemata mit Folge häufiger Infektionen
  • Die Vaskulitis selbst ist im 1. Jahr nur bei ca. 14 % der Patient*innen die Todesursache.
  • Prognostisch ungünstig sind neben einer Nierenbeteiligung vor allem eine gastrointesinale und kardiovaskuläre Beteiligung.
• Insgesamt Änderung des Krankheitsverlaufs in den vergangenen Jahrzehnten von einer tödlichen zu einer chronisch-rezidivierenden Erkrankung
  • etwa die Hälfte der Patient*innen mit Rezidiv in den ersten 5 Jahren¹⁰
  • ca. 10–15 % der Betroffenen mit refraktärem Verlauf nach Standardtherapie mit anhaltender Aktivität oder Krankheitsprogression
  • Als refraktär gelten Patient*innen ohne Remission nach 3–4 Monaten.
  • Bei refraktärem Verlauf in der klinischen Praxis Einsatz vor allem von Rituximab (Infliximab und intravenöse Immunglobuline als weitere Optionen)

 Verlaufskontrolle

• Regelmäßige Stadien- und Aktivitätsbestimmung empfohlen, wobei im Verlauf auch Langzeitschäden erfasst werden sollten.
• Verlaufskontrollen sollten zunächst vierteljährlich, im weiteren Verlauf halbjährlich erfolgen.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Granulomatöse Polyangiitis