Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Twardzina układowa (sklerodermia, systemic sclerosis - SSc) jest rzadką autoimmunologiczną chorobą układową tkanki łącznej o zmiennym nasileniu,  charakteryzującą się:
  1. (mikro)waskulopatią
  2. aktywacją immunologiczną z autoimmunizacją i swoistymi autoprzeciwciałami
  3. włóknieniem tkanek, najczęściej zajmującym skórę (gr. scleroderma = twarda skóra) i narządów wewnętrznych.

Częstość występowania

• Współczynnik chorobowości: 
  •  7–34/100.000.¹
• Zapadalność:
  • roczna zapadalność: 0,6–2,3/100.000.¹
• Płeć:
  • występuje częściej u kobiet, stosunek wynosi 4:1.
• Wiek:
  • występuje u osób w każdym wieku, szczyt zachorowań między 30. a 50. rokiem życia.

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Etiologia nie jest w pełni poznana.
• Podejrzewa się taką, jak w przypadku innych zaburzeń autoimmunologicznych:
  • czynniki środowiskowe (w tym kwas krzemowy, silikon, rozpuszczalniki i węglowodory)
  • uwarunkowania genetyczne
  • czynniki hormonalne (częściej występujące u kobiet).

Patogeneza

• Złożona patogeneza, której wciąż nie udało się dobrze poznać.
• Początkowo dochodzi do aktywacji śródbłonka, a następnie płytek krwi z uwolnieniem różnych mediatorów.
• Występuje wczesne uszkodzenie naczyń krwionośnych (mikrowaskulopatia).
  • Wyjaśnia ono np. niemal powszechne występowanie objawu Raynauda we wczesnej fazie.
• Ponadto na początku choroby dochodzi do aktywacji wrodzonego i nabytego układu odpornościowego z wytworzeniem przeciwciał.
• W zaawansowanym stadium dochodzi do nieodwracalnej transformacji tkanki z włóknieniem i obliteracji/zamknięcia naczyń.

Klasyfikacja twardziny układowej

• Najważniejsze postaci to:
  • ograniczona twardzina układowa (limited systemic sclerosis - lcSSC):
    
    • dawniej nazywana zespołem CREST (Calcinosis cutis - wapnica skóry, Raynaud's syndrome - zespół Raynauda, ESophageal dysmoTility - zaburzenia perystaltyki przełyku, sclerodactyly - sklerodaktylia, telangiectasia - teleangiektazja)
    • objawy skórne ograniczone do twarzy, dłoni i stóp, niewykraczające poza łokcie lub kolana
  • uogólniona twardzina układowa (diffuse systemic sclerosis - dcSSC):
    
    • objawy skórne wykraczające poza łokcie i kolana, zajmujące oprócz twarzy, także tułów
  • twardzina układowa bez zmian skórnych (systemic sclerosis sine scleroderma - ssSSC):
    
    • typowe parametry serologiczne i objawy narządowe bez zajęcia skóry
  • zespół nakładania:
    • objawy twardziny układowej w połączeniu z innymi chorobami reumatycznymi, takimi jak TRU (toczeń rumieniowaty układowy), zapalenie skórno-mięśniowe lub reumatoidalne zapalenie stawów.

ICD-10

• L94 Inne ograniczone choroby tkanki łącznej.
  • L94.0 Twardzina ograniczona [morphea].
  • L94.1 Twardzina linijna.
  • L94.2 Złogi wapniowe w skórze.
  • L94.3 Stwardnienie palców.
• M34 Twardzina układowa.
  • M34.0 Postępująca twardzina uogólniona.
  • M34.1 Zespół CR(E)ST.
  • M34.2 Twardzina układowa indukowana lekami i środkami chemicznymi.
  • M34.8 Inne postacie twardziny układowej.
  • M34.9 Twardzina układowa, nieokreślona.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Można zastosować kryteria klasyfikacji ACR/EULAR (liczy się tylko najwyższy wynik w każdej kategorii; jeśli suma wynosi ≥9 punktów, chorobę można sklasyfikować jako twardzinę układową)².
• Zgrubienie skóry:
  • proksymalnie do stawów śródręczno-paliczkowych palców obu rąk (9 punktów)
  • obrzęk palców („puffy fingers”) (2 punkty)
  • sklerodaktylia (między stawami międzypaliczkowymi i stawami śródręczno-paliczkowymi) (4 punkty).
• Zmiany na opuszkach palców:
  • akralne owrzodzenia palców (2 punkty)
  • „blizny naparstkowate” (blizny na opuszkach trzech palców) (3 punkty).
• Teleangiektazje - poszerzenie naczyń powierzchownych (2 punkty).
• Zmiany patologiczne w kapilaroskopii wału paznokciowego i/lub obrąbka paznokcia (2 punkty).
• Objawy narządowe ze strony płuc:
  • nadciśnienie płucne (2 punkty)
  • śródmiąższowa choroba płuc (2 punkty).
• Objaw Raynauda (3 punkty).
• Przeciwciała autoimmunologiczne związane z twardziną układową:
  • przeciwciała przeciwko centromerom (ACA) (3 punkty)
  • przeciwciała przeciw topoizomerazie I (SCL-70) (3 punkty)
  • przeciwciał przeciwko polimerazie RNA III (3 punkty).

