MEDIBAS
  2. Tematy kliniczne
  3. Gastroenterologia
  4. Choroby
  5. Wątroba
  6. Niedobór alfa-1 antytrypsyny

Niedobór alfa-1 antytrypsyny

Last published: 15.01.2024  |  Last revised: 22.04.2024  |  Last updated: 22.04.2024
:    : 
: 365
  • Rozedma
  • Przewlekła obturacyjna choroba płuc
  • POChP
  • Marskość
  • Niedobór alfa-1 antytrypsyny
  • Niedobór antytrypsyny
  • Alfa1 antytrypsyna
  • A1 Antytrypsyna
  • Przewlekła choroba wątroby
  • Przewlekłe zapalenie wątroby
  • Rak wątrobowokomórkowy
  • Rozedma płuc
  • astma
  • AAT

Streszczenie

  • Definicja: Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, w której występuje obniżenie stężenia lub uszkodzenie enzymu alfa-1 antytrypsyny, co predysponuje do chorób płuc i wątroby.
  • Epidemiologia: Około 1/2500 w Europie Zachodniej. Występuje u 1–2% pacjentów z POChP.
  • Objawy: Przewlekły kaszel i duszność, objawy pojawiają się w 40.–50. r.ż. W niektórych przypadkach choroba dróg żółciowych rozwija się już w dzieciństwie. Rzadko zapalenie tkanki podskórnej.
  • Obraz kliniczny: Obturacyjne zaburzenia wentylacji i rozedma płuc, często błędnie rozpoznawane jako astma lub POChP. Mogą występować objawy przewlekłej choroby wątroby.
  • Diagnostyka: Obniżone stężenie alfa-1 antytrypsyny w surowicy. Potwierdzenie badaniem genetycznym (najczęstszy genotyp PI*ZZ).
  • Leczenie: Leczenie jak w POChP. Terapia substytucyjna alfa-1 antytrypsyną.

Informacje ogólne

Definicja

  • Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, w której enzym alfa-1 antytrypsyny ulega degradacji i gromadzi się w komórkach wątroby. Istnieje kilka genotypów. Choroba ujawnia się klinicznie tylko u niektórych nosicieli.
  • Choroba może prowadzić do marskości wątroby, rozedmy płuc i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).12
  • Jest to niedodiagnozowana choroba, w przypadku której wiele osób z powodu niewyjaśnionych objawów wymaga częstych konsultacji lekarskich.3-4
  • Choroba została po raz pierwszy opisana przez Laurella i Erikssona w 1963 roku.5-6

Epidemiologia

  • Częstość występowania niedoboru alfa-1 antytrypsyny jest często niedoszacowana.
  • Chorobowość: około 1/2500 w Europie Zachodniej.7-8
  • W Polsce szacuje się częstość występowania genotypu PI*ZZ 1/9110 osób.9
  • 2–5% populacji europejskiej jest nosicielami mutacji prowadzącej do rozwoju choroby (heterozygoty).8
  • U pacjentów z POChP:
    • 1–2% przypadków POChP jest spowodowanych niedoborem alfa-1 antytrypsyny.10-11

Etiologia i patogeneza

  • Choroba jest spowodowana niedoborem lub utratą funkcji enzymu alfa-1 antytrypsyny.

Rola alfa-1 antytrypsyny

  • Enzym ten jest inhibitorem proteazy serynowej, który odgrywa kluczową rolę w inaktywacji elastazy neutrofilowej i innych proteaz oraz utrzymuje równowagę proteazy-antyproteazy.12-13
  • Alfa-1 antytrypsyna powstaje w wątrobie i przedostaje się do płuc przez krwiobieg. Jest wytwarzana również lokalnie w makrofagach i komórkach nabłonka oskrzeli.14
  • Alfa-1 antytrypsyna stanowi ważny mechanizm ochronny przed nadmiernym działaniem elastazy neutrofilowej, która prowadzi do niszczenia tkanki płucnej i rozedmy płuc poprzez proteolizę i stan zapalny.
  • W niektórych podtypach choroby nieprawidłowa alfa-1 antytrypsyna gromadzi się w komórkach wątroby i prowadzi do ich trwałego uszkodzenia.

