Informacje ogólne

Definicja

• Niepożądane reakcje na leki można podzielić na reakcje typu A i typu B: 
  • reakcja typu A (80% wszystkich reakcji na lek)
    • reakcja możliwa do przewidzenia, wynika ze znanych właściwości farmakologicznych, najczęściej zależna od dawki
    • rzadko poważna lub niebezpieczna
    • patofizjologia: działanie farmakologiczne, toksyczność, interakcje
  • reakcja typu B (20% wszystkich reakcji na lek)
    • reakcja nieprzewidywalna, występuje u osób podatnych (predyspozycje indywidualne), zazwyczaj niezależna od właściwości farmakologicznych i od dawki
    • potencjalnie poważna lub niebezpieczna
    • patofizjologia
      • reakcje immunologiczne = alergia na leki (tylko 5–10% wszystkich reakcji na leki)
      • reakcja nietolerancji, defekty enzymatyczne

Częstość występowania

• U około 5% pacjentów przyjmujących leki występują niepożądane reakcje na leki.
• Najczęściej występują reakcje nietolerancji w postaci pokrzywki, jak również reakcje nietolerancji z rozwojem objawów typowych dla nieżytu nosa lub astmy. 
  • najczęstsza grupa leków wywołujących tę reakcję: NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne)
    • najczęstszy preparat: ASA; wysoka reaktywność krzyżowa z diklofenakiem i ibuprofenem

ICD-10

• T88.7 Nieokreślone działanie niepożądane leku lub środka farmakologicznego

Diagnostyka

Ogólne informacje dotyczące diagnostyki

• W celu diagnostyki i potwierdzenia, czy wystąpiła reakcja alergiczna na substancję czynną, pacjenci są kierowani na badania alergologiczne, które rozpoczynają się od szczegółowego wywiadu lekarskiego.
  • Na podstawie wywiadu przeprowadzana jest klasyfikacja kliniczna, charakterystyka immunologiczna i ocena związku przyczynowego.
  • Jeśli reakcja alergiczna wywołana lekiem wydaje się możliwa lub prawdopodobna, należy przeprowadzić dalszą diagnostykę alergologiczną.
  • Jeśli nie przewiduje sie w przyszłości zapotrzebowania terapeutycznego na podejrzewany lek (np. sulfonamidy), można zrezygnować z diagnostyki.
• Dalsza diagnostyka alergologiczna obejmuje testy in vitro i testy skórne takie jak testy punktowe, płatkowe, śródskórne i naskórkowe.
• Następnie, w razie potrzeby, przeprowadzane są testy prowokacyjne.
  • Złoty standard diagnostyki, który może jednoznacznie wykluczyć lub potwierdzić alergię/nadwrażliwość.

Rozważania diagnostyczne

• W praktyce pojawia się kilka wyzwań związanych z alergiami na leki.
• Objawy są różne, a zarówno choroba podstawowa, jak i jednoczesne stosowanie innych leków mają wpływ na obraz kliniczny.

Diagnostyka różnicowa

• Trudność może sprawić różnicowanie alergii na lek z reakcją niepożądaną, interakcjami lekowymi, nietolerancją (objawy przedawkowania przy normalnych dawkach), idiosynkrazją (nieprawidłowości genetyczne w metabolizmie) i innymi reakcjami nieimmunologicznymi.

Możliwe konsekwencje

• Często nie ma dokładnego rozpoznania, a podejrzenie alergii na lek prowadzi do rezygnacji z rekomendowanego w danym przypadku leczenia.
• Wcześniejsze nieprawidłowe reakcje na określony preparat również prowadzą do niepewności w zakresie ordynacji innych leków z tej samej grupy.