Diagnostyka różnicowa

• Diagnostyka różnicowa obejmuje:
  • obrzęk twardzinopodobny
  • obrzęk stwardniały (scleroderma Buschke)
  • morpheę uogólnioną (twardzinę ograniczoną)
  • eozynofilowe zapalenie powięzi
  • włoknienie układowe nerkopochodne
  • bolesny rumień kończyn
  • chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (graft versus host disease — GvHD).

Wywiad lekarski i badanie fizykalne

• Twardzina układowa może występować w różnych postaciach, a w przebiegu choroby mogą zostać zajęte prawie wszystkie narządy.
• Poszczególne objawy nie muszą występować w całości u poszczególnych pacjentów, przebieg choroby jest niejednorodny.
• Pierwszym objawem jest zwykle zespół Raynauda (nadwrażliwość naczyń krwionośnych na zimno lub stres).
  • Występuje u prawie wszystkich pacjentów z twardziną układową, ale skojarzenie go z tą chorobą często następuje po latach.
  • Objaw Raynauda skłania większość pacjentów do konsultacji z lekarzem.
• Owrzodzenia palców, podobnie jak zespół Raynauda, są wyrazem waskulopatii i mogą być również wczesnym objawem.
• Zwłóknienie skóry jest głównym objawem twardziny układowej.
  • Dotyczy prawie wszystkich pacjentów, ale jego lokalizacja i rozmieszczenie różnią się:
    • możliwe wszędzie przy rozlanej twardzinie układowej
    • przy ograniczonej twardzinie układowej (dawniej CREST) zajmuje tylko twarz i dystalne części kończyn do łokcia/kolana.
• Często występuje zajęcie przewodu pokarmowego:
  • dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wraz z zespołem Raynauda, są często jednymi z pierwszych zwiastunów choroby
  • u 90% pacjentów występują różne zaburzenia żołądkowo-jelitowe
  • głównie dotyczą dolnej części przełyku od poziomu dwóch trzecich długości (refluks, zaburzenie pasażu), rzadziej żołądka i jelit.
• Wielu pacjentów cierpi na dyskomfort mięśniowo-szkieletowy (bóle mięśni, bóle stawów).
• Śródmiąższowa choroba płuc występuje częściej u pacjentów z rozlaną postacią twardziny układowej (główny czynnik przyczyniający się do zachorowalności oraz zwiększajacy śmiertelność).
• Nadciśnienie płucne, choć wykrywane tylko u mniejszości pacjentów, może wystąpić w dowolnym momencie przebiegu choroby.
• Kardiomiopatia ma często raczej przebieg subkliniczny i dlatego częstość jej występowania jest prawdopodobnie niedoszacowana.
• Zajęcie nerek z przełomem nerkowym stało się obecnie rzadsze, prawdopodobnie ze względu na poprawę metod leczenia.
• Objawy kliniczne można sklasyfikować w następujący sposób:

Skóra

• Rozlany obrzęk palców rąk (puffy fingers, szczególnie we wczesnym przebiegu choroby).
• Postępujące zwłóknienie skóry z typowymi zmianami na twarzy (trudności z otwarciem ust oraz promieniste zmarszczki wokół nich, spiczasty nos).
• Sklerodaktylia.
• Kalcynozy.
• Przykurcze.
• Hiper- i hipopigmentacja.
• Świąd.

Naczynia

• Objaw Raynauda.
• Owrzodzenia palców i „blizny naparstkowate” (opuszki palców z bliznami).
• Niedokrwienie spowodowane zapaleniem i zakrzepicą naczyń (akralne).
• Zmiany kapilarne w wale paznokciowym.
• Teleangiektazje.

Układ pokarmowy

• Scleroglosson (skrócone wędzidełko języka).
• Teleangiektazje w obszarze jamy ustnej.
• Zgaga, dysfagia (zmniejszona perystaltyka przełyku, zwężenia przełyku).
• Nudności, wzdęcia, uczucie pełności, biegunka (zaburzenia perystaltyki, kolonizacja bakteryjna jelit).
• Żółtaczka (pierwotne zapalenie dróg żółciowych).
• Nietrzymanie moczu.