Badania genetyczne

  • Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Oba allele muszą być wadliwe, aby doszło do rozwoju choroby.
  • Gen tego enzymu znajduje się na chromosomie 14..
  • W nazewnictwie stosuje się skrót PI (protease inhibitor – inhibitor proteazy), po którym następuje jedna lub dwie litery oznaczające allel:
    • M – normalny allel
    • Z i S – najczęstsze warianty patogenne 
    • istnieje ponad 100 innych, rzadkich wariantów15
    • nomenklatura jest oparta na szybkości migracji białka w elektroforezie żelowej (M – medium, S – slow, Z – very slow).
  • Najczęstszym patogennym genotypem w Europie jest PI*ZZ. Powoduje on gromadzenie nieprawidłowej alfa-1 antytrypsyny w komórkach wątroby.
  • Warianty heterozygotyczne (np. B. PI*MZ lub PI*MS) mogą być czynnikiem ryzyka POChP.10
  • Stężenie alfa-1 antytrypsyny zależy od genotypu.16

arrow_7x12.png patrz tabela: Stężenie niedoboru alfa-1 antytrypsyny

Konsekwencje niedoboru alfa-1 antytrypsyny

  • Choroby wątroby:
    • żółtaczka cholestatyczna u noworodków (noworodkowe zapalenie wątroby) aż do niewydolności wątroby w dzieciństwie
    • przewlekłe zapalenie wątroby i marskość wątroby występujące u dorosłych
    • rak wątrobowokomórkowy.
  • Choroby płuc:
    • niedobór alfa-1 antytrypsyny zmniejsza zdolność płuc do ochrony przed uszkodzeniem elastolitycznym16-17, a u prawie 60% osób z niedoborem rozwija się ciężka choroba płuc
    • zwiększa to ryzyko wczesnego wystąpienia ciężkiej rozedmy płuc; palenie tytoniu jest dodatkowym czynnikiem przyspieszającym progresję choroby.

Czynniki predysponujące

  • Choroba dziedziczna.
    • Objawy kliniczne zależą od genotypu i stężenia alfa-1 antytrypsyny.
  • Wystąpieniu chorób płuc sprzyja narażenie na dym papierosowy i inne zanieczyszczenia, takie jak spaliny.
  • Ponadto istnieją inne czynniki modyfikujące, takie jak warianty w innych genach.10

ICD-10

  • E88.0 Zaburzenia przemian białek osocza niesklasyfikowane gdzie indziej.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

  • Obecnie najważniejszym badaniem diagnostycznym jest oznaczenie stężenia alfa-1 antytrypsyny w surowicy (badanie niedostępne w POZ).18
  • Jeśli stężenie w surowicy jest obniżony, należy wykonać testy genetyczne (badanie niedostępne w POZ).

Diagnostyka różnicowa

Objawy kliniczne

Choroby płuc

  • Typowe cechy rozedmy płuc związanej z niedoborem alfa-1 antytrypsyny to wczesny początek (między 40. a 50. rokiem życia), panlobularne rozmieszczenie i nietypowe zmiany rozedmowe u podstawy płuc.19,23
  • Obraz kliniczny jest zróżnicowany – u niektórych pacjentów brak jest również wyżej wymienionych zmian.2,18
  • Objawy obejmują przewlekły kaszel i duszność. Często stawiane jest rozpoznanie astmy oskrzelowej.
  • Czynność płuc wykazuje zaburzenia dyfuzji (obniżony współczynnik transferu płucnego dla tlenku węgla TLco) na wczesnym etapie, podczas gdy obturacyjne zaburzenia wentylacji z obniżonym FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) są mierzalne dopiero później.18
  • Częściej występuje również rozstrzenie oskrzeli.2,16
  • Palenie i narażenie na inne wdychane czynniki szkodliwe przyspiesza postęp choroby. Czynniki te nie wyjaśniają w pełni zmienności obrazu klinicznego u osób dotkniętych chorobą.18
  • Według WHO wszyscy pacjenci z POChP lub astmą, która po raz pierwszy pojawia się w wieku dorosłym, powinni zostać przebadani pod kątem niedoboru alfa-1 antytrypsyny.24