Wywiad lekarski

• Wywiad rodzinny?
  • Alergie na leki u rodziców, rodzeństwa i samych pacjentów?
• Inne alergie?
  • choroby atopowe, alergia/nietolerancja pokarmowa, podobne reakcje bez stosowania leków (np. alergia na naturalny lateks)
• Choroby współistniejące
• Przyjmowanie innych leków?
• Substancje szkodliwe i używki?
  • nikotyna, alkohol, narkotyki
• Ostre choroby w momencie wystąpienia reakcji
  • np. zakażenia współistniejące
• Miejsce i aktywność
• Współistniejące czynniki predysponujące do wystąpienia reakcji alergicznych
  • stres, wysiłek fizyczny, spożycie żywności, spożycie alkoholu, narażenie na promieniowanie UV

Informacje o stosowanym leku

• Wskazania do stosowania leku
• Nazwa handlowa (najlepiej z numerem partii leku)
• Forma przyjęcia preparatu
• Składniki (substancje czynne/substancje pomocnicze)
• Czas trwania stosowania
• Dawkowanie
• Tolerancja przy poprzednim lub ponownym zastosowaniu

Ocena kliniczna

• Jak najdokładniejsza dokumentacja reakcji na lek
• Czasowy związek z narażeniem na działanie preparatu
  • ostra reakcja: w ciągu kilku minut
  • opóźniona reakcja: po kilku minutach lub godzinach
  • późna reakcja: po kilku godzinach lub nawet kilku dniach
• Objawy kliniczne
  • zajęte układy/narządy: np. skóra, drogi oddechowe, układ sercowo-naczyniowy, przewód pokarmowy, wątroba, nerki
  • manifestowane objawy kliniczne (szczególnie w przypadku objawów skórnych/reakcji błon śluzowych), dodatkowa dokumentacja fotograficzna

Charakterystyka immunologiczna

• Ocena kliniczna może dostarczyć wskazówek dotyczących mechanizmów immunologicznych i pomóc w podjęciu decyzji o dalszej strategii diagnostycznej.
• Dwie formy reakcji są proste do sklasyfikowania:
  1. gwałtowne reakcje, które mogą być alergiami IgE-zależnymi (alergia typu 1) lub reakcjami IgE-niezależnymi
     • Należą do nich takie stany chorobowe jak anafilaksja, pokrzywka, nieżyt nosa, zapalenie spojówek, astma oraz obrzęk naczynioruchowy.
  2. Późne reakcje obejmują alergiczny wyprysk kontaktowy (alergia typu IV) i cytopenie, które mogą być alergią typu II (cytotoksyczną).
• Wiele innych objawów opiera się w dużej mierze na nieznanych i prawdopodobnie połączonych mechanizmach.

Związek przyczynowy

• Decydującym czynnikiem w przypadku alergii na leki jest ocena, jak silny jest związek przyczynowy między podaniem leku a wystąpieniem nowej reakcji.
• Jeśli pacjenci są leczeni tylko jednym lekiem, związek może wydawać się oczywisty, ale ważne jest, aby pamiętać, że reakcja może mieć inne przyczyny.
• Podczas leczenia pacjentów przyjmujących wiele leków, konieczna jest również ocena prawdopodobieństwa, że pojedynczy lek spowodował obecną reakcję.
  • W tym przypadku ważny jest kontekst czasowy.
    • Szybkie reakcje występujące w ciągu 30–60 minut po podaniu leku mogą być zjawiskiem pierwszej dawki (reakcja przy pierwszym podaniu leku) i są typowe dla nadwrażliwości niealergicznej, np. reakcji na środek kontrastowy.
    • W przypadku mechanizmów immunologicznych wymagany jest pewien okres czasu na rozwój reakcji alergicznej, zanim pojawią się objawy kliniczne, jednakże korelacje te często trudno ustalić w ramach wywiadu lekarskiego.
    • W przypadku późnych reakcji ustalenie oczywistego związku czasowego może być trudniejsze.
• Należy pamiętać, że szybkie reakcje mogą mieć przebieg dwuszczytowy, z reakcją późnej fazy w okresie 8–24 godzin po narażeniu na działanie preparatu.

Diagnostyka z użyciem aparatury

• Aby wykryć lek wyzwalający i zidentyfikować mechanizmy, stosuje się testy skórne, testy in vitro i testy prowokacyjne.
• Wyzwaniami są: dostępność, koszt i udokumentowana wartość diagnostyczna odpowiednich testów.
• Diagnostyka oraz postawienie ostatecznego rozpoznania należy do lekarzy posiadających doświadczenie w alergologii lub pracujących w ośrodkach alergologicznych.