Płuca 

• Duszność (restrykcyjna dysfunkcja wentylacji spowodowana śródmiąższową chorobą płuc, osłabienie mięśni oddechowych).
• Kaszel (zachłystowe zapalenie płuc przy refluksie).

Serce (niewydolność serca, nadciśnienie płucne)

• Duszność.
• Obrzęki obwodowe.
• Arytmie.

Nerki

• Przełom nerkowy (twardzinowy) z niewydolnością nerek, nadciśnieniem tętniczym, mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną.

Mięśnie i układ kostny

• Bóle stawów (zapalenie stawów): zajęte są głównie małe stawy.
• Bóle mięśni (zapalenie mięśni).
• Sztywność poranna.

Objawy neurologiczne

• Objawy polineuropatii.
• Zespół niespokojnych nóg.

Gruczoły zewnątrzwydzielnicze

• Objawy suchości (oczy, jama ustna, pochwa).

Aspekty psychospołeczne

• Depresja.
• Zaburzenia lękowe.
• Zaburzenia snu.

Objawy ogólnoustrojowe

• Utrata masy ciała.
• Obniżenie wydolności.
• Zmęczenie.

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne

• Krew:
  • morfologia: niedokrwistość, limfopenia
  • podwyższone parametry zapalne (OB, CRP)
  • hipergammaglobulinemia
  • przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) w 90% przypadków pozytywne (badanie niedostępne w POZ)³
  • Czynnik reumatoidalny może być dodatni.
  • parametry funkcji nerek (eGFR, kreatynina): podwyższone przy zajęciu nerek
  • CK: podwyższenie przy zapaleniu mięśni
  • NT-proBNP: podwyższenie przy niewydolności serca.
• Mocz:
  • białkomocz.

EKG, Holter EKG

• Arytmie.

RTG klatki piersiowej

• Objawy śródmiąższowej choroby płuc.
• Objawy zastoju w krążeniu płucnym.

Długotrwały pomiar ciśnienia tętniczego

• Monitorowanie ciśnienia tętniczego w przypadku zajęcia nerek.

Dodatkowe konsultacje u specjalistów

Badania laboratoryjne

• Przeciwciała swoiste dla twardziny układowej to:
  • przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) w 90% przypadków
  • przeciwciała przeciwko centromerom
  • przeciwciała przeciwko polimerazie RNA III
  • przeciwciała przeciw topoizomerazie I (SCL 70).

Kapilaroskopia

• Wykrywanie mikrowaskulopatii w naczyniach włosowatych wału paznokciowego.
• Etapy zmian mikronaczyniowych:
  • „wczesny” z kilkoma megakapilarami i niewielką liczbą krwawień
  • „aktywny” z wieloma megakapilarami, licznymi krwotokami i początkową utratą naczyń włosowatych
  • „późny” z rozległą utratą kapilarną.

Gastroskopia, manometria przełyku, połączona 24-godzinna pH-metria z pomiarem impedancji

• Ocena zajęcia przewodu pokarmowego.

TK, badania czynnościowe płuc

• Ocena śródmiąższowej choroby płuc, restrykcyjnych zaburzeń wentylacji.

Echokardiografia, RM serca

• Ocena zajęcia mięśnia sercowego z dysfunkcją rozkurczową i/lub skurczową.
• Echokardiograficzna ocena i kwantyfikacja nadciśnienia płucnego.

Biopsja nerki

• Ewentualnie w przypadku podejrzenia zajęcia nerek.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Znakiem ostrzegawczym wskazującym na obecność wczesnej twardziny układowej jest triada:
  • zespół Raynauda
  • puffy fingers
  • zwiększone miano ANA.
• Jeśli te cechy są obecne, należy niezwłocznie skierować pacjenta do reumatologa w celu:
  • wykonania kapilaroskopii wału paznokciowego
  • oznaczania autoprzeciwciał swoistych dla twardziny układowej
  • ewentualnie rozpoczęcia dalszych badań przesiewowych w odniesieniu do zajętych narządów.

Leczenie

Cele leczenia

• Opóźnienie rozwoju choroby.
• Złagodzenie objawów i utrzymanie jakości życia.