Choroby wątroby

  • Choroby wątroby, takie jak zapalenie wątroby, marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy mogą być kliniczną manifestacją niedoboru alfa-1 antytrypsyny.
  • Zaburzenia czynności wątroby mogą wystąpić już w dzieciństwie (np. przedłużająca się żółtaczka noworodków).
  • Badanie w kierunku niedoboru alfa-1 antytrypsyny jest wskazane w przypadkach przewlekłej choroby wątroby o niejasnej etiologii.
  • Brak objawów klinicznych, które pozwoliłyby odróżnić chorobę wątroby spowodowaną niedoborem alfa-1 antytrypsyny od choroby wątroby z innych przyczyn.

Inne objawy

  • Zapalenie tkanki podskórnej:
    • bolesne zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej
    • występuje bardzo rzadko, u 1 na 1000 osób z niedoborem alfa-1 antytrypsyny.
  • Zapalenie naczyń:

Badania uzupełniające

  • W razie potrzeby próby wątrobowe:
  • Czynność płuc (przy dostępności spirometrii):
    • obturacyjne zaburzenie wentylacji
    • upośledzona zdolność dyfuzji – współczynnik transferu płucnego dla CO (niedostępne w POZ).

Kto powinien zostać poddany diagnostyce w kierunku niedoboru AAT?25

  • Każdy pacjent z POChP lub astmą w wieku dorosłym.18
    • Zwłaszcza pacjenci z rozedmą płuc w młodym wieku lub bez czynników ryzyka (niepalący).
  • Pacjenci z chorobą wątroby o nieznanej przyczynie.
  • Pacjenci z rozstrzeniem oskrzeli o nieznanej przyczynie.
  • Pacjenci z martwiczym zapaleniem tkanki podskórnej.
  • Pacjenci z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń.
  • Rodzice, rodzeństwo i ewentualnie dzieci pacjenta, u którego zdiagnozowano niedobór alfa-1 antytrypsyny (po wcześniejszej konsultacji).

Diagnostyka specjalistyczna

  • Stężenie alfa-1 antytrypsyny w surowicy.
    • Ponieważ jest to białko ostrej fazy, badanie należy wykonać przy braku infekcji. Zaleca się jednoczesnoe określenie stężenia CRP.18
  • Badanie genotypu jako test potwierdzający18:
    • podstawowy diagnostyka w przypadku badania krewnych
    • aby wykonać badanie należy uzyskać zgodę pacjenta.

Wskazania do skierowania do specjalisty

  • W przypadku podejrzenia choroby.

Leczenie

Cele leczenia

  • Spowolnienie postępu choroby płuc.
  • Zapobieganie powikłaniom chorób płuc i wątroby oraz ich leczenie.

Ogólne informacje o leczeniu

  • Choroba płuc:
    • u chorych na POChP z powodu niedoboru alfa-1 antytrypsyny zasady leczenia są takie same jak w populacji ogólnej26-27
    • rzucenie palenia, szczepienia, leki rozszerzające oskrzela, rehabilitacja itp.
    • ponadto: terapia substytucyjna.
  • Choroby i zaburzenia funkcji wątroby:
    • brak ukierunkowanego leczenia
    • leczenie zgodnie z ogólnymi zasadami dotyczącymi przewlekłych chorób wątroby.