Testy skórne

• Zobacz artykuł Testy alergiczne.
• Możliwe jest uczulenie de novo w wyniku wykonywania testu skórnego, ryzyko zależy od badanej substancji, stężenia i metody badania. Testy śródskórne i testy naskórkowe powinny być zatem przeprowadzane wyłącznie z domniemanym lekiem wywołującym reakcję lub, w przypadku alergii, z alternatywnymi lekami, które mają być stosowane.
• Test punktowy
  • Przydatny w rozpoznawaniu reakcji natychmiastowych, po których w razie potrzeby przeprowadzany jest test śródskórny.
• Test śródskórny
  • Jest bardziej czuły niż test punktowy, ale także bardziej inwazyjny i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji anafilaktycznej.
• Test płatkowy (test naskórkowy)
  • Stosowany głównie do badania alergicznego wyprysku kontaktowego.

Testy in vitro

• Testy in vitro, wykorzystywane w diagnostyce reakcji natychmiastowych i opóźnionych na leki, mogą być odpowiednie tylko dla wybranych alergenów.
• Tryptaza
  • W przypadku podejrzenia anafilaksji można wykonać test na obecność tryptazy — markera aktywacji komórek tucznych w surowicy.
  • Próbka jest pobierana w okresie od pół godziny do 3 godzin po wystąpieniu objawów. Aby móc porównać stężenia tryptazy w fazie ostrej ze stężeniem prawidłowym, zaleca się przeprowadzenie badania kontrolnego w fazie uspokojenia objawów.
  • Zwiększona wartość próbki z fazy ostrej z normalizacją podczas badania kontrolnego wskazuje na reakcję, w której pośredniczą komórki tuczne. Jeśli badanie kontrolne również wykazuje podwyższone wartości, wskazuje to na układową mastocytozę (rozrost mastocytów).
• Zatwierdzone testy do wykrywania swoistych przeciwciał IgE w surowicy są dostępne tylko dla kilku leków (głównie antybiotyków beta-laktamowych), w pozostałych przypadkach nie ma znormalizowanych i ocenionych metod in vitro.
• Swoiste przeciwciała IgE
  • Wiele laboratoriów rutynowo oferuje analizę swoistych przeciwciał IgE przeciwko insulinie i różnym alergenom penicyliny.
  • W przypadku testów na obecność swoistych przeciwciał IgE przeciwko innym antygenom, należy zwrócić się z prośbą do laboratorium.
• Inne leki
  • Istnieje znacznie mniejsze doświadczenie w badaniu reakcji alergicznych na inne leki.
  • W przypadku podejrzenia anafilaksji podczas znieczulenia, można skontaktować się z najbliższym ośrodkiem alergologicznym.
• Testy aktywacji bazofili
  • Mogą być odpowiednie w przypadku ciężkich, gwałtownych reakcji alergicznych, ponieważ nie stanowią zagrożenia dla pacjenta.

Testy wywołania reakcji (prowokacyjne)

• Testy prowokacyjne na leki powinny być wykonywane zgodne ze standardowymi protokołami i obejmować wywiad lekarski, testy skórne i in vitro.
• Jeśli wstępne testy diagnostyczne dadzą wynik ujemny, można rozważyć przeprowadzenie testów prowokacyjnych, jeśli u pacjentów nie wystąpiła anafilaksja lub ciężkie reakcje skórne.
• Testy prowokacyjne mogą być przeprowadzane doustnie lub, rzadziej, pozajelitowo. Często rozpoczyna się od niskiej dawki i stopniowo zwiększa się ją do pełnej dawki terapeutycznej.
• Testy prowokacyjne mogą być jedyną metodą, za pomocą której można z całą pewnością potwierdzić związek przyczynowy między reakcją a konkretnym lekiem.
• Testy prowokacyjne niosą ze sobą ryzyko poważnych reakcji niepożądanych. Nie wolno ich wykonywać, jeśli wystąpiła anafilaksja, ciężkie reakcje skórne lub inne ciężkie reakcje.
• Z tego samego powodu testy prowokacyjne powinny być wykonywane wyłącznie przez doświadczonych alergologów, którzy mogą interweniować w dowolnym momencie, jeśli pojawią się powikłania.

Leczenie

Cele leczenia

• Zapobieganie reakcjom alergicznym
• Identyfikacja leku wyzwalającego objawy kliniczne
• Wykluczenie fałszywie dodatniego rozpoznania
  • Wiąże się to z niewłaściwym ograniczeniem stosowania leków.