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie powinno być ukierunkowane na indywidualnego pacjenta, mając na uwadze jego konkretne objawy oraz wyniki badań.
• Leczenie jest multimodalne i interdyscyplinarne:
  • niefarmakologiczne: fizjoterapia, ergoterapia, manualny drenaż limfatyczny, terapia manualna
  • farmakologiczne.
• Nie ma konkretnego leku modyfikującego przebieg choroby, ale w ostatnich latach nastąpił postęp w leczeniu zajętych narządów, zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia płucnego.
• Terapia powinna być prowadzona we współpracy z ośrodkiem leczenia twardziny układowej.
• Glikokortykosteroidy mają obecnie niewielkie znaczenie w leczeniu twardziny układowej:
  • sporadycznie w leczeniu dyskomfortu artretycznego/mięśniowego
  • Należy unikać wyższych dawek (>10–15 mg prednizolonu na dobę) ze względu na zwiększone ryzyko przełomu nerkowego.
• W ciężkiej uogólnionej postaci twardziny układowej można wykonać autologiczny przeszczep komórek macierzystych.^4-5

Leczenie waskulopatii⁶

Zespół Raynauda

• Ogólne zalecenia:
  • ochrona przed zimnem, abstynencja od nikotyny, unikanie leków zwężających naczynia krwionośne.
• Drenaż limfatyczny z włączeniem palców, fizykoterapia.
• Leki⁶:
  • dihydropirydynowi antagoniści wapnia (np. nifedypina o przedłużonym uwalnianiu) są lekami pierwszego wyboru
  • inhibitory PDE5 (np. sildenafil) należy rozważyć:
    
    • w monoterapii w przypadku niepowodzenia leczenia antagonistami wapnia lub w terapii skojarzonej z antagnistą wapnia
  • w przypadku ciężkiej postaci choroby, niereagującej na stosowane leczenie doustne, należy rozważyć zastosowanie pochodnych prostacyklin (np. iloprost) dożylnie

Owrzodzenia palców

• Należy rozważyć stosowanie sildenafilu i/lub iloprostu dożylnie: głównie w warunkach szpitalnych przez ok. 5 dni, czas działania ok. 8–10 tygodni.
• Można rozważyć stosowanie bosentanu w celu zmniejszenia liczby nowych owrzodzeń.⁶
• Właściwa pielęgnacja ran, regularne stosowanie roztworów antyseptycznych (np. oktenidyny).

Nadciśnienie płucne

• W przypadku nadciśnienia płucnego leczenie farmakologiczne należy rozpocząć wcześnie.
• Jako leczenie początkowe zaleca się inhibitor PDE-5 (np. sildenafil, tadalafil) w połączeniu z antagonistą endoteliny (np. bosentan, ambrisentan, macytentan)⁶
• U pacjentów z ciężką postacią nadciśnienia płucnego (klasa III/IV) należy stosować pochodną prostacykliny - epoprostenol.⁶ 
  • w przypadku nadciśnienia płucnego w przebiegu stwardnienia rozsianego, należy rozważyć inne pochodne prostacyklin
• Jeśli pacjent, z powodu owrzodzeń przyjmuje już inhibitor PDE5 i/lub bosentan, należy rozważyć dołączenie lub zmianę leczenia na stymulator cyklazy guanylanowej (riocyguat) lub dołączyć pochodną prostacykliny.
• Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów (np. warfaryny).

Przełom nerkowy

• Stan nagły — natychmiastowe szpitalne  leczenie inhibitorami ACE.
  • ACE-inhibitorów nie stosuje sie w celu zapobiegania wystąpieniu przełomu nerkowego
• U pacjentów leczonych glikokortykosteroidami należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi w celu szybkiej diagnostyki przełomu nerkowego w przebiegu twardziny.

Leczenie zwłóknienia⁶

Zmiany skórne i mięśniowo-szkieletowe

• Leczenie niefarmakologiczne:
  • fizjoterapia i ergoterapia z ćwiczeniami rozciągającymi w celu zapobiegania przykurczom lub ich złagodzeniu
  • drenaż limfatyczny w przypadku obrzęku limfatycznego
  • terapia mowy w przypadku mikrostomii i skleroglossonów w celu utrzymania możliwości otwarcia ust i ruchomości języka.
• Leczenie farmakologiczne:
  • należy rozważyć
    • metotreksat
    • mykofenolan mofetylu i/lub
    • rituksymab
  • można rozważyć:
    • tocilizumab w przypadku włóknienia skóry we wczesnej, zapalnej uogólnionej postaci choroby
• Chirurgiczne usuwanie zmian przy wapnicy skóry.

Śródmiąższowa choroba płuc

• Leczenie immunosupresyjne:
  • należy rozważyć:
    • cyklofosfamid
    • mykofenolan mofetylu
    • rituksymab
    • nintedamid
      • należy stosować w monoterapii lub w połączeniu z mykofenolanem mofetylu
    • tocilizumab
• Przeszczep płuca w indywidualnych przypadkach.