Terapia substytucyjna

  • Polega na cotygodniowych wlewach alfa-1 antytrypsyny, pozyskiwanej z osocza zdrowych dawców.
  • Leczenie jest zalecane wyłącznie u chorych z ciężkimi postaciami niedoboru alfa-1 antytrypsyny.
  • Leczenie jest kontrowersyjne; zalecenia różnią się w zależności od kraju.18,25
  • Niektóre badania wykazały spowolnienie progresji obturacyjnych zaburzeń wentylacji, inne wykazały spowolnienie progresji rozedmy płuc w tomografii komputerowej. Metaanalizy przyniosły sprzeczne wyniki.28-29
  • Warunkiem wstępnym leczenia jest trwałe rzucenie palenia.18

Zalecenia dla pacjentów

Zapobieganie

  • Rodzice, rodzeństwo i ewentualnie dzieci pacjentów, u których zdiagnozowano niedobór alfa-1 antytrypsyny, powinni zostać poinformowani o możliwości wykonania badań genetycznych.

Inne opcje leczenia

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

  • Zmienny.
  • Zazwyczaj bezobjawowy do 40.–50. roku życia.
  • Stopniowy rozwój choroby płuc.

Powikłania

Rokowanie

  • Najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów z niedoborem alfa-1 antytrypsyny jest niewydolność oddechowa (50–72%), a następnie marskość wątroby (10–13%).30-32

Dalsze postępowanie

  • Choroba płuc:
    • zgodnie z zaleceniami dla POChP.
  • Choroby wątroby:
    • u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem (np. B. PI*ZZ), ale bez jawnej choroby wątroby: coroczna kontrola z badaniem fizykalnym i laboratoryjnym oraz badanie USG
    • w przypadku jawnej choroby wątroby zgodnie z odpowiednimi zaleceniami, np. kontrolne badanie USG co sześć miesięcy.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

  • Najważniejszą metodą zapobiegania dalszej progresji chorób płuc jest trwałe rzucenie palenia. W miarę możliwości należy również unikać ekspozycji na szkodliwe substancje wziewne (np. zanieczyszczenia powietrza).
  • O możliwości terapii substytucyjnej.
  • Choroba może dotyczyć innych członków rodziny.