Zajęcie serca

• Leczenie niewydolności serca inhibitorami ACE (uwaga: zaostrzenie zespołu Raynauda lub nadciśnienia płucnego z powodu stosowania beta-blokerów!).
• Leczenie arytmii serca za pomocą leków przeciwarytmicznych, a jeśli to konieczne kardiowerter-defibrylator.

Leczenie innych objawów⁶

Zajęcie układu pokarmowego

• W przypadku powiązanych nietolerancji pokarmowych (zwłaszcza nietolerancji gliadyny, laktozy i fruktozy) odpowiednia dieta.
• Ogólne środki zapobiegania refluksowi.
• Leczenie farmakologiczne:
  • inhibitory pompy protonowej (IPP) przy refluksie oraz w celu zapobiegania owrzodzeniom i zwężeniu przełyku⁶
  • leki prokinetyczne (np. metoklopramid) w przypadku objawowych zaburzeń motoryki⁶
  • antybiotyki w przypadku kolonizacji bakteryjnej jelit.

Stres psychospołeczny

• Kontakt z psychoterapeutą.
• W przypadku ciężkich objawów depresji leki przeciwdepresyjne.
• Wywiad lekarski i diagnostyka:
  • niewystarczające radzenie sobie z chorobą wydaje się mieć negatywny wpływ na jej przebieg
  • częsta depresja, poczucie oszpecenia, brak siły i objawy bólowe
  • znaczne ograniczenie jakości życia w zależności od nasilenia choroby.
• Psychoterapia:
  • jak dotąd opisywano ją jako skuteczną tylko w pojedynczych przypadkach
  • hipnoza i trening autogenny łagodzą wtórne objawy Raynauda przy twardzinie układowej
  • w niektórych przypadkach istnieją dobrze funkcjonujące grupy wsparcia, które niosą pomoc w radzeniu sobie z chorobą.
• Leki psychotropowe:
  • brak wpływu na przebieg choroby, ale działają przy chorobach współistniejących.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Powikłania mogą wystąpić w obszarze różnych zajętych układów narządów, np:
  • niewydolność prawokomorowa przy nadciśnieniu płucnym (najczęstsza przyczyna zgonu)
  • przełom nerkowy
    • 2/3 pacjentów wymaga dializy
  • przełyk Barretta, niedożywienie.
• Ponadto istnieje zwiększone ryzyko:
  • miażdżycy (dwukrotnie wyższe w kontekście udaru mózgu, wyższe w kontekście choroby wieńcowej i chorobie tętnic obwodowych)
  • nowotwory złośliwe (dwukrotnie wyższe ryzyko)
  • osteoporozy (trzykrotnie wyższe ryzyko).

Przebieg i rokowanie

• Okres pierwszych 3–5 lat po wystąpieniu objawu Raynauda uważa się za wczesną fazę twardziny układowej z największą dynamiką przebiegu choroby.
• 50% wszystkich objawów w narządach występuje w ciągu pierwszych dwóch lat, a 75% w ciągu pierwszych 5 lat.
  • Dlatego też wczesne pojawienie się pacjentów w ośrodku specjalistycznym ma wpływ na możliwie najlepsze spowolnienie procesu chorobowego.
• Dalszy przebieg charakteryzuje się coraz większymi zaburzeniami i niepełnosprawnością z powodu przykurczów i zajęcia narządów.
• Waskulopatia, zwłóknienie płuc i ograniczenia mięśniowo-szkieletowe postępują w przebiegu choroby, w indywidualnych przypadkach zwłóknienie skóry może ulec poprawie.
• W porównaniu z innymi chorobami reumatycznymi, twardzina układowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością.
• Najczęstszymi przyczynami zgonów są nadciśnienie płucne i zwłóknienie płuc, a następnie zajęcie przewodu pokarmowego lub serca, przełom nerkowy lub niewydolność wielonarządowa.
• Spośród wszystkich zgonów:
  • 58% to bezpośredni skutek twardziny układowej
  • 25% następuje z powodu innych przyczyn, takich jak rak, zakażenia lub samobójstwo
  • a 17% pozostaje niewyjaśnionych.

Dalsze postępowanie

• Regularna obserwacja kliniczna w ramach monitorowania przebiegu.
• Raz w roku należy przeprowadzić:
  • badanie echokardiograficzne pod kątem nadciśnienia płucnego
  • badanie czynności płuc, w tym zdolności dyfuzyjnej
  • ocenę BNP/NT-proBNP (marker niewydolności serca).

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Twardzina układowa (sklerodermia).

Ilustracje