Materiały edukacyjne dla pacjentów

Źródła

Piśmiennictwo

  1. Kałucka S. . Najnowsze wytyczne postępowania w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc na rok 2019/2020- GOLD 2019/2020. Część I. Epidemiologia, etiologia, rozpoznanie. Geriatria. 2020; 14: 5-15. PubMed
  2. Stoller JK, Aboussouan LS. Alfa1-antitrypsin deficiency. Lancet. 2005; 365: 2225-36. PubMed
  3. Stoller JK, Smith P, Yang P, Spray J. Physical and social impact of alpha 1-antitrypsin deficiency: results of a survey. Cleve Clin J Med. 1994; 61: 461-7. PubMed
  4. Stoller JK, Sandhaus RA, Turino GM, et al. Delay in diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency: a continuing problem. Chest. 2005. www.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Carrell RW. What we owe to alfa1 antitrypsin and to Carl-Bertil Laurell. COPD. 2004; 1: 71-84. PubMed
  6. Laurell CB, Eriksson A. The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest. 1963; 15: 132-40. www.tandfonline.com
  7. Fregonese L, Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 19; 3: 16. doi: 10.1186/1750-1172-3-16. Review. PubMed PMID: 18565211; PubMed Central PMCID: PMC2441617. www.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Luisetti M, Seersholm N. Alpha1-antitrypsin deficiency. 1: epidemiology of alpha1-antitrypsin deficiency. Thorax. 2004 Feb; 59(2): 164-9. Review. PubMed PMID: 14760160; PubMed Central PMCID: PMC1746939. www.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Kaczor MP, Sanak M, Libura-Twardowska M, et al.. The prevalence of alpha(1)-antitrypsin deficiency in a representative population sample from Poland. Respir Med. 2007; 101 (12): 2520-5.
  10. Greene CM, Marciniak SJ, Teckman J, et al. α1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jul 28; 2: 16051. doi: 10.1038/nrdp.2016.51. Review. Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 29; 4(1): 40. PubMed PMID: 27465791. www.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Lieberman J, Winter B, Sastre A. Alpha 1-antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients. Chest. 1986; 89: 370-3. PubMed
  12. Hutchison PJ, Hogarth DK. Alpha-1 antitrypsin deficiency. BestPractice. Last updated 2013 June 04. bestpractice.bmj.com
  13. Lomas DA, Mahadeva R. Alpha 1-antitrypsin polymerization and the serpinopathies: pathobiology and prospects for therapy. J Clin Invest. 2002; 110: 1585-90. PubMed
  14. Stecenko AA, Brigham KL. Gene therapy progress and prospects: alpha-1 antitrypsin. Gene Ther. 2003; 10: 95-9. PubMed
  15. DeMeo DL, Silverman EK. Alpha 1-antitrypsin deficiency, 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax. 2004; 59: 259-64. PubMed
  16. American Thoracic Society/European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168: 818-900. PubMed
  17. Janoff A. Elastases and emphysema: current assessment of the protease-antiprotease hypothesis. Am Rev Respir Dis. 1985; 132: 417-33. PubMed
  18. Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2017 Nov 30; 50(5): 1700610. doi: 10.1183/13993003.00610-2017. PMID: 29191952. PubMed
  19. Tomashefski JF Jr, Crystal RG, Wiedemann HP, et al. The bronchopulmonary pathology of alpha-1 antitrypsin (AAT) deficiency: findings of the death review committee of the national registry for individuals with severe deficiency of alpha-1 antitrypsin. Hum Pathol. 2004; 35: 1452-61. PubMed
  20. Hussain M, Mieli-Vergani G, Mowat AP. Alpha 1-antitrypsin deficiency and liver disease: clinical presentation, diagnosis and treatment. J Inherit Metab Dis. 1991; 14: 497-511. PubMed
  21. McBean J, Sable A, Maude J, Robinson-Bostom L. Alpha 1-antitrypsin deficiency panniculitis. Cutis. 2003; 71: 205-9. PubMed
  22. Elzouki AN, Segalmark M, Mazodier P, Eriksson S. Wegener's granulomatosis in a patient with severe PiZZ alpha 1-antitrypsin deficiency. QJM. 1996; 89: 877. PubMed
  23. McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS, et al. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Chest. 1997; 111: 394-403. PubMed
  24. Alpha 1-antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1997; 75(5): 397-415. PubMed PMID: 9447774. PubMed
  25. Sandhaus RA, Turino G, Brantly ML, et al. The Diagnosis and Management of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in the Adult. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016 Jun 6; 3(3): 668-82. doi: 10.15326/jcopdf.3.3.2015.0182. PMID: 28848891. PubMed
  26. Śliwiński P, Górecka D, Jassem E i in. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc dotyczące rozpoznawania i leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Pneumonol Alergol Pol. 2014; 82 (3): 227-263.
  27. Agustí A, Celli BR, Criner GJ, et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023 Report: GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med. 2023. doi:207(7)
  28. Chapman KR, Stockley RA, Dawkins C, et al. Augmentation therapy for alpha1 antitrypsin deficiency: a meta-analysis. COPD. 2009 Jun; 6(3): 177-84. doi: 10.1080/15412550902905961. PMID: 19811373. PubMed
  29. Gøtzsche PC, Johansen HK. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 20; 9(9): CD007851. doi: 10.1002/14651858.CD007851.pub3. PMID: 27644166. PubMed
  30. Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha1-antitrypsin. Am J Respir Crit Care Medf 1998; 158: 49-59. PubMed
  31. Larsson C. Natural history and life expectancy in severe alpha 1-antitrypsin deficiency, Pi Z. Acta Med Scandf 1978; 204: 345-51. PubMed
  32. Dawkins PA, Dowson LJ, Guest PJ, Stockley RA. Predictors of mortality in alpha 1-antitrypsin deficiency. Thoraxf 2003; 58: 1020-6. PubMed

Opracowanie

  • Marta Niwińska (recenzent)
  • Sławomir Chlabicz (redaktor)
  • Dietrich August (recenzent/redaktor)

Link lists

Powiązane artykuły

Informacje dla pacjentów

Authors

Previous authors

Updates

Gallery

Snomed

Click to